三环化合物及其药物组合物和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)和式(II)的三环化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物可用于抑制表皮生长因子受体激酶EGFR的突变体，例如EGFR(L858R)，EGFR(delE746-A750)，EGFR(T790M)等突变体，也可用于治疗EGFR突变体引起的癌症，例如非小细胞肺癌。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，制备这类化合物的方法以及这类化合物或药物组合物在制备用于治疗由EGFR突变体引起的癌症的药物中的应用。
【专利说明】H环化合物及其药物组合物和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类H环化合物及其药学上可接受的盐或前药分子，含有该类化合物 的药物组合物和该些化合物或组合物在制备药物中的应用。
【背景技术】
[000引表皮生长因子受体巧GFR，Erb-Bl)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，在正常细胞与 癌细胞的增值，存活，与分化中起了调节的作用。EGH?在多种肿瘤细胞中过度活化或持续 活化，例如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。在非小细胞肺癌（NSCLC)病人中，EGFR不仅有过度 表达，而且还有在EGFR的酪氨酸激酶结构区域有激活性突变。最通常的激活性突变体为 L858R和de化746-A750。第一代EGFR小分子抑制剂，吉非替尼（gefitinib)和厄洛替尼 (erlotinib)，已经被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌患者（Pao et al.r^Jat. Rev. Cancer 2010, 10, 760-774 ;Maemondo et al. N.化gl. J. Med. 2010, 362, 2380-2388)。临床研究证实， EGFR激活性突变阳性的非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄洛替尼的响应率显著高于EGFR 野生型的非小细胞肺癌患者，无进展生存（PFS))期和总生存（0巧期也显著延长。但尽管 如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12?14个月，原因是对该些药产生了耐药 性。
[0003] 耐药性来自于二级的突变体T790M，在大部分临床耐药病人中检测到了 T790M突 变体化Obayashi et al. N.化gl. J. Med. 2005, 352, 786-792)。T790M 突变体能使吉非替尼 和厄洛替尼的激酶活性无效。
[0004] 第二代的非可逆共价键EGFR抑制剂如阿法替尼（a化tinib)能抑制T790M突 变体，但表现出了剂量限制性毒性，其原因是同时也抑制野生型EGFR值'Arcangelo et al. Biologies :Targetand Ilierapy, 2014, 8, 183-192)。目前的第一代和第二代 EGFR 抑制 剂的共同毒性是皮疹和腹泻，是由抑制野生型EGFR引起的。因此，有必要继续开发新类型 的EGFR抑制剂，新的抑制剂既能有效抑制EGFR突变体，又对EGFR野生型有选择性，从而解 决副作用的问题。
【发明内容】
[0005] 本发明提供式（I)和式（II)的化合物：
[0006]
【权利要求】
1. 一种式⑴和式（π)化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中，
A是五元至七元环的环烷基，五元至七元环的杂环烷基，芳基，或杂芳基。 R1，R2,和R3各选自：H，1?素，氛基，胺基，烧基，稀基，块基，环烧基，轻烧基，1?素烧基， 氛基烧基，环烧基烧基，含杂原子的烧基，含杂原子的环烧基，含杂原子的环烧基烧基，芳 基，杂芳基，磷酰基，酰基，酰胺基，砜基，亚砜基或羧基。 X任选自：单环或多环的芳基，单环或多环的杂芳基，单环或多环的杂环烷基。其中所 说的单环或多环的芳基，单环或多环的杂芳基，单环或多环的杂环烷基可以被1-4个基团 取代，这些基团各选自：齒素，氛基，轻基，氣基，烧基，环垸基，杂垸基，杂环垸基，环烧基烧 基，卤素烷基，羟基烷基，胺基烷基，氰基烷基，杂环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳 基烧基，醜基，横醜基，讽基，亚讽基，憐醜基。 Y任选自：
环W1任选自：环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基。 环W2任选自：含有一个氮原子和0-1个杂原子的四元至七元环的杂环烷基。 R4任选自：
R5任选自：H，烧基，杂烧基，齒素烧基，氛基烧基，环烧基，杂环烧基，芳基，或杂芳基。 R6任选自：H，齒素，轻基，氣基，氛基，烧基，稀基，块基，齒素烧基，环烧基，杂烧基，杂环 烷基，芳基，或杂芳基。其中，两个R6可以跟它或它们连接的原子形成一个含有0-3个杂原 子的3-7元环的环。 R7任选自：H，齒素，烧基，杂烧基，环烧基，杂环烧基，环烧基烧基，杂环烧基烧基，齒素 烧基J氛基烧基。 R8任选自：H，烧基，杂烧基，环烧基，杂环烧基，芳基，杂芳基，齒素烧基，氛基烧基，环烧 基烷基，杂环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，酰基，磺酰基。 Z任选自：H，烧基，稀基，稀基烧基，块基，块基烧基，环烧基，杂烧基，杂环烧基，芳基， 杂芳基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基。其中所说的烷基，烯基，烯基烷 基，块基，块基烧基，环烧基，杂烧基，杂环烧基，芳基，杂芳基，环烧基烧基，杂环烧基烧基， 芳基烷基，杂芳基烷基可以被1-3个羟基，齒素，氨基，氰基，酰基，磺酰基，磷酰基，烷氧基， 烷氨基，酰胺基，砜基，亚砜基或羧基取代。 上述杂原子为〇，N，P或S。 m为 0-4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或前药，其特征在于，所述化合物具有式 (IA)和式（IIA)的结构： 其甲，
R1任选自：H，齒素，氛基，胺基，烧基，稀基，块基，环烧基，轻烧基，齒素烧基，氛基烧基， 环烧基烧基，含杂原子的烧基，含杂原子的环烧基，含杂原子的环烧基烧基，芳基，杂芳基， 磷酰基，酰基，酰胺基，砜基，亚砜基或羧基。 X任选自：单环或多环的芳基，单环或多环的杂芳基，单环或多环的杂环烷基。其中所 说的单环或多环的芳基，单环或多环的杂芳基，单环或多环的杂环烷基可以被1-4个基团 取代，这些基团各选自：齒素，氛基，轻基，氣基，烧基，环垸基，杂垸基，杂环垸基，环烧基烧 基，卤素烷基，羟基烷基，胺基烷基，氰基烷基，杂环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳 基烧基，醜基，横醜基，讽基，亚讽基，憐醜基。 Y任选自：
