专利名称:嘧啶衍生物的制作方法
技术领域:
本发明涉及新的具有杀虫和杀螨活性的酯类以及包含它们的组合物,涉及用于制备这些酯类的新的酸类及其衍生物。本发明也涉及制备这些新的酯类、酸类及其衍生物的方法以及可用于这些方法的新化合物。
首先,本发明提供新的式(Ⅰ)化合物及其立体异构体
其中R1选自含有1至6个碳原子的烷基;含有2至8个碳原子的烯基;含有2至6个碳原子的炔基;含有1至4个碳原子的卤代烷基;含有2至8个碳原子的卤代烯基;含有3至6个碳原子的环烷基,其上可被一个或多个选自含有1至4个碳原子的烷基和卤素的取代基取代;
R2选自含有1至8个碳原子的烷基;含有1至4个碳原子的卤代烷基;含有1至6个碳原子的烷氧基;含有1至4个碳原子的烷基氨基;含有总数为2至8个碳原子的二烷基氨基;卤素;含有3至6个碳原子的环烷基,其上可被一个或多个选自卤素和含有1至4个碳原子的烷基的取代基取代;以及可被一个或多个取代基所取代的苯基,这些取代基选自含有1至4个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的卤代烷基、卤素和含有1至4个碳原子的烷氧基;
R3选自氢和卤素;
R4是具有化学式R4-OH的醇的残基,当该醇和菊酸、Permethrin酸或Cyhalothrin酸化合时即形成杀虫性的酯;
X选自氧和硫;
条件是,当R1代表1-甲基乙基(异丙基)时,R2不能代表α位带有支链的烷基或环烷基。
在附带条件中,α位带支链的烷基是指直接连结在式(Ⅰ)中嘧啶环上的R2基团中的碳原子上带有少于两个氢原子的烷基。菊酸的学名是3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸,Permethrin酸的学名是3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸,Cyhalothrin酸的学名是3-(Z-2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸。
按照本发明,优选的化合物是,在式(Ⅰ)中R1、R2、R3和X的意义与上述相同,但R4选自(ⅰ)具有下式的基团
其中Y代表氮或者被氢原子或甲基取代的碳,Ra代表氢、卤素或甲基、Rb代表苯基、苯氧基、卤代苯氧基、苄基或卤素,Rc代表氢、甲基、三氟甲基、氰基或乙炔基;
(ⅱ)具有下式的基团
其中Rd选自卤素;含有1至8个碳原子的烷基;含有1至8个碳原子的烯基;含有1至8个碳原子的炔基;含有1至6个碳原子的卤代烷基;含有1至6个碳原子的卤代烯基;化学式为-SiR2的基团;化学式为-CO2R的基团;化学式为-OR的基团;化学式为-SR的基团;化学式为-(CH2)3-Rh的基团,这里Rh代表氯、羟基、氰基、化学式为-BR2的基团、或化学式为-SiR2的基团;以及化学式为-CH2-Ri的基团,这里Ri代表羟基、卤素、化学式为-OR的基团、化学式为-SR的基团、含有2至4个碳原子的烯氧基、含有2至4个碳原子的烯硫基、含有2至4个碳原子的炔氧基、含有2-4个碳原子的炔硫基、可被一个或多个卤素取代基取代的苯基、可被一个或多个卤素取代基取代的苯氧基、可被一个或多个卤素取代基取代的苯硫基、可被一个或多个卤素取代基取代的苄氧基、化学式为-OCOR的基团、化学式为-OCOOR的基团、化学式为-O-N=CR2的基团、化学式为-NR2的基团、哌啶-1-基、四氢吡咯-1-基、N-吗啉基或可被一个或多个卤素取代基取代的环丙基;以上R代表含有1至4个碳原子的烷基;Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自氢、氟、氯、溴、哌啶-1-基、四氢吡咯-1-基、含有1至4个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的烷氧基、含有1至4个碳原子的烷硫基和化学式为-NR2的基团,其中R代表含有1至4个碳原子的烷基;
(ⅲ)具有下式的基团
(ⅳ)具有下式的基团
其中Z选自氧和硫,Rj选自氢、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烯基、含有1至6个碳原子的炔基以及苄基,Rk选自含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烯基、含有1至6个碳原子的炔基以及苄基。
按照本发明,式(Ⅰ)化合物中优选的R1包括乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、1,1-二甲基丙基、1,1-二甲基丙-2-烯-1-基、三氟甲基、环丙基、1-甲基环丙基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2,2-二氟-1,1-二甲基乙基、丙-1-烯-2-基、和丙-2-烯-1-基。
优选的R2包括甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、1,1-二甲基丙基、三氟甲基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2,2-二氟-1,1-二甲基乙基、三氯甲基、环丙基、1-甲基环丙基、环己基、1-甲基环己基、苯基、2-氯苯基、二甲氨基和氯。
优选的R3包括氢、氯和氟。
优选的R4包括下列两类基团之一(ⅰ)具有下式的基团
