专利名称：用作单胺氧化酶抑制前药的β-(氟亚甲基)-5-羟基色氨酸及衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药理活性化合物，也涉及抑制单胺氧化酶和治疗抑郁病患者的方法以及含有这些化合物的药物组合物。
已知的单胺氧化酶抑制剂(MAO抑制剂)类型化合物在精神病方面用于治疗抑郁症已有二十多年了。当前在美国应用的治疗抑郁症MAO抑制剂有反苯环丙胺、苯乙肼和异唑肼。MAO抑制剂也可用于治疗其它精神性疾病，如恐怖焦虑性状态。此外，还有另一种MAO抑制剂，即优降灵，它可用于治疗高血压。
人们认为MAO抑制剂之所以有减轻失调(例如抑郁症)的作用，是因为它能使一种或几种生命必须的一元胺在中枢神经系统中的浓度增加。单胺氧化酶在一元胺的代谢中起着重要的调节作用，这是因为通过氧化脱氨基作用它可催化一元胺的生物降解。由于抑制单胺氧化酶而阻塞了一元胺的降解，结果是增加一元胺对生理功能的效力。在有生理活性的一元胺中，已知的MAO底物有(a)所谓的“神经传导”一元胺，如儿茶酚胺(如去甲肾上腺素、多巴胺)和5-羟基色胺，(b)所谓“痕量”胺(如色胺、O-酪胺、苯乙胺、远-N-甲基组胺)，(c)酪胺。
由于服用MAO抑制剂会加强某些食物和药物的危险、有时是致死的药理作用，故治疗抑郁症时已限制使用MAO抑制剂。例如，接受MAO抑制剂的患者一定不能吃富含酪胺的食物(如乳酪)，因为MAO抑制剂阻碍肠和肝内酪胺的代谢降解，从而导致血液循环中酪胺水平高，继而在来稍区域放出几茶酚胺，最后形成严重的高血压。MAO抑制剂加强消化乳酪时产生的酪胺的增压作用，并由此而造成高血压发病，这些现象通常称为“干酪反应”或“干酪效应”。此外，接受常规MAO治疗的病人不能给予其本身是MAO底物(如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素或L-二羟基苯丙氨酸)的直接作用拟交感神经药物，或给予间接作用的拟交感神经药物(如苯丙胺类或含血管收缩药的不用处方买药的伤风制剂、枯草热制剂或体重控制剂剂)。间接作用药物的增压作用被增强尤具不良后果。这是因为这种药物主要以在神经末稍释放出儿茶酚胺的方式作用于神经末稍，若通过MAO进行的儿茶酚胺的代谢降解受阻，则放出的儿茶酚胺的浓度将升高到危险的程度。
一方面，本发明包括(Ⅰ)式的化合物及其无毒药用盐，
式中R1是氢或低级烷基，R2是氢或甲酰基。
所谓“低级烷基”是指含1至4个碳原子的直链或支链构型的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。所谓“甲酰基”是指HCO-式的基团。
在(Ⅰ)式化合物中，取代基R1最好是氢、甲基或乙基，取代基R2最好是氢。
式(Ⅰ)化合物的适宜无毒药用盐在技术方面是熟知的，它包括与酸形成的盐(这种盐是由氨基质子化作用而形成的)以及羧酸基中和而形成的盐。当(Ⅰ)式化合物是氨基酸形式时，这种化合物可以是两性离子。与酸形成的盐的实例是与下列酸所形成的盐盐酸、氢溴酸、磺酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、4，4′-亚甲基双〔3-羟基-2-萘羧酸〕、琥珀酸酸、甲磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸和苯磺酸。由中和羧酸形成的盐的实例有金属盐(如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐)和铵盐或取代铵盐。最好是钾盐或钠盐。
(Ⅰ)式化合物是体内某些物质的产物母体(或“前药”)，这些物质是不可逆的MAO抑制剂，这些(Ⅰ)式化合物在精神病治疗方面可用于治疗抑郁症患者。(Ⅰ)式化合物在体外不是不可逆的MAO抑制剂。为了制备出在体内不可逆的MAO抑制剂和为了发挥它们的抗抑郁作用，必须把(Ⅰ)式化合物变为新的活泼代谢物，此物即为以下(Ⅱ)式所示的β-氟代亚甲基-5-羟基色胺
