专利名称：取代的二氢吲哚酮衍生物之改良制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备经取代的二氢吲哚酮衍生物之改良方法。这类化合物在欧洲专利案第0113694-B号中被述及，用于心血管治疗方面。
制备经取代的二氢吲哚酮衍生物之方法以前曾被描述过，尤其是在乙酰氯及氯化铁(Ⅲ)存在下还原性环化硝基苯乙烯化合物的作用例如见吉兰美尔(Guillanmel)，J.等人之《四面体》36第2459-2465页(1980年)以及吉兰美尔，J.等人之《杂环》17第1531-1536页。这些技术之缺点为环化产物之产率低且生成其他未环化产物之混合物。在此等参考文献中，只有一实例形成单独的环化产物，但产率只有49%。
现已发现某些经取代的二氢吲哚酮可于还原性环化条件下以比上述技术所预期的产率明显高之产率(高至98%，大体只有环化产物)制备。
所以本发明提供制备下列式(Ⅰ)化合物或其可做药剂应用的盐的方法
(其中R基为氢、C1-6烷基、C3-6烯丙基、苯基C1-6烷基或4-羟苯基C1-6烷基，以及n为1-3)，该方法包含将式(Ⅱ)化合物;
(其中X为可被胺取代的基团)于至少二当量无水氯化铁(Ⅲ)及至少二当量乙酰卤化物及溶剂存在下还原性环化，以形成式(Ⅲ)化合物
(其中X及n之定义如前且Z为卤素)，接着将式(Ⅲ)化合物脱卤素以形成式(Ⅳ)化合物
(其中X及n之定义如前)，然后以N(R)2基取代X，其中R之定义如前，以及视需要形成可作药剂应用的盐。
环化式(Ⅱ)化合物使用之乙酰卤素化合物是乙酰溴，但以乙酰氯为较佳。
环化式(Ⅱ)化合物使用之溶剂是氯化烃，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，但以二氯甲烷为较佳。
适合的X是卤素;但以溴为较佳。
适合的Z是溴，但以氯为较佳。
适合的n是1或3，但以2为较佳。适合的各R基是C1-4烷基，但以丙基为较佳。
式Ⅱ化合物之适当环化作用是在二当量乙酰氯或乙酰溴及二当量氯化铁(Ⅲ)存在下进行。环化以在二当量乙酰氯及三当量氯化铁(Ⅲ)存在下进行较佳。
所以较好是将本发明的之方法特别用于制备式(ⅢA)化合物
及将此生成物转变为下列式(Ⅰ)化合物或其盐酸盐
起始的式(Ⅱ)硝基苯乙烯化合物可用熟悉本技术者熟知的方法制备。例如，以溴处理毂讲⒍膺拎ㄊ忻嬗惺郏绨⒌吕浠Ч居惺郏┑玫蕉杂Φ -(2′-溴乙基)苯甲醛，此生成物与硝基甲烷于，例如，甲醇钠存在下反应，得到所需硝基苯乙烯化合物，即2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯。
本发明用下列实例说明。
实例12-(2′-溴乙基)苯甲醛之制备及纯化将溴(29.6克，185.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)之溶液于强光源存在下经历1小时加至异苯并二氢吡喃(25克，186.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(150毫升)之溶液中，加入速率为能使反应温度处于约35℃。让该混合物于强光源存在下再反应1小时，并使混合物之温度维持在40℃以下。将该混合物减压浓缩得到深黄色油，然后将其置于80℃之油浴上及氮气下一个半小时。将该粗产物溶于二氯甲烷(150毫升)中并以水(100毫升)洗涤。将饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)加水至100毫升，然后以此洗涤有机层。将该层再次用水洗涤，然后经硫酸镁乾燥。于减压下移除过多的溶剂，得到深黄色油之2-(2′-溴乙基)苯甲醛134.07克(88.9%)。
纯化将偏亚硫酸氢钠(25克)溶于水(25毫升)中并将工业用的甲基化酒精(20毫升)加入其中。将上述苯甲醛加入并搅拌30分钟，之后加入二氯甲烷(75毫升)。将生成之悬浮液过滤得到白色粉末。将该固体加至碳酸钠溶液(13.5克溶于220毫升水)中，然后在该混合物中加入二氯甲烷(50毫升)。振摇后分离有机层及水层。重覆萃取二次。合并三次萃取液，用硫酸镁乾燥，然后浓缩，得到14.99克2-(2′-溴乙基)苯甲醛，其为澄清淡黄色油，产率43.9%，沸点110℃/0.04毫米汞柱5.33Nm-2。