其中Ra选自氢和氟;Rb选自苄基、苯氧基、4-氯苯氧基、4-溴苯氧基和4-氟苯氧基;Rc选自氢、甲基、三氟甲基、乙炔基和氰基;Y代表氮或被氢原子或甲基取代的碳;
(ⅱ)具有下式的基团
其中Rd的定义同前;Re选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基和二甲氨基;Rf选自氢和氟;Rg和Rh各自独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基。
按照本发明,特别优选的式(Ⅰ)酯是那些利用后面所述的方法从下列酸或其简单衍生物衍生的酯2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1-甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊-4-烯酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁酸及其立体异构体,2-〔2-(二甲氨基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-苯基嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,
2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-3-烯酸及其立体异构体,2-〔2-甲基嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1-甲基环己基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕戊-4-烯酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-环丙基乙酸及其立体异构体,2-〔2-苯基嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(二甲氨基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-氯嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-甲基嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-2-(1-甲基环丙基)乙酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-(1-甲基环丙基)乙酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-氯嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁烷硫代酸及其立体异构体。
应当了解,式(Ⅰ)化合物可以以具有不同杀虫和杀螨活性水平的不同异构体形式存在,也可以以这些异构体的混合物的形式存在。例如当存在一个或多个手性中心时会产生旋光异构,导致立体异构体或非对映异构体存在的可能性。此外,在本发明的化合物中含有一个或多个取代的烯基时还可能产生几何异构现象。所有这些个别的异构体形式或其混合物,包括消旋混合物,都在本发明的范围之内。
按照本发明,可用作杀虫剂或杀螨剂的化合物的具体实例是表Ⅰ中所列出的那些化合物及其立体异构体。每一个化合物都给出了相应于式(Ⅰ)化合物中R1、R2、R3、R4和X的具体意义。在表(Ⅰ)中,R4用E-01至E-32来定义,其意义列出如下E-01=3-苯氧基苄基E-02=1-氰-1-(3-苯氧基苯基)甲基E-03=2-甲基-3-苯基苄基E-04=4-甲基-2,3,5,6-四氟苄基E-05=4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,E-06=N-3,4,5,6-四氢化邻苯二甲酰亚胺基甲基
E-07=1-乙炔基-1-(3-苯氧基苯基)甲基E-08=5-苄基呋喃-3-基甲基E-09=6-苯氧基吡啶-2-基甲基E-10=1-氰基-1-(6-苯氧基吡啶-2-基)甲基E-11=1-(6-苯氧基吡啶-2-基)乙基E-12=4-(丙-2-炔-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基E-13=4-(丁-2-炔-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基E-14=4-(3-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基E-15=4-(甲氧基甲基)-2,3,5,6-四氟苄基E-16=2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-3,5,6-三氟苄基E-17=4-苄基-2,3,5,6-四氟苄基E-18=3-苄基-4-氟苄基E-19=4-〔3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基〕-2,3,5,6-四氟苄基E-20=4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基E-21=4-乙氧基-2,3,5,6-四氟苄基E-22=4-三甲基甲硅烷基-2,3,5,6-四氟苄基E-23=4-