在体内(Ⅰ)式化合物变换为(Ⅱ)式的活泼代谢物是通过已知的“芳香L-氨基酸脱羧酶”(AADC)催化脱羧反应进行的。已知AADC可将生物学上各种重要氨基酸(如L-二羟基苯丙氨酸、间-酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和5-羟基色氨酸)脱羧为相应的一元胺。当(Ⅰ)式化合物是羧酸酯或甲酰基取代胺时，这种化合物不是AADC的底物。因此在脱羧得以进行之前，酯或酰胺官能团在体内酶化或非酶化水解，得到R1和R2是氢的一种(Ⅰ)式化合物。
由于AADC存在于大脑和脑外组织中，(Ⅰ)式化合物脱羧变为相应的(Ⅱ)式代谢物将在大脑中和脑外发生。供穿送入脑中的脑外化合物的量可通过将(Ⅰ)式化合物和一种能优先抑制脑外AADC的化合物联合给药来增加。当与一种AADC抑制剂联合给药时，(Ⅰ)式化合物将提供对MAO的“在特定部位”或“部位有择”的抑制作用，这种抑制作用优先发生在大脑中，而不是在大脑外组织中。
与(Ⅰ)式化合物单独给药相比较，(Ⅰ)式化合物和脑外AADC抑制剂联合给药时，用较少量的化合物给药对大脑MAO活性就可达到药理上有意义的有益效果。此外，这种效果可以在产生“干酪效应”或其它的因脑外MAO抑制作用而引起的神经末稍并发症的倾向成比例降低的情况下获得。
与(Ⅰ)式化合物联合使用的适宜的AADC抑制剂对本领域中的行家们来说是熟悉的。竞争抑制剂和不可逆抑制剂均可应用。在所用剂量下，AADC抑制剂必须是能在脑外大大抑制AADC，而不是在脑内大大抑制AADC。与(Ⅰ)式化合物联合使用的AADC抑制剂的实例有甲基多巴肼和羟苄丝肼，这两种化合物还发现可用于阻止为治疗帕金森综合症而摄入的外源L-多巴的局部脱羧。其它适宜的AADC抑制剂的实例有2-氨基-2-(一或二氟甲基)-3-(一或二羟基苯基)丙酸及类似化合物，这些化合物在比利时专利№868，881和882，105中有介绍。较好的化合物是甲基多巴肼和羟苄丝肼。
可用反应图示A所描述的方法制备(Ⅰ)式化合物
反应图示A
式中B1是芳羟基的保护基，B2是杂环胺的保护基，Y是如前所规定的低级烷基。B1和B2所代表的基团是化学领域所熟知、在下述合成时所有用来分别保护芳羟基和杂环胺基的基团，这些保护基可以在不会引起因有双键而发生的付反应(如聚合作用)的条件下容易地除去。构成B1的适宜的保护基有C1-C6的烷基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基、苄基和三苯甲基。C1-C6烷基指的是一至六个碳原子的直链、支链或环状构型的饱和烃基。保护基最好是那些在极温和条件下能除去的基团。B1最好是甲基。构成B2的适宜保护基的实例有对甲苯磺酰基、苯磺酰基、苄氧羰基、(取代的)苄氧羰基(如，对-氟代、对-溴代、对-硝基、对-甲氧基、对-氯代、2，4-二氯代、和2，6-二氯代的苄氧羰基)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔戊氧基羰基、异丙氧基羰基、2-(对-联苯基)异丙氧基羰基、烯丙氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基和金刚烷氧羰基(adamantyloxycarbonyl)。较好的杂环氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc);用与焦碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)反应的方法可将Boc基引入。B1和B2所代表的特殊保护基的选择和应用是化学领域内所熟知的。Y最好是乙基。