实例2A2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之制备将硝基甲烷(47.9克，0.785摩尔)于氮气下溶于甲醇(250毫升)并将该溶液冷却至-10℃。将溶于甲醇(70毫升)之甲醇钠溶液(29.6%，106.7克)于-10℃下加入历时50分钟并将生成之悬浮液于-30至-35℃下再搅拌50分。将2(2′-溴乙基)苯甲醛(106.5克，0.5摩尔)溶于二甲基甲酰胺(220毫升)之溶液于-35℃下加入历时30分钟。将该混合物于-30℃下再搅拌40分钟，然后加至0℃之盐酸(1100毫升，6N)中以终止反应。滤出生成之黄色固体，以水洗涤并乾燥，得到102.0克(70%)2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯，熔点67-68℃。
实例2B2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之制备将2-(2′-溴乙基)苯甲醛(10克)加至已用小量甲醇钠溶液(1克，30%(重量)甲醇溶液)碱化之甲醇(200毫升)中。然后加入硝基甲烷(3.7克)并将生成溶液于氮气下冷却至约0℃。然后加入在甲醇(50毫升)中之30%甲醇钠(9克)溶液并搅拌约30分钟。将该反应混合物于约0℃下再搅拌1小时，然后泵入6N盐酸(200毫升)中。于是2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯(9.51克，80%)以黄色结晶固体沉淀出，将其滤集并于20-30℃下风乾。
将甲醇预碱化时只需使用单一溶剂且其加入方式较安全以及较易达到反应温度。
实例3A4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备将2-(2′-溴)-β-硝基苯乙烯(1.69克，6.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)之溶液冷却至0℃并搅拌。在该溶液中加入乙酰氯(0.96毫升，1.06克，13.5毫摩尔)，接着加入无水氯化铁粉末(4.38克，27毫摩尔)。将该暗红色悬浮液于0℃下迅速搅拌5.5小时。倒入100毫升5%盐酸及100毫升氯仿中并振摇5分钟后分离各层。将氯仿层经硫酸镁乾燥接着蒸发，得到1.78克(98%)4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，其为灰白色结晶形粉末。将其与醚一起研磨或在氯仿∶乙醇(15∶1)中再结晶，得到白色粉末。粗产物可不经纯化直接脱氯。
实例3B4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-胚 2-酮之制备在2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯(44克，172毫摩尔)溶于二氯甲烷(1000毫升)之溶液中，于-10℃下迅速连续加入乙酰氯(24毫升，338毫摩尔)及氯化铁(83.8克，516毫摩尔)。将该反应混合物于-10℃-0℃下搅拌5小时，然后以1N盐酸水溶液(2×750毫升)洗涤。将其乾燥后，在真空中移除二氯甲烷，留下黏性褐色固体(57克)，将该固体在二氯甲烷/汽油〔40-60℃(3∶1，10体积)〕中搅成浆。收集生成之淡黄色固体，得到30.76克(65%)-4(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，熔点为168-170℃。
4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之大规模制备系按下面实例3C，3D及3E之法制备。
实例3C4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备在氯化铁(28.5公斤)溶于二氯甲烷(340升)且预冷至0℃之溶液中加入乙酰氯(9.2公斤)，加入速率为使反应温度不超过5℃。将该反应混合物于0-5℃下搅拌15分钟。在该混合物中，加入2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯〔12.88公斤(湿重16.22公斤水含量为20.6%)〕溶于二氯甲烷(55升)且预乾之溶液，加入速率为使反应温度不会超过5℃。将该反应混合物于温度为5-10℃下搅拌5小时。用薄层色谱法(TLC)分析确证反应进行完全。然后将水(240升)加至反应混合物中且加入速率为使温度不会超过20℃。将该混合物再搅拌30分钟。分出二氯甲烷层并用水洗涤3次(3×120升)。然后蒸馏二氯甲烷层至体积为约为60升。将其冷却至20℃后加入石油醚(60/80度，40升)并将生成沉淀于10℃下搅拌30分钟。