(丁-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基E-24=4-(2-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基E-25=4-氟-3-苯氧基苄基E-26=2-氯-6-氟苄基E-27=1-氰-1-(3-苄基-4-氟苯基)甲基E-28=3-苯基氨基苄基E-29=4-(2,3-二氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基E-30=五氟苄基E-31=1-氰基-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)甲基E-32=2,2,2-三氟-1-(6-苯氧基吡啶-2-基)乙基E-33=2,3,5,6-四氟-4-〔4-(氯苄氧基)甲基〕苄基E-34=2,3,5,6-四氟-4-(羟甲基)苄基E-35=2,3,5,6-四氟-4-〔(1,1-二甲基乙基)氧羰基)甲氧基甲基〕苄基E-36=2,3,5,6-四氟-4-(乙酰氧甲基)苄基E-37=2,3,5,6-四氟-4-(氯甲基)苄基E-38=2,3,5,6-四氟-4-(正丙基)苯基E-39=2,3,5,6-四氟-4-(甲硫基甲基)苄基E-40=2,3,5,6-四氟-4-(乙氧羰基)苄基E-41=2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基乙基)氧羰基〕苄基E-42=2,3,5,6-四氟-4-〔(2,2-二甲基丙酰)氧甲基〕苄基E-43=2,3,5,6-四氟-4-〔(2-甲基丙酰)氧甲基〕苄基E-44=2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基乙基)硫甲基〕苄基E-45=2,3,5,6-四氟-4-〔(1,1-二甲基乙基)硫甲基〕苄基E-46=2,3,5,6-四氟-4-(N,N-二乙胺基甲基)苄基E-47=2,3,5,6-四氟-4-〔(哌啶-1-基)甲基〕苄基E-48=2,3,5,6-四氟-4-〔(N-亚丙-2-基氨基)氧甲基〕苄基
E-49=2,3,5,6-四氟-4-(环丙基甲基)苄基E-50=3-(4-氯苯氧基)苄基E-51=1-〔3-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基〕乙基E-52=3,5-二氟-4-甲基-2-(甲硫基)苄基E-53=2,3,5,6-四氟-4-(甲硫基)苄基E-54=2,3,5,6-四氟-4-(乙硫基)苄基E-55=2-乙氧基-4-(甲氧基甲基)-3,5,6-三氟苄基E-56=2,3,5,6-四氟-4-(乙氧基甲基)苄基E-57=2-甲氧基-4-(乙氧基甲基)-3,5,6-三氟苄基E-58=2-乙氧基-4-(乙氧基甲基)-3,5,6-三氟苄基E-59=2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基乙基)氧甲基〕苄基E-60=2-甲氧基-4-〔(1-甲基乙基)氧甲基)-3,5,6-三氟苄基E-61=2-乙氧基-4-〔(1-甲基乙基)氧甲基〕-3,5,6-三氟苄基E-62=2,3,5,6-四氟-4-(苯氧基甲基)苄基E-63=2-甲氧基-4-(苯氧基甲基)-3,5,6-三氟苄基E-64=2-乙氧基-4-(苯氧基甲基)-3,5,6-三氟苄基E-65=2,3,5,6-四氟-4-〔(2,2-二氯环丙基)甲基〕苄基E-66=2,5,6-三氟-3-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苄基E-67=2,3,5,6-四氟-4-〔3-(三乙基甲硅烷基)丙-1-基〕苄基E-68=2-甲基-3,4,5,6-四氟苄基
E-69=2,3,5,6-四氟-4-〔(丙-2-炔-1-基)硫甲基〕苄基表Ⅰ
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
本发明的具有杀虫和杀螨活性的式(Ⅰ)化合物,当其中X代表氧时是酯类化合物,可以由相应的烷基酯、酸和酰氯通过常规酯化方法藉助实施例来制备,例如在下面(a)至(d)中所述的方法(a)可把具有化学式(Ⅱ)的酸(其中Q代表羟基,R1、R2和R3的定义同前)
直接和具有化学式R4-OH(Ⅲ)的醇进行反应,这里R4的定义同前,反应最好是在酸性催化剂如干燥的氯化氢,或脱水剂如二环己基碳二亚胺或N-乙基-N-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺存在下进行,当R1代表叔丁基时,用后一种脱水剂最为合适;
(b)可把具有化学式(Ⅱ)的酰卤(其中Q代表卤原子,最好是氯原子,R1、R2、R3的定义同前)和具有化学式(Ⅲ)的醇进行反应,反应最好是在碱存在下进行,这个碱可以是吡啶、碱金属氢氧化物或碳酸盐、或碱金属醇盐。
(c)可把具有化学式(Ⅱ)的酸(其中Q代表羟基,或最好是其碱金属盐)与下列两种反应物之一进行反应(ⅰ)具有化学式Q′-R4(Ⅳ)的卤化物(这里Q′代表卤原子,最好是氯原子),或这种卤代烷与一种叔胺如吡啶或三烷基胺(如三乙胺)反应所衍生的四级铵盐;(ⅱ)具有化学式Q′-R4的化合物,其中Q′代表甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基,而R4的定义同前。