步骤(a)是按照Bergman所描述的方法(见J.He-terocyclicChem，Z，1071(1970))，使原料3(如5-甲氧基吲哚)与溴代氟代乙酰氯缩合。溴代氟代乙酰氯是用Middleton所描述的方法(见J.Org.Chem，44，2291(1979))制备的。
在步骤(b)中进一步使按上述得到的5-取代的3-溴代氟代乙酰吲哚(4)与适宜的保护试剂反应生成5，5中杂环胺基被保护起来了。5最好是Boc衍生物，它是用Grehn和Ragnarsson(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，23，296(1984))所述的方法在催化量的对-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下使4与焦碳酸二叔丁酯反应得到的。
噁唑啉(6)基本上是依Heinzer和Bellus(H-elv.Chim。Acta，64，2279(1981))的方法在步骤(C)中使5与异氰基乙酸的适宜酯反应而得到的。应选择异氰基乙酸酯来制备所需的羧酸酯。最好用异氰基乙酸乙酯。由于这些噁唑啉(6)不大稳定，故使6纯化的最好方法包括将步骤(C)反应混合物蒸发至干，再将6溶于乙醚中，5在乙醚中基本不溶解，再使乙醚溶液通过硅藻土(Celite)滤清。
然后在步骤(d)中对6进行还原消除，得到β-(氟亚甲基)色氨酸衍生物(7)的Z和E异构体混合物。最好将6用三氟乙酸(TFA)或TFA与三氟乙酸酐的20∶1混合物预处理后再使之与锌进行还原反应。步骤(d)的反应产物用双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)处理，将步骤(d)中同时生成的副产物甲硅烷化后，β-(氟亚甲基)色氨酸衍生物的Z和E异构体混合物可用硅胶层析法从该副产物中分离出来。
(E/Z)-β-(氟亚甲基)色氨酸衍生物上的保护基(B1和B2)在步骤(e)中可以除去，得到(E/Z)-N-甲酰基-β-(氟亚甲基)-5-羟基色氨酸(Ⅰa)。可以选用由芳香醇和杂环胺除去各种保护基的脱除条件。对于不同保护基的脱保护基条件是化学领域内所熟知的。除去保护基的最好条件是，在此条件下反应物或产物仅发生最低限度的分解。在B1是甲基，B2是Boc时实施步骤(e)的较好方法是使7与BBr3反应后再进行水解。
在步骤(f)中将酯用碱水解成羧酸，使用的碱要活泼到足以使酯水解，但又要足够温和以避免反应物或产物过度分解。使(E)-型异构体水解最好的碱是氢氧化锂，其摩尔浓度约是酯的两倍，水解在室温下进行。然而，在这些条件下，(Ⅰa)的(Z)-型异构体也会分解。用在化学领域已知的方法，精心地使反应条件(如所用的碱、反应温度、反应时间、溶剂)最优化，可以制得(Ⅰb)的Z-型异构体。
在步骤(g)中，将式(Ⅰb)化合物先用质子酸，然后用氧化丙烯处理可将其转变为(E/Z)-β-(氟亚甲基)-5-羟基色氨酸(Ⅰc)。最好用最终浓度约2N的盐酸，并使反应在室温下进行。进一步使生成的(E/Z)-β-(氟亚甲基)-5-羟基色氨酸(Ⅰc)进行本领域熟知的反应，生成各种酯、α-N-取代衍生物和5-羟基取代衍生物。
此外，按照类似于McDonald等所描述的方法(Bio-org.Chem.，14，103(1986))，采用一种包括进行Wiffig型反应的方法，可由5-甲氧基-3-乙酰吲哚合成(Ⅰ)式化合物。这个方法实际上是(Ⅰ)式化合物的(E)-型异构体的唯一合成方法。
行家们可以理解的是，(Ⅰ)式化合物可以被本领域中熟知的和知道的取代基取代，这些取代基在体内又能用酶的或非酶的方法除去，从而在体内生成(Ⅰ)式化合物。例如，(Ⅰ)式化合物的芳羟基部分可衍生成低级烷基羧酸的酯;(Ⅰ)式化合物的氨基部分可衍生成低级烷基羧酸的酰胺;(Ⅰ)式化合物的羧酸部分可衍生成含氨基或低级烷基取代氨基的酰胺。行家们还可以理解，在芳羟基、羧基或氨基上有这种取代基的(Ⅰ)式化合物衍生物也可用于在体内抑制MAO及治疗抑郁病。因此，就本发明的目的而言，这些衍生物是(Ⅰ)式化合物的等价物。