粗反应混合物之高效液相色谱法(HPLC)分析显示所需产物之纯度为93.22%。滤集4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢1-2H-吲哚-2-酮，将滤液用石油醚(60升)洗涤并于80℃下乾燥整夜，得到10.08公斤(78%)标题化合物。
实例3D4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备除了2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之量为12.88公斤(湿重为16.95公斤水含量24%)外，进行实例3C之步骤。粗反应混合物之HPLC分析显示所需产物之纯度为96.83%。分离产物得到7.5公斤(54%)标题化合物。
实例3E4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备除了2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之量为11.7公斤(湿重15.28公斤水含量23.4%)外，进行实例3C之步骤。粗反应混合物之HPLC分析显示反需产物之纯度为96.2%。分离产物得到5.7公斤(54%)标题化合物。
实例4A4-(2′-溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备将4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氯-2H-吲哚-2-酮(34.5克，126毫摩尔)与10%钯/碳(3.5克)一起搅拌，然后于85℃下加入次磷酸钠水合物(45克)溶于99%工业用的甲基化酒精/水19∶1混合物(400毫升)之溶液。反应藉HPLC监测，于1小时内完成。过滤反应混合物并于真空中浓缩，得到黄色固体，将其在水/工业用的甲基化酒精〔9∶1(200毫升)〕中搅成浆，过滤及整夜乾燥，得到26.32克(87%)4-(2′-溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，熔点140-145℃。HPLC分析显示该产物大体为单一组份(纯度为92.8%)。
实例4B
4-(2′-溴甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备将4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(23.6克，86毫摩尔)，次磷酸钠水合物(35克)及10%钯/碳(湿时60重量%，2.6克)在工业用的甲基化酒精(250毫升)/水(30毫升)中及80℃下搅拌。反应于2小时后完成(藉HPLC监测)。藉过滤移除无机组份，在真空中移除有机溶剂。将固体残余物在水(100毫升)中搅成浆并乾燥整夜，得到17.0克(82%)4-(2′-溴乙基)1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
实例4C4-(2′-溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备将10%钯/碳(0.5克，0.2毫摩尔)及4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(5克，18.2毫摩尔)悬浮于乙酸乙酯(100毫升)之悬浮液回流加热并搅拌，然后以历时15分钟加入次磷酸钠水溶液(5克溶于30毫升，47.2毫摩尔)。加入后立即进行薄层层析(甲醇∶二氯甲烷，1∶30)，显示反应完全。将反应混合物趁热经高流动床过滤并移除水层，然后将滤液在真空中完全浓缩。将固体残余物在水(120毫升)中搅成浆，然后于泵上收集。所得白色固体(4-(2′-溴乙基)-1，3′-二氢-2H-吲哚-2-酮)之量为4.16克(95%)。用HPLC评估4-(2′-溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之纯度，测得其纯度为99.11%。