(d)把具有化学式(Ⅱ)的低级烷基酯(其中Q代表含有最多6个碳原子的低级烷氧基,最好是甲氧基或乙氧基,R1、R2、R3的定义同前)与具有化学式(Ⅲ)的醇共热,以发生酯基转移反应。此方法最好在适当催化剂存在下进行,这种催化剂的例子有碱金属醇盐如甲醇钠,或烷基化的钛衍生物如四甲基钛或四乙基钛。
如果需要,所有这些制备酯类化合物的常规方法,对于各种反应物都可在溶剂或稀释剂存在下进行,也可用较高的反应温度或在适当催化剂例如相转移催化剂存在下反应,以加速反应或提高产物的收率。
同样,具有化学式(Ⅱ)的酸、酰氯和低级烷基酯之间的相互转化,可以用氯化、酯化和水解的常规化学实验操作来完成。
具有化学式(Ⅰ)的化合物,当X是硫时为硫酯,可用常规硫酯化方法来制备。优选的方法包括类似于上述(a)和(b)中酯化反应的方法,其中用具有化学式R4-SH的硫醇代替具有化学式R4-OH的醇。
按照本发明,一些优选的化合物是式(ⅠA)酯的衍生物
其中R1、R2、R3和X的定义同前。这些化合物可以方便地用常规烷基化、酰基化和卤化反应方法从相应的式(ⅠA)化合物来制备,而不必在最初先制备充分衍生化的醇。这一方法更详尽的描述可参看后面给出的实施例。因此,按照本发明,式(ⅠA)化合物既可用作杀虫和杀螨化合物,也可用作合成本发明的其它化合物的中间体。
许多具有化学式R4-OH的醇类和具有化学式R4-SH的硫醇类都是文献中熟知的化合物,可以按文献中所述的方法来制备;许多别的这类化合物则可用很类似的实验操作来制备。
例如,烷基四氟苄醇、烯基四氟苄醇、苄基四氟苄醇、烷氧基四氟苄醇、烷硫基四氟苄醇及其类似物的制备方法可参见欧州专利申请31199号;4-卤甲基四氟苄醇的制备可参见英国专利2153819号;炔基四氟苄醇的制备可参看欧洲专利申请196156号;苯氧基烷基四氟苄醇、烷氧烷基-四氟苄醇和二烷基氨基四氟苄醇的制备可参看欧洲专利申请54360号;烷氧基-烷氧烷基-三氟苄醇的制备可参见英国专利申请2197317号;2,6-二卤苄醇的制备可参见欧洲专利申请57795号;4-氟-3-苄基苄醇的制备可参见英国专利申请2193959号;2,2,2-三氟-1-(6-苯氧基吡啶-2-基)乙醇的制备可参见欧洲专利申请223,521号;其它氟代苄醇的制备可参见英国专利申请8726875号;(6-苯氧基吡啶-2-基)甲醇及其取代衍生物的制备可参见美国专利4,256,893号以及欧洲专利申请112,293、145,661和145,179号。
在制备式(Ⅰ)化合物的过程中用到的其它作为中间体的醇类的制备方法的另一些实例,可参看后面的实施例。
式(Ⅰ)化合物的个别异构体的制备可用与上述相同的方法进行,但原料要用相应的式(Ⅱ)化合物的个别异构体。这些异构体可按常规异构体分离技术由异构体混合物获得。例如各种旋光性异构体可以由酸和旋光性的胺,例如(+)或(-)-α-甲基苯胺形成盐,经分级结晶后再重新产生旋光纯的酸。然后再使酸的旋光纯的异构体(或其相应的酰氯或酯)和适当的醇进行反应,即产生个别纯异构体形式的式(Ⅰ)化合物。在需要一种特定异构体的情况下,有可能把余下的异构体或异构体混合物差向异构化,然后重新循环以进一步分离所需的异构体形式,从而提高所需异构体的总收率。
在式(Ⅰ)化合物以非对映异构体混合物的形式生成时,各对外消旋异构体可用例如高压液相层析技术分离,或当化合物的物理性质合适时,通过选择性结晶方法来分离。
式(Ⅱ)的羧酸、酰卤和酯类本身可用另外一些方法来制备,方法的选择将依赖个别取代基在该方法所采用的不同反应条件下的稳定性。
第一种方法,适宜于制备具有化学式(Ⅱ)的中间体,其中Q代表含有最多6个碳原子的、化学式为-OR的低级烷氧基,R1代表伯烷基或仲烷基。该方法通过把式(Ⅴ)化合物
烷基化而提供式(Ⅱ)化合物。式(Ⅴ)中R代表含有1至6个碳原子的低级烷基,烷基化可用例如化学式为R1-Hal的一级或二级卤代烷(这里Hal代表卤原子),在一种碱例如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂存在下进行反应。
式(Ⅴ)化合物,其中R8代表卤原子时,其制备可通过适当的脒或胍与1-甲酰基丁二酸二烷基酯反应,然后通过标准的卤化方法,例如用磷酰氯或磷酰溴,把嘧啶环上4位的羟基取代基转化成卤素。具有化学式(Ⅴ)的化合物,其中R3代表氢或氟时,可由相应的R3代表氯的化合物进行还原或与氟化试剂如氟化钾进行反应来制备。这些方法的实例总结于下列反应式Ⅰ和Ⅱ中反应式Ⅰ
第二种适合于制备具有化学式(Ⅱ)的中间体的方法,是对各种R1和R2基团都适用的通用方法,其中Q代表含有最多6个碳原子、化学式为-OR的低级烷氧基,R3代表氢。在此方法中,把具有化学式(R′O)2CH-CH2-CH(R1)-CO2R(X)的缩醛(其中R′和R都代表含有最多6个碳原子的低级烷基)与磷酰氯及一种甲酰胺反应,这种甲酰胺选自二烷基甲酰胺(其中每个烷基含有1至4个碳原子,例如二甲基甲酰胺)、N-甲酰基哌啶和N-甲酰基四氢化吡咯;依照反应条件的不同,反应结果形成4-烷氧基或4-二烷基氨基取代的3-甲酰基丁-3-烯酸酯或其混合物,可用化学式(Ⅵ)表示
其中R5代表含有1至6个碳原子的烷氧基、每个烷基含有1至4个碳原子的二烷基氨基、哌啶-1-基或四氢化吡咯-1-基,R1和R的定义同前。式(Ⅵ)化合物在可有碱存在的条件下,与具有化学式R2-C(NH2)=NH的化合物或其盐反应(这里R2的定义同前),产生具有化学式(Ⅱ)的中间体,其中R3是氢,Q代表含有最多6个碳原子、化学式为-OR的低级烷氧基。这些方法以及把具有化学式(Ⅹ)的缩醛进行衍生的一般方法,都在反应式Ⅲ中举例说明。