由于(Ⅰ)式化合物具有一个不对称碳原子，因而有可能有对映体;本发明的化合物可以是单一的对映体或对映体混合物，如外消旋物。
(Ⅰ)式化合物可由拆解预期的外消旋产物以纯对映体的形式得到，也可以在合成的任一方便阶段拆分外消旋中间体而得到纯对映体。进行拆分的方法是化学领域内所熟知的。本说明书中指定剂量范围时，它们也适用于外消旋物。
此外，(Ⅰ)式化合物的氟取代基对吲哚基可以是顺式的，也可以是反式的。应当指出，本发明的化合物可以是纯的顺式或纯的反式化合物，也可以是它们的混合物。
在本领域内熟知的标准条件下，用酶的方法，使(Ⅰc)式化合物与AADC接触，可以制得(Ⅱ)式化合物。此外，也可用类似于美国专利4，454，158所公布的方法，以化学法制备(Ⅱ)式化合物。
按有效剂量用药，(Ⅰ)式化合物可用于治疗抑郁病患者或用于抑制需要治疗的病人脑中的MAO。有效剂量是指能产生所希望的改善抑郁症临床症状或抑制大脑MAO药理效果所需要的剂量。有效剂量可因所用的具体化合物、疾病的严重程度和性质，以及被治疗病人的具体情况不同而变化。一般来说，每日口服或非肠道途径给药约20至约200毫克可达到有效的结果。开始时给药量应较少，以后剂量增加，直至达到预期效果。
当(Ⅰ)式化合物与有效剂量的AADC抑制剂联合给药时，(Ⅰ)式化合物最小有效剂量会常低于没有与AADC抑制剂联合给药时的最小有效剂量。
AADC抑制剂的有效剂量必须能显著阻止所说的化合物在脑外的AADC催化脱羧作用，而不是严重阻止大脑内的AADC催化脱羧作用。不过，有效剂量将依实际所用的化合物及抗抑郁“前药”的给药剂量而改变。一般来说，对于甲基多巴肼和羟苄丝肼，每日口服或以非肠道途径给药约50至500毫克剂量，最佳剂量是约50至250毫克，就可达到有效的结果。对于上述的2-卤甲基化的2-氨基-3-(取代的苯基)丙酸，每日口服或以非肠道途径给药约0.1至1000毫克的剂量可达到有效结果。例如，对于2-氨基-2-二氟甲基-3-(3′，4′-二羟苯基)丙酸及类似化合物，有效剂量是每日约10至1000毫克，最好是约100至500毫克。对于2-氨基-2-氟甲基-3-(3′，4′-二羟苯基)丙酸和类似化合物(如它的2，3-二羟基苯基异构体)，有效剂量是每日约0.1至50毫克，最好是约0.5至10毫克。
应该理解，AADC抑制剂在与(Ⅰ)式化合物联合给药时，既可以基本上与(Ⅰ)式化合物同时给药，也可以在(Ⅰ)式化合物给药前给药。当先于(Ⅰ)式化合物给药时，AADC抑制剂可先于(Ⅰ)式化合物达4小时给药。正确的剂量制度取决于给药途径和被治疗疾病的严重程度。
当与AADC抑制剂联合应用时，(Ⅰ)式化合物和AADC抑制剂可分别单独给药，它们可以各自都包含在一种制剂中，此制剂中(Ⅰ)式化合物或AADC抑制剂是唯一的活性剂。或者，它们可以一同给药，可以用一种含有(Ⅰ)化合物和AADC抑制剂两种活性剂的制剂进行给药。在一种制剂中同时含这两种活性剂时，每种活性剂的相对含量可因实际所用化合物的不同而变化。
本发明的化合物可用不同的方式给药以达到预期的效果。本发明化合物可单独给药或与药用载体或赋形剂混在一起给药;所用药用载体或赋形剂的比例和性质取决于选用的化合物的溶解度和化学性质、给药途径和药物治疗标准。本发明化合物可以以固体剂型(如胶囊、片剂、粉剂)口服或以液体剂型(如溶液或悬浮液)口服。本发明化合物也可以无菌溶液或悬浮液形式非肠道注射。固体口服剂型可含有常规的赋形剂，如乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、树脂及类似材料。液体口服剂型可含有各种甜味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、助溶剂或悬浮剂。非肠道制剂是灭菌水溶液或非水溶液或悬浮液，它们可含有各种防腐剂、稳定剂、缓冲剂、助溶剂或悬浮剂。如果需要，加入如盐或葡萄糖等添加剂可制成等渗液。