实例5A4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备于氮气氛下，4-(2′-溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(245毫克，102毫摩尔)之悬浮液是藉加入先用氮气流脱气之二正丙胺(1.00克10毫摩尔，1.35毫升)而制备成。搅拌30分钟后，加入脱气乙腈(5毫升)，得到淡黄色溶液。再过1小时后，将溶液于回流下加热5小时。冷却至环境温度后，将溶液倒入1N盐酸(35毫升)中并以乙醚(50毫升)萃取。将水层用固体碳酸氢钠调至中性至pH为7-7.5并以二氯甲烷(50毫升)萃取。分开乾燥后，将醚层蒸发，得到4-乙烯基-吲哚-2-酮(60毫克，37.7%)。将二氯甲烷层蒸发得到4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(155毫克，58.5%)是一种游离碱，将其混于无水乙醇(5毫升)中并以气态氯化氢饱和。在真空中移除溶剂，得到淡黄色固体之粗盐酸盐(170毫克)。在无水乙醇(2毫升)中再结晶，得到淡黄色结晶(110毫克，自游离碱之产率63%)之4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，熔点242-244℃。
实例5B4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(盐酸盐)之制备将水(200毫升)在氮气氛中回流加热，然后冷却至室温。将4-(2′-溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10克)及二正丙胺(42克)加至水中，剧烈搅拌，加热至90-93℃并维持该温历90分钟。HPLC显示所有原料均消耗尽。过多的二正丙胺藉真空共沸蒸馏移除，然后于约30℃下搅拌反应混合物。再用乙酸乙酯(60毫升)萃取反应混合物，然后移除有机层，用硫酸镁乾燥，过滤及以异丙醇(100毫升)稀释。将乙酸乙酯/异丙醇溶液于0℃下搅拌，然后加入浓盐酸(3毫升)。于是形成黄色沉淀，将其于泵上收集，以异丙醇(50毫升)洗涤，然后于80℃及钠希真空(NashVacuum)下乾燥整夜。得到黄色粉末之4-〔2-(二丙氨基)乙基〕-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(6.6克，产率53%)。用HPLC测得之纯度为97.00%。
通常将该物质分批进一步纯化-典型的方法是在异丙醇中再结晶，或是用碱化而后再酸化的方法，可得到纯度98-99%之产物。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物或其可作药剂应用的盐之方法
[其中n为1-3；以及各R基为氢、C1-6烷基、C3-6烯丙基、苯基C1-6烷基或4-羟苯基C1-6烷基]，该方法包含将式(Ⅱ)化合物
[其中X为可被胺取代的基团]于至少二当量无水氯化铁(Ⅲ)及至少二当量乙酰卤素化合物及溶剂存在下进行还原性环化，形成式(Ⅲ)化合物
[其中X及n之定义如前且Z为卤素]，接着将式(Ⅲ)化合物脱卤素，形成式(Ⅳ)化合物
[其中X及n之定义如前]，之后以N(R)2基取代X基，其中R如前定义，以及视需要形成可作药剂应用的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中乙酰卤素化合物为乙酰溴。
3.根据权利要求1的方法，其中乙酰卤素化合物为乙酰氯。
4.根据权利要求3的方法，其中乙酰氯之当量数为2且氯化铁(Ⅲ)之当量数为3。
5.根据权利要求1至4的方法，其中X为卤素。
6.根据权利要求5的方法，其中X为溴。
7.式(Ⅱ)化合物
其中X及n如上述权利要求1的定义。
8.式(Ⅴ)化合物
其中X及n如上述权利要求1的定义且Y为氢或氯。
9.制备上述权利要求1的式(Ⅲ)化合物之方法，该法包含将上述权利要求1的定义之式(Ⅱ)化合物在至少二当量无水氯化铁(Ⅲ)，至少二当量乙酰氯以及溶剂存在下进行还原性环化。
10.根据上述权利要求9的方法，其中乙酰氯之当量数为2且氯化铁(Ⅲ)之当量数为3。
全文摘要
一种制备方法，其包括将式(II)化合物
文档编号C07C67/00GK1030076SQ8810373
公开日1989年1月4日 申请日期1988年6月16日 优先权日1987年6月19日
发明者约瑟夫·M·福图纳克 申请人:史密丝克莱恩及法国实验所