反应式Ⅲ
另一种制备具有化学式(Ⅹ)的、适当取代的缩醛的方法(其中R1的定义同前但不能是烯基、炔基和卤代烯基)描述于反应式ⅢA中,这是当R1是叔丁基时的一种具体情况反应式ⅢA
注LDA=二异丙基氨基锂这一方法当R1代表三级烷基取代基例如叔丁基或叔戊基时,收率比反应式Ⅲ所述的方法要高。
还有两种制备具有化学式Ⅱ的烷基酯和酸的方法,其中R3是氢,R2是三级烷基;对于R1和R2都代表叔丁基的情况,用反应式Ⅳ和Ⅴ仅作为举例而说明反应式Ⅳ
注AIBN=α,α′-偶氮异丁腈反应式Ⅴ
注甲磺酰氯=CH2SO2ClTFA=三氟醋酸具有化学式(Ⅱ)的某些中间体,其中Q代表化学式为-OR的低级烷氧基,R3代表氢、R1代表卤代烷基时,由于在所采用的某些反应条件下在卤代烷基上会发生竞争反应而不容易按前面所述的方法制得。为制备这些化合物所用的一种方法,用反应式Ⅵ对R1为三氟甲基的情况加以举例说明
注ROH代表一种含有1至4个碳原子的低级链烷醇用来制备具有化学式(Ⅱ)的中间体的合成路线的选择,当Q代表烷氧基或羟基时,将依赖于在所期望的产物中R1、R2和R3具体是什么基团。
由反应式Ⅰ至Ⅵ所阐明的合成方法提供了选择方法的范围。了解有关取代基的性质和反应性能的本领域普通专业人员,应能从中作出选择。在一些特别的情形下,可能需要改变反应条件或试剂,或选择一种特别合适的合成路线,来适应具体的情况。
反应式Ⅶ阐明了这样一种情况,其中R1代表1,1-二甲基丙-2-烯-1-基,这是一种有空间阻碍的烯基,不适宜用前面所述的方法来引入。在反应式Ⅷ中阐明了制备式(Ⅰ)化合物的第二种情况,其中R1代表丙-1-烯-2-基。
反应式Ⅶ
注DCC=二环己基碳二亚胺反应式Ⅷ
注n-BuLi=正丁基锂DCC=二环己基碳二亚胺LHMDS=六甲基二硅叠氮化锂上述方法的更详尽的说明可参看后面的实施例。
有许多用于上述方法中的中间体被认为是新的化合物。因此本发明的另一些方面提供一种式(Ⅱ)化合物
其中R1、R2和R3的定义同前,Q代表羟基、含有1至6个碳原子的低级烷氧基或卤素;提供一种式(Ⅵ)化合物
其中R1的定义同前,R代表含有1至6个碳原子的低级烷基,R5代表含有1至6个碳原子的烷氧基、每个烷基含有1至4个碳原子的二烷基氨基、哌啶-1-基或四氢化吡咯-1-基;提供一种式(Ⅶ)化合物
其中R2的定义同前;提供一种式(Ⅷ)化合物
其中R2的定义同前;提供一种式(Ⅸ)化合物
其中R2、R3和R4的定义同前。式(Ⅸ)化合物也已表明具有杀虫和杀螨活性。
具有化学式(Ⅰ)的化合物可用来防治和控制昆虫和蜱螨害虫的侵染。能通过施用本发明的化合物而得到防治和控制的昆虫和蜱螨害虫,包括那些与农业(这一术语包括粮食作物和纤维产品农作物的种植、园艺和畜牧业)、林业以及一些植物产品如水果、谷物和木材的储存有关的害虫,也包括那些与人类和动物疾病的传播有关的害虫。
为了把这些化合物施用到害虫出没地点,一般是把它们制成组合物,其中除含有一种或多种式(Ⅰ)化合物的杀虫活性组份之外,还含有适当的惰性稀释剂或载体物质和/或表面活性剂。
本发明化合物可以是组合物中唯一的活性成分,但适当情况下也可以和一种或多种其他活性组份如杀虫剂、杀虫增效剂、除草剂、杀真菌剂或植物生长调节剂混合使用。
与本发明化合物混合使用的合适的其它活性组份可以是那些能加宽本发明化合物的活性谱或增加它们在害虫出没地点的存留时间的化合物。它们可以增强本发明化合物的活性或者补充其活性,例如提高作用速度、增强击倒能力或者克服忌避。另外这种类型的多组份混合物也有助于克服或阻止害虫对单个组份产生抗性。
混合物中含有的具体的杀虫剂、除草剂或杀真菌剂将依赖于使用目的及所需的补充作用的类型来决定。合适的杀虫剂的实例有下列化合物(a)拟除虫菊酯类如二氯苯醚菊酯、esfenvalerate、溴氰菊酯、Cyhalothrin、biphenthrin、fenpropathrin、Cyfluthrin、tefluthrin,对鱼类安全的拟除虫菊酯类,如ethofenprox,以及天然的除虫菊酯类如四甲菊酯、右旋反丙烯菊酯、fenfluthrin、Prallethrin、5-苄基-3-呋喃甲基-(E)-(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(2-氧硫杂戊环-3-亚基甲基)环丙烷羧酸酯;
(b)有机磷酸酯类,例如Profenofos、Sulprofos、敌敌畏、甲基对硫磷、谷硫磷、异吸硫磷Ⅱ、heptenophos、甲基乙拌磷、克线磷、久效磷、Profenophos、三唑硫磷、甲胺磷、乐果、磷胺、马拉硫磷、氯蜱硫磷、伏杀硫磷、砜线磷、地虫硫磷、甲拌磷、肟硫磷、Pyrimiphos-methyl、杀螟松和地亚农。
(c)氨基甲酸酯类(包括芳基氨基甲酸酯类)如灭定威、Cloethocarb、呋喃丹、乙硫甲威、丁醛肟威、thiofurox、Carb-osulfan、苯噁威、fenobucarb、残杀威和草肟威;
(d)苯甲酰基脲素类如triflumuron、Chlorofluazuron;
(e)有机锡化合物如三环锡、螨完锡、azocyclotin;
(f)大环内酯类如avermectin类或milbemycin类,如abamectin、avermectin和milbemycin;
(g)激素类及其合成品,如保幼激素、保幼生物素、蜕皮激素类、甲氧保幼素和氢化保幼素。
(h)信息素类。
(i)有机氯化物类如六六六、DDT、氯丹或狄氏剂。