服用的活性化合物的量可以调整，并可是任何有效量。这些化合物单位剂量可含有10微克至100毫克的化合物，并且可按需要一日一次或多次给药。
本说明书中所谓“单位剂型”(“Unitdosageform”)是指单一的或倍加的(multiple)剂量形式，其中含有一定量活性组分，此活性组分与药用载体或赋形剂形成混合物或联合体。所说的一定量应符合以下条件，即在正规情况下，对于一次治疗给药而言，给予一个或几个单位药剂即可满足需要。
在本发明的另一具体方案中，提供了含有效量(Ⅰ)式化合物，以及药用载体或赋形剂的药物配方。
含有效量(Ⅰ)式化合物、有效量芳香L-氨基酸脱羧酶抑制剂，以及其药用载体或赋形剂的药物组合物也在本发明的范围之内。较好的AADC抑制剂是羟苄丝肼、甲基多巴肼和2-氨基-3-(一或二羟基苯基)丙酸。
药物组合物是用药学领域熟知的方法制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它们可作为活性组分的载体或介质。适宜的载体或赋形剂是本领域内熟知的。药物组合物适于肠道或非肠道使用，也可以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等形式对病人给药。
为了更充分说明本发明化合物的制法，特举以下实例，但这些实例只是说明性的，决非限制本发明的范围。
例13-溴氟乙酰基-5-甲氧基吲哚将溴氟乙酰氯(7.42克，42.3毫摩尔)滴加到强烈搅拌下的5-甲氧基吲哚(6.22克，42.3毫摩尔)和吡啶(3.4毫升，42.3毫摩尔)在二噁烷(50毫升)内的0℃溶液中。加完后，移去冷浴，将混合物搅拌1小时。将混合物倒入水中(150毫升)，搅拌0.5小时。将得到的混合物过滤，用乙醇将得到的粗品重结晶，得到3-溴氟乙酰基-5-甲氧基吲哚(8.1克，产率67%)，熔点184-185℃，NMR(丙酮-d6)δ3.87(s，3H)，6.80-7.03(m，2H)，7.03(d，J＝50H2，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝2Hz，1H)，8.7-8.40(m，1H)，11.07，(宽s，1H)。
例21-(叔丁氧羰基)-3-溴氟乙酰基-5-甲氧基吲哚将焦碳酸二叔丁酯(6.3克，28.9毫摩尔)在室温下，滴加到强烈搅拌下的3-溴氟乙酰基-5-甲氧基吲哚(7.5，26.22毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.24克，2.62毫摩尔)在150毫升四氢呋喃(THF)内的溶液中，并反应1小时。蒸除混合物中的四氢呋喃和叔丁醇，将粗产品在乙醚中搅拌1小时。过滤收集产品，用丙酮重结晶，得到1-(叔丁氧羰基)-3-溴氟乙酰基-5-甲氧基吲哚(9.11克，产率90%);熔点165-166℃，NMR(丙酮-d6)δ1.70(s，9H)，3.85(s，3H)，6.83-7.13(m，1H)，7.01(d，J＝50Hz，1H)，7.63-8.17(m，2H)，8.47-8.63(m，1H)。
例34-羧酸乙酯-5-溴氟甲基-5-(5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚)-2-噁唑啉将异氰基乙酸乙酯(2.64克，23.32毫摩尔)和Cu2O(150毫克)加到1-(叔丁氧羰基)-3-溴氟乙酰基-5-甲氧基吲哚(9克，23.32毫摩尔)的四氢呋喃(300毫升)溶液中，室温下搅拌18小时。除去四氢呋喃，加入200毫升乙醚，再搅拌0.5小时。将混合物过滤，使滤液通过硅藻土柱除去铜盐。