一种s型阿普斯特的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿普斯特，(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰胺基异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，包括下列步骤：(1)将式(Ⅱ)化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺消旋体用拆分剂转化为式(Ⅲ)的成盐物；(2)式(Ⅲ)化合物与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐对接得到式(Ⅰ)化合物。该方法可得到稳定的阿普斯特合格成品，并且工艺条件温和，后处理简单，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。
【专利说明】一种S型阿普斯特的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物合成【技术领域】，涉及S型阿普斯特（+)-2-[1-(3-乙氧 基-4-甲氧苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰胺基异吲哚啉-1，3-二酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿普斯特（apremilast)，化学名为（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基）-2_甲磺 酰基乙基]-4-乙酰胺基异吲哚啉-1，3-二酮化合物，结构式如下所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种S型阿普斯特的制备方法，其特征在于包括下列步骤： (1) 将式II化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺酰基）乙胺消旋体用拆 分剂转化为式III的S型成盐物：
(2) 式III化合物与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐对接得到式I油状化合物：
(3) 式I油状化合物的精制得固体式I，所得式（I)化合物析晶后为S型阿普斯特。
2. 根据权利要求1所述S型阿普斯特的制备方法，其特征在于：步骤（1)的反应温度 为70-80°C，反应时间为1-2小时，反应溶剂选自乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种；所述 的拆分试剂选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-亮氨酸的一种或多种。
3. 根据权利要求2所述S型阿普斯特的制备方法，其特征在于：步骤（1)中的反应温 度为72°C，所述的反应时间为1. 5小时。
4. 根据权利要求1所述S型阿普斯特的制备方法，其特征在于：步骤（2)的反应温度 为118-125°C，反应时间为7-9小时，反应溶剂选自甲酸、乙酸和四氢呋喃中的一种或多种； 3_乙酰胺基邻苯二甲酸酐用量为式III的1. 0-1. 05倍；反应溶剂的倍量是反应物的3-6倍， 用量以M/M摩尔比计。
5. 根据权利要求4所述S型阿普斯特的制备方法，其特征在于：步骤（2)中的反应温 度为125°C，所述的溶剂为甲酸，所述的3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐的用量为式III的1.03倍， 所述的反应溶剂的倍量是式III和3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐用量的4倍，用量以M/M摩尔 比计。
6. 根据权利要求1所述S型阿普斯特的制备方法，其特征在于：步骤（3)的纯化反应 温度为80-90°C，反应时间为0. 5-3小时，反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和戊醇 的一种或多种；析晶温度为20-30°C，析晶时间为0. 5-1小时。
7. 根据权利要求6所述S型阿普斯特的制备方法，其特征在于：步骤（3)中的反应溶 剂为乙醇。
【文档编号】C07D209/48GK104478790SQ201410782052
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月16日 优先权日:2014年12月16日
【发明者】王雪根, 何凌云, 李晓静, 郭莉芹 申请人:南京艾德凯腾生物医药有限责任公司