除了上面列出的主要的化学杀虫剂类别以外,其它具有特定靶标的杀虫剂,如果适宜于混合物的使用目的,也可用于混合物中。例如可使用对某些特定农作物有选择性的杀虫剂,如用于稻的对钻心虫具有特异性的杀虫剂巴丹或buprofezin等。另外,对特定昆虫种/虫期有特异性的杀虫剂或杀螨剂,如杀卵幼剂Clofentezine、胺三氮螨、杀虫脒基、flubenzimine、hexythiazox和三氯杀螨砜;motilicides三氯杀螨醇或克螨特;杀成虫剂溴螨酯、乙酯杀螨醇;或昆虫生长调节剂如hydramethylon、Cyromazine、甲氧保幼素、Chlorofluazuron和伏虫脲等,也可加入组合物中。
用于组合物中的适宜的杀虫增效剂的实例,包括胡椒基丁醚、胡椒乙醚和十二烷基咪唑。
包括在组合物中的合适的除草剂、杀真菌剂和植物生长调节剂,将依赖于所要达到的靶标以及所期望的效果。可包括在组合物中的稻选择性除草剂的一个例子是敌稗;用于棉花的植物生长调节剂的一个例子是“Pix”,用于稻的杀真菌剂的例子包括灭瘟剂(blastici-des)如灭瘟素。与活性组份一起用于混合物中的其它组份的选择,一般是在配制人员的普通技术知识范围内,可根据所要达到的总的效果从已知的可供选择的成分中选择。
组合物中本发明化合物与其它活性组份间的比例将取决于很多因素,包括所要控制的害虫的类型、以及混合物所要达到的效果。但一般说来,组合物中另外的活性组份的施用比例应大致相当于它单独使用时的比例,如果有增效作用则可低一些。
组合物的形式可以是粉剂,其中活性组份与固体稀释剂或载体如高岭土、膨润土、硅藻土或滑石混合;或者是粒剂,其中活性组分吸附在多孔的粒状物质如浮石上。
此外,组合物的形式也可以是液体制剂,用作浸渍剂、喷雾剂或气雾剂。浸渍剂和喷雾剂一般是制成活性组份的水溶液分散剂或者是有一种或多种已知润湿剂、分散剂或乳化剂(表面活性剂)存在下的乳剂。气雾剂组合物中可含有一种或几种活性组份、一种推进剂和一种惰性稀释剂如无味煤油或烷基苯。一种优选的气雾剂组合物,可含有0.005%至4%的活性组份,组合物的其它部分包括一种选自无味煤油和烷基苯的溶剂及一种推进剂。气雾剂组合物中可以掺入其它添加剂如香料和腐蚀抑制剂。
润湿剂、分散剂和乳化剂可以是阳离子、阴离子或非离子型。合适的阳离子型试剂包括例如四级铵盐类化合物如十六烷基三甲基溴化铵。合适的阴离子型试剂包括例如皂类、脂肪族单酯或磺酸的盐类例如十二烷基硫酸钠、磺化的芳香族化合物的盐如十二烷基苯磺酸钠、木素磺酸或丁基萘磺酸的钠、钙或铵盐、以及二异丙基和三异丙基萘磺酸钠盐的混合物。合适的非离子型试剂包括例如环氧乙烷与脂肪醇(如油醇或十六碳醇)或烷基酚类(如辛基酚、壬基酚和辛基甲酚)缩合的产物。其它的非离子型试剂是由长链脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯类、所述部分酯与环氧乙烷缩合的产物及卵磷脂。
这些组合物可以通过把活性组份溶于适当的溶剂如一种酮类溶剂(如双丙酮醇)或芳香族溶剂(如三甲基苯)中、然后可将所得混合物加入可含有一种或多种已知的润湿剂、分散剂或乳化剂的水中而制成。
其它适用的有机溶剂有二甲基甲酰胺、二氯乙烷、异丙醇、丙二醇及其它二醇类、双丙酮醇、甲苯、煤油、轻油、甲基萘、二甲苯类、三氯乙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮以及四氢呋喃甲醇(THFA)。
以水溶液分散体和乳液形式使用的组合物一般是以含有高比例的活性组份的浓缩液的形式提供的。所述浓缩液在使用前用水稀释。这些浓缩液常常需要经受长期储存,并在储存后用水稀释时能够形成在足够长的时间里保持均相而能利用常规喷雾设备施用的水溶液制剂。浓缩液中可含有1-99%重量百分数的活性组份。当稀释后形成水溶液制剂时,这些制剂可含有不同量的活性组份,这取决于使用这些制剂所需达到的目的。如果用于农业或园艺,水溶液制剂含有0.0001%至0.1%之间(重量百分数)的活性组份时特别适用。
使用时,可通过任意一种已知的施用杀虫剂组合物的方法(例如喷粉或喷雾),将上述组合物施用于害虫、害虫出没地点、害虫栖息地或易被害虫侵染的生长植物上。
式(Ⅰ)化合物及含有它们的组合物对于很多种昆虫、蜱螨和其它无脊椎动物类的害虫,例如下面所列的害虫,毒性都很强桃蚜(Myzuspersicae)棉蚜(Aphisgossypii)
豆卫矛蚜(Aphisfabae)巢菜修尾蚜(Megouraviciae)埃及伊蚊(Aedesaegypti)按蚊(Anopheles)库蚊(Culex)带蚊棉红蝽(Dysdercusfasciatus)家蝇(Muscadomestica)大菜粉蝶(Pierisbrassicae)(幼虫)菜蛾(Plutellamaculipennis)(幼虫)辣根猿叶甲(Phaedoncochleariae)肾圆盾蚧(Aonidiella)粉虱(Trialeuroides)木薯粉虱(Bemisiatabaci)德国蠊(Blattellagermanica)美洲大蠊(Periplanetaamericana)东方蠊(Blattaorientalis)海灰翅夜蛾(Spodopteralittoralis)烟芽夜蛾(HeliothisVirescens)澳大利亚蝗(Chortiocetesterminifera)叶甲(Diabrotica)地老虎(Agrotis)玉米禾螟(ChiloPartellus)褐飞虱(Nilaparvatalugens)黑尾夜蝉(Nephotettixcincticeps)