除去乙醚，得到糊状固体的4-羧酸乙酯-5-溴氟甲基-5-(5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚)-2-噁唑啉(8.2克，产率70.5%)。3种异构体(2E-1z52-48)NMR(CDCl3)δ0.80和0.83(2t，J＝7Hz，3HE异构体)，1.37(t，J＝7Hz，3H Z异构体)，1。1.63(s，9H)，3.37-3.97(m，2HE-异构体体)，3.82(s，3H)，4.34(δ，J＝2Hz 2H乙异构体)，5.05-5.30(m，1H)，5.95-8.17(m，7H)。
例42-甲酰氨基-3-(5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯在0℃，向4-羧酸乙酯-5-溴氟甲基-5-(5-甲氧基-1-叔丁氧羰基)吲哚-2-噁唑啉(2.77克，5.55毫摩尔)在50毫升N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中，滴加三氟乙酸(0.43毫升，5.57毫摩尔)。15分钟后，加入锌绒
(1.09克，16.6毫摩尔)，在室温搅拌24小时。将混合物过滤，滤液注入200毫升水中。将2-甲酰氨基-3-(2-叔丁氧羰基吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯的异构体(E/Z)提取至200毫升乙醚中。用水洗涤后除去乙醚。经硅胶色谱用40%石油醚在乙醚中的洗脱液洗脱分离(Z)构型的立体异构体(0.115克，产率4.9%)。由噁唑啉的水解产物中分离(E)构型的异构体，用上述洗脱液洗脱，除去溶剂，将产物再溶解在20毫升乙腈中，将该溶液在双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.47克，2.31毫摩尔的存在下回流1小时，除去溶剂，在上述条件下再经层析(0.33克，产率13.9%)。总产率18.8%(Z/E＝26/74)。Z异构体(黄色油)，NMR(CDCl3)δ1.27(t，J＝7H，3H)，1.63(s，9H)，3.77(s，3H)，4.17(q，J＝7Hz，2H)，5.77(d，J＝8z，1H)，6.47-7.07(m，3H)，6.87(d，J＝82Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，8.13(s，1H)。E-异构体(黄色油)，NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.63(s.9H)，3.77(s，3H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，5.33(d，J＝8Hz，1H)，6.57-7.03(m，3H)，7.42(s，1H)，7.73(d，J＝80Hz，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，8.12(s，1H)。
例52-甲酰氨基-3-(5-甲氧 1-叔丁氧羰基-吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯除用三氟乙酸(1.27毫升，16.43毫摩尔)和三氟乙酸酐(0.12毫升，0.85毫摩尔)的混合物处理噁唑啉(8.2克，16.43毫摩尔)外，用如例4所描述的步骤得到Z构型异构体(0.35克，产率5%)和E构型异构体(1.03克，产率14.5%)。总产率19.5%(Z/E＝26/74)。