环W1任选自：环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基。 环W2任选自：含有一个氮原子和0-1个杂原子的四元至七元环的杂环烷基。 R4任选自：
R5任选自：H，烧基，杂烧基，齒素烧基，氛基烧基，环烧基，杂环烧基，芳基，或杂芳基。 R6任选自：H，齒素，轻基，氣基，氛基，烧基，稀基，块基，齒素烧基，环烧基，杂烧基，杂环 烷基，芳基，或杂芳基。其中，两个R6可以跟它或它们连接的原子形成一个含有0-3个杂原 子的3-7元环的环。 R7任选自：H，齒素，烧基，杂烧基，环烧基，杂环烧基，环烧基烧基，杂环烧基烧基，齒素 烧基J氛基烧基。 R8任选自：H，烧基，杂烧基，环烧基，杂环烧基，芳基，杂芳基，齒素烧基，氛基烧基，环烧 基烷基，杂环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，酰基，磺酰基。 Z任选自：H，烧基，稀基烧基，块基烧基，环烧基，杂烧基，杂环烧基，芳基，杂芳基，环烧 基烷基，杂环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基。其中所说的烷基，烯基烷基，炔基烷基，环烷 基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基可 以被1-3个羟基，齒素，氨基，氰基，酰基，磺酰基，磷酰基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，砜基，亚 讽基或竣基取代。 上述杂原子为〇，N，P或S。 m为 0-4。
3. 根据权利要求1和2所述的化合物或其药用盐或前药，其特征在于，所述化合物具有 式（IB)和式（IIB)的结构：
其中， X任选自：单环或多环的芳基，单环或多环的杂芳基，单环或多环的杂环烷基。其中所 说的单环或多环的芳基，单环或多环的杂芳基，单环或多环的杂环烷基可以被1-4个基团 取代，这些基团各选自：齒素，氛基，轻基，氣基，烧基，环垸基，杂垸基，杂环垸基，环烧基烧 基，卤素烷基，羟基烷基，胺基烷基，氰基烷基，杂环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳 基烧基，醜基，横醜基，讽基，亚讽基，憐醜基。 Z任选自：H，烧基，稀基烧基，块基烧基，环烧基，杂烧基，杂环烧基，芳基，杂芳基，环烧 基烷基，杂环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基。其中所说的烷基，烯基烷基，炔基烷基，环烷 基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基可 以被1-3个羟基，齒素，氨基，氰基，酰基，磺酰基，磷酰基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，砜基，亚 讽基或竣基取代。 R7任选自：H，齒素，烧基，杂烧基，环烧基，杂环烧基，环烧基烧基，杂环烧基烧基，齒素 烷基，氰基烷基。 上述杂原子为〇，N，P或S。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药用盐或前药，其特征在于，其中所 述化合物选自： (R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-异丙基-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲 唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(l-(l-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-异丙基-1，6-二氢咪唑[4,5-e]吲 唑-2-基）异烟酰胺 (R) -N- (I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- (2-羟基-2-甲基丙基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- (2-羟基-2-甲基丙基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-3-氟苯酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- (2-羟基-2-甲基丙基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-((R) -2-羟基丙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-((R) -2-羟基丙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-3-氟苯酰胺 N- (I- ((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- ((R) -2-羟基丙基）-1，6-二氢咪唑 [4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- ((S) -2-羟基丙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 N-(I- ((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- ((S) -2-羟基丙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-3-氟苯酰胺 N- (I- ((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- ((S) -2-羟基丙基）-1，6-二氢咪唑 [4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 N- (I- ((R) -I- ((E) -4-(二甲氨基）丁 -2-烯酰基）氮杂环庚烷-3-基）-6- ((R) -2-羟 基丙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-((R) -2-甲氧基丙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-((S) -2-甲氧基丙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-3-氟苯酰胺 (R) -N- (I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 (R) -N- (I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-(三氟甲基）异烟酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）异烟酰胺 