榆全爪螨(Panonychusulmi)桔全爪螨(Panonychuscitri)棉叶螨(Tetranychusurticae)红叶螨(Tetranychuscinnabarinus)桔芸锈螨(Phyllocoptrutaoleivora)侧多食趺线螨(Polyphagotarsonemuslatus)短须螨(Brevipalpus)许多式(Ⅰ)化合物在各种实验室试验体系中,对于叶螨类如叶螨(例如棉叶螨)和全爪螨(例如榆全爪螨)显示出特别高的活性水平。特别是,这些化合物对于这些螨类的卵期及其后的所有生活期都显示很高的活性水平。在大田试验中,也已观测到了这种强的杀螨作用。
所有经过试验的化合物,在榆全爪螨的一个对lambda-Cyhalothrin和bifenthrin具有耐性的品系中,对lambda-Cyhalothrin或bifenthrin都不显示交叉抗性。
式(Ⅰ)化合物也可用于防治侵染家畜的昆虫和蜱螨害虫,例如丝光绿蝇(LuciliaSericata)、蜱科害虫如牛蜱(Boophilusspp.)、硬蜱(Ixodesspp.)、花蜱(Amblyommaspp.)、扇头蜱(Rhipicephalusspp.)和革蜱(Dermacentorspp.)等。
它们对于防治这些害虫的敏感品系和抗性品系,在它们的成虫期、幼虫期和中间生长期,都是有效的,并可通过局部、口服或非肠道途径对受侵染的宿主动物施药。
下面的实施例阐述本发明的各个方面。在制备实施例中,反应产物通常是通过核磁共振谱和红外光谱来鉴定和定性的。在产物有具体名称的各种情况下,其光谱特性与指定的结构都是一致的。除非特别指明,实施例中涉及的含有一个或多个不对称取代的碳原子的化合物都是以外消旋的形式制备出来的。
在实施例中,气液色谱(GLC)的滞留时间是在Hewlett Packard 5890型气相色谱仪上,用一支长12.5米,内径0.2毫米的Chromopak,C.P.Si1 5 C.B柱测定的。除非特别指明,进样温度为100℃,采用15℃/分的温度梯度,直到最高温度280℃并维持4分钟。载气是氦,柱前压维持在11磅/英寸2。在实施例中适当的地方也指示出其它的进样温度和最高温度。
除非特别指明,1H核磁共振(NMR)谱是在270兆周的Jeol FX 270 NMR仪上进行的。90兆周、60兆周、250兆周和400兆周的1H NMR光谱分别是在Jeol FX 90Q、Brucker WH90、Jeol PMX 60 SI、Brucker WM 250和Jeol GX 400核磁共振仪上进行的。
19F NMR谱是在Jeol FX90核磁共振仪上,于84.26兆周测定的,所有报导的NMR化学位移值(δ)是指相对于标准物质(TMS或CFCl2)的ppm数。在NMR数据中,应用了下列缩写S=单峰、d=双峰、t=三重峰、q=四重峰、dd=两次分裂的双峰、m=多重峰,b=宽峰。
分子离子(M+)峰是用下列三种质谱仪之一测定的Jeol DX 303、Kratos MS 80或Hewlett Packard HP 5992。
实施例1此实施例阐述2,2-二甲基丙脒盐酸盐的制备方法。
在0℃把干燥的氯化氢气(约59克)通入2-氰基-2-甲基丙烷(86克)在乙醇(60毫升)中的溶液中。溶液在室温(约20℃)维持60小时后用乙醚(1000毫升)稀释,过滤收集沉淀出来的1-乙氧基-1-亚胺基-2,2-二甲基丙烷盐酸盐,在过滤器上用乙醚洗涤并干燥。此沉淀用乙醇(150毫升)调成浆状,并在室温往混合物中通入气体氨,直到固体完全溶解。
混合物在室温维持40小时、用乙醚(500毫升)稀释,过滤收集固体沉淀物并干燥,得到2,2-二甲基丙脒盐酸盐(25.75克),熔点192-194℃。将滤液蒸发得到第二批产品(50.29克)。
红外(石蜡糊)3300,3100,1680,15201230,995,980cm-1实施例2用相似于实施例1中所述的实验操作,由适当的腈类原料制备了下面的化合物。在下列的每种情况下,通入氯化氢气体(产生中间体亚胺醚)和随后的通氨气(产生脒)的时间如果和实施例1中所述不同,则加以指明。
(ⅰ)由2-甲基丙腈制备2-甲基丙脒氯化氢反应时间18小时(最初需加热到30℃以引发反应)。
氨反应时间48小时。
红外(石蜡糊)3300,3100,1680,1520cm-1(ⅱ)由环丙烷甲腈制备环丙烷甲脒盐酸盐氯化氢反应时间6天氨反应时间16小时熔点55-58℃1H NMR(CDCl3)0.85(m);1.2(m);1.7(m)红外(石蜡糊)3400,3200,1650,1460,1380,1310,1150,1040,940cm-1
(ⅲ)由2,2-二甲基丁腈制备2,2-二甲基丁脒盐酸盐熔点128-129℃红外(石蜡糊)3350-2630,1670,1510,1460,1380,1300,1210,1085cm-1(ⅳ)由1-甲基环丙烷甲腈制备1-甲基环丙烷甲脒盐酸盐氯化氢反应时间1小时氨反应时间48小时1H NMR(CDCl3)0.84(m,2H);1.16(m,2H);1.26(s,3H);8.40-9.00(宽峰,3H)红外(石蜡糊)3200(宽带),1670,1530,1085,960,890cm-1(ⅴ)由1-甲基环己基甲腈(按照实施例47的方法制备)制备1-甲基环己基甲脒盐酸盐270兆周1H NMR(d6DMSO)1.10(3H,s);1.15-1.50(8H,m);1.85(2H,m);2.45(2H,宽的单峰);8.35(1H,宽的单峰).