例6(E)-2-甲酰氨基-3-(5-羟基吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯将2.5毫摩尔的BBr3(摩尔浓度的CH2Cl2溶液)加到搅拌下的0.35克(0.83毫摩尔)(E)-2-甲酰胺基-3-(5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯在15毫升CH2Cl2的溶液中，在滴加过程中混合物的温度维持在0℃。该混合物升到室温再继续搅拌1小时。加入4毫升水再继续搅拌1小时。该混合物以碳酸氢钠饱和溶液中和，将该粗产品用CH2Cl2连续提取24小时。用硅胶色谱纯化，用10%乙醇在CHCl3中的溶液洗脱得到(E)-2-甲酰氨基-3-(5-羟基吲哚)-4-氟-3丁烯酸乙酯(0.15克，产率59%)。NMR(CD3OD)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，5.77(s，1H)，6.53-7.30(m，4H)，6.85(d，J＝84Hz，1H)，7.97(s，1H)。
例7(Z)-2-甲酰胺基-3-(5-羟基吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯用在例6中所描述的步骤将0.6克(1.43毫摩尔)(Z)-2-甲酰胺基-3-(5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯转变为0.37克(Z)-2-甲酰胺基-3-(5-羟基吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯，产率85%。NMNMR(CD3OD)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)，4.08(q，J＝7Hz，2H)，5.27(宽s，1H)，6.50-7.23(m，4H)，6.92(d，J＝82Hz，1H)，7.97(s，1H)。
例8(E)-氟亚甲基-5-羟基色氨酸将0.35克(1.1毫摩尔)(E)-2-甲酰胺基-3-(5-羟基吲哚)-4-氟-3-丁烯酸乙酯在4毫升二甲氧乙烷(DME)和1毫升水中的溶液与53毫克(2.2毫摩尔)LiOH在室温及氮气氛中反应2小时。除去DME，加入10毫升水，用CH2Cl2洗两次(每次用10毫升)。向水溶液中加入10毫升4N盐酸，在室温，在氮气氛下搅拌24小时。过滤和冷冻干燥得到的固体产物(游离酸)。将该产物溶解在10毫升异丙醇中，用活性炭脱色，过滤，再用0.23毫升(3.3毫摩尔)氧化丙烯，在室温和氮气氛下反应24小时。在氮气氛下过滤收集得到的结晶，用乙醚洗涤，干燥得到65毫克(E)-β-氟亚甲基-5-羟基色氨酸，产率22%。熔点＞250℃，1HNMR360Hz(D2O)δ4.54(s，1H)，6.86-6.98(9M，2H)，7.20(d，J＝81.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)。19FNMR338.84 MHz(D2O)，CF3COOH外标，δ42.68(dd，J＝81.0Hz和3.0Hz)。
权利要求
1.制备(Ⅰ)式化合物(式中R1是氢或低级烷基，R2是氢或甲酰基)
的方法，该方法包括下列步骤a)使被适当保护的5-羟基-3-溴代氟代乙酰吲哚与适当的异氰基乙酸酯进行反应，b)使所得噁唑啉衍生物与还原剂反应，c)除去保护基。
2.制备β-氟亚甲基-5-羟基色胺的方法，该方法包括使β-氟亚甲基-5-羟基色氨酸衍生物与芳香L-氨基酸脱羧酶反应。
全文摘要
本发明涉及含有β-氟亚甲基-5-羟基色氨酸及衍生物的新的药理活性化合物，也涉及抑制单胺氧化酶和治疗抑郁病的方法以及含有这些化合物的药物组合物。
文档编号C07D209/20GK1031222SQ88103199
公开日1989年2月22日 申请日期1988年5月20日 优先权日1987年5月21日
发明者伊恩A·麦克唐纳, 迈克尔·G·帕尔弗里曼, 琼-诺埃尔科勒德 申请人:默里尔多药物公司