盐酸达泊西汀的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸达泊西汀的合成方法，包括以下步骤：（ 1 ）化合物（ 9 ）与 (-) 二异松蒎基氯硼烷在有机溶剂中，在 10~80 ℃下发生还原反应，得到化合物（ 12 ）；（ 2 ）化合物（ 8 ）与碱在有机溶剂中在 0~10 ℃下反应 2~14 小时，然后加入步骤（ 1 ）中得到的化合物（ 12 ），再在 0~10 ℃下发生烷基化反应 15~40 小时，得到化合物（ 13 ）；（ 3 ）步骤（ 2 ）中得到的化合物（ 13 ）与氯化亚砜在有机溶剂中，在 -10~0 ℃下发生反应得到化合物（ 14 ）；及（ 4 ）步骤（ 3 ）中得到的化合物（ 14 ）与二甲胺在有机溶剂中，在 20~30 ℃下反应得到达泊西汀游离胺，再与氯化氢的乙醇溶液反应得到盐酸达泊西汀。本发明的方法收率和产物光学纯度都较高，反应路线如下：
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【专利说明】盐酸达泊西订的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种盐酸达泊西汀的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 达泊西汀（0&口(《6^116，1^-210448)，化学名为说，，^二甲基-3-(1-萘氧 基）-1-苯基-1-丙胺，原本是一种用来治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，但 相关医学临床试验数据显示其治疗男性早泄疗效显著，具有很广阔的市场前景，临床上使 用其盐酸盐。2009年2月首先在欧洲芬兰和瑞典上市，用于成年男子早泄的按需治疗，成为 改善男性早泄的新药。临床研宄结果表明，达泊西汀能够快速地抑制血液中复合胺类的再 摄取，对神经元受体没有直接作用并且半衰期短，作用更迅速，不良反应率更低，可以有效 控制发于年轻男性的早泄症状。
[0003]
【权利要求】
1. 一种盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 化合物（9)与（-)二异松蒎基氯硼烷在有机溶剂中，在10?80°C下发生还原反应， 得到化合物（12); (2) 化合物⑶与碱在有机溶剂中在0?10°C下反应2?14小时，然后加入步骤（1) 中得到的化合物（12)，再在0?10°C下发生烷基化反应15?40小时，得到化合物（13); (3) 步骤⑵中得到的化合物（13)与氯化亚砜在有机溶剂中，在-10?0°C下发生反 应得到化合物（14);及 (4) 步骤（3)中得到的化合物（14)与二甲胺在有机溶剂中，在20?30°C下反应得到 达泊西汀游离胺，再与氯化氢的乙醇溶液反应得到盐酸达泊西汀；
2. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，所述 有机溶剂选自1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷和 正庚烷中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，所述 还原反应的时间为10?24小时。
4. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，所述 烷基化反应在催化剂的催化作用下进行，所述催化剂为碘化钾或四正丁基溴化铵。
5. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，所述 碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇 钠、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，所述 有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋 P南、二甲亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于：在步骤（3)中，所述 有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、N-甲基 吡咯烷酮、乙腈、甲基叔丁基醚和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于：在步骤（3)中，所述 反应的时间为4?8小时。
9. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的合成方法，其特征在于：在步骤（4)中，所述 有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或几种。
【文档编号】C07C217/48GK104496830SQ201510019045
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2015年1月15日 优先权日:2015年1月15日
【发明者】洪健, 刘国斌, 王景炳 申请人:安润医药科技（苏州）有限公司