N-(I-((R)-1-丙烯酰基氮杂环庚烧-3-基）-6-(2-((S)-3-氟批咯烧-1-基）乙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 N-(I-((R)-1-丙烯酰基氮杂环庚烧-3-基）-6-(2-((R)-3-氟批咯烧-1-基）乙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(l-(l-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6-(2-吗啉基乙基）-1，6-二氢咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-6- (2-(二甲基胺基）乙基）-1，6-二氢咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(7-(l-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1-异丙基-1，7-二氢咪唑[4,5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 (R) -N- (7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1，7-二氢咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 (R) -N- (7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1，7-二氢咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-3-氟苯酰胺 (R) -N- (7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1，7-二氢咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-(三氟甲基）异烟酰胺 N-(7-((R)-I-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1-((S)-2-羟基丙基）-1，7-二氢咪唑 [4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 N-(7- ((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-I-((R) -2-羟基丙基）-1，7-二氢咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1- (2-羟基-2-甲基丙基）-1，7-二氢咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1- (2-羟基-2-甲基丙基）-1，7-二氢咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-3-氟苯酰胺 (R) -N- (7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1- (2-羟基-2-甲基丙基）-1，7-二氢咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-4-氟苯酰胺 N-(7-((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-I-((S) -2-甲氧基丙基）-1，7-二氢咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 N-(7-((R) -1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-I-((R) -2-甲氧基丙基）-1，7-二氢咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1，7-二氢咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烧-3-基）-1- (2-(二甲基胺基）乙基）-1，7-二氢咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1- (2-(吡咯烷-1-基）乙基）-1，7-二氢 咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 N-(7-((R)-1-丙烯酰基氮杂环庚烧-3-基）-I-(2-((S)-3-氟批咯烧-1-基）乙基）-1，7-二氢咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺 (R)-N-(5-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基）-1-异丙基）-1，5-二氢咪唑[4, 5-f]吲 唑-6-基）-2-甲基异烟酰胺。
5. -种药用组合物，由权利要求1-4任一项所述的化合物或其药用盐或前药与至少一 种药用载体或赋形剂组成。
6. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药用盐或前药或根据权利要求5所述的 药用组合物在制备用于调节EGFR突变体激酶活性的药物中的应用。
7. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药用盐或前药或根据权利要求5所述的 药用组合物在制备用于治疗由EGFR突变体引起的癌症的药物中的应用。
8. 根据权利要求7所述的应用，其中所述的癌症是乳癌、肺癌（包括小细胞肺癌、非 小细胞肺癌、支气管肺泡癌）、前列腺癌、胆小管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠 组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈和阴道癌、白血 病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中所述的癌症是非小细胞肺癌。
10. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药用盐或前药或根据权利要求5所述 的药用组合物与其它抗癌药物的联合使用。联合使用的抗癌药物可以是小分子药物，单体 克隆药物，融合蛋白药物和抗感DNA药物。
【文档编号】C07D487/04GK104447765SQ201410849240
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月31日 优先权日:2014年12月31日
【发明者】黄立晔, 刘运, 李涛, 黄 俊, 朱星星 申请人:深圳铂立健医药有限公司