下列的脒类化合物是按照文献中的实验程序制备的(ⅵ)2,2,2-三氟乙脒是按照W.L.Reilly和H.C.Brown在J.A.C.S6032-34,1956发表的实验程序制备的。
(ⅶ)2-氯苄基脒是按照E.R.Biehl等在J.O.C.44(21),3674,1979发表的实验程序制备的。
实施例3本实施例阐述制备(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁酸乙酯的步骤。
(ⅰ)(RS)-甲酰基丁二酸二乙酯把乙醇(20毫升)分几部分加到细粉状的钠(10.0克)在干燥甲苯(100毫升)中的悬浮液中。加完后混合物在80℃加热3.5小时。冷却到20℃,在1小时内往形成的黄色悬浮液中滴加丁二酸二乙酯(70.0克)和甲酸乙酯(35.0克)的混合物,同时使混合物的温度维持在20至30℃的范围内。混合物在室温保持16小时之后,小心地加入水(100毫升)。
分出水相,用50%硫酸水溶液中和,再用乙醚提取。
醚提取液用水洗,用无水硫酸镁干燥,减压下蒸去溶剂而浓缩。残余的液体(66克)进行减压分馏即得到所要的(RS)-甲酰基丁二酸二乙酯(46.0克),沸程82-86℃/0.53mmHg。
NMR谱表明产物是以大约1∶1的酮式和烯醇式混合物的形式存在。
1H NMR(CDCl3)1.10-1.40(m,3H);2.90(d,J=7Hz,1H);3.05(s,1H);3.75(t,J=7Hz,0.5H);4.00-4.40(m,4H);7.10(d,J=11Hz,0.5H);9.92(s,0.5H);11.5(d,J=11Hz,0.5H).
红外(液膜)3300,2980,1735,1665,1175,1030cm-1(ⅱ)2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基嘧啶-5-基〕乙酸乙酯把溶解钠(6.9克)在乙醇(120毫升)中所形成的乙醇钠溶液,分部加到搅拌着的2,2-二甲基丙脒盐酸盐(41.0克)在乙醇(150毫升)中的悬浮液中。过滤除去沉淀的氯化钠。在室温下往搅拌着的滤液中滴加(RS)-甲酰基丁二酸二乙酯(60克)。将混合物保持16小时后,加热到回流温度1小时,然后减压蒸发除去溶剂,得到的固体残余物用石油醚(60-80℃沸程)洗涤,即得到2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(40克),熔点98-102℃。把石油醚洗涤液蒸去溶剂,然后用柱层析纯化,用体积比为1∶1的乙酸乙酯和石油醚(沸程60-80℃)混合物洗脱,回收得到另外一批产品(15克)。
1H NMR(CDCl3)1.27(t,J=7Hz,3H);1.39(s,9H);3.44(s,2H);4.13(q,J=7Hz,2H);7.92(s,1H);12.5(bs,1H).
红外(液体石蜡)3400,1735,1660,1570,1460,1375,1335,1275,1155,1030,980cm-1.
(ⅲ)2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-4-氯嘧啶-5-基〕乙酸乙酯把磷酰氯(30毫升)分部加到2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(15.0克)中。这时有放热反应发生。把得到的混合物倾在冰上。用碳酸钠中和后,混合物用乙酸乙酯萃取,萃取液用水洗并用无水硫酸镁干燥,减压蒸发除去溶剂即得到2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-4-氯嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(11.35克,油状物,放置后固化,熔点42-44℃)1H NMR(CDCl3)1.29(t,J=7Hz,3H);1.40(s,9H);3.71(s,2H);4.20(q,J=7Hz,2H);8.51(s,1H)红外(液膜)2960,1735,1580,1520,1420,1250,1180,1025,880cm-1
(ⅳ)2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸乙酯将由2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-4-氯嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(18克)、甲苯(180毫升)、锌粉(36克)和3摩尔用氯化钠饱和的氢氧化铵溶液(180毫升)形成的混合物,在100℃加热120小时。冷却后过滤除去固体组份后分离出有机相,水相用乙酸乙酯洗,并把洗涤液和有机相合并。把有机相用水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压蒸发除去溶剂,残余的油状物(16克)用硅胶柱层析提纯,用二氯甲烷洗脱,即得2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(12克),为一黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)1.25(t,J=7Hz,3H);1.40(s,9H);3.55(s,2H);4.2(q,J=7Hz,2H);8.6(s,2H)红外(液膜)2960,1735,1480,1430,1260.1180,1025cm-1另一种还原方法叙述如下(参看J.Org.Chem.(1985),50,3408-11)。
把2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-4-氯嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(1.016克)溶于含有碳酸钾(0.809克)和5%钯碳催化剂(0.188克)的四氢呋喃(25毫升)中。在5小时内于室温往搅拌着的反应混合物中分部加入次磷酸钠(0.995克)在水(7.3毫升)中的溶液。
将反应混合物放置过夜,过滤除去催化剂,滤液用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗,干燥(硫酸镁),减压蒸发即得还原产物,为一油状物(0.635克)。光谱分析指出它和用上述方法制得的产物相同。
GLC滞留时间3.76分分子离子222
(ⅴ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁酸乙酯维持-78℃,把双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在干燥四氢呋喃中的1摩尔浓度的溶液2.5毫升)滴加到2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(0.5克)在干燥四氢呋喃(10毫升)中的溶液中,并将得到的溶液在-78℃搅拌30分钟。滴加碘乙烷(1.05克),把所得混合物在-78℃再搅拌1小时,然后使反应混合物温热到室温。再过14小时后,把反应混合物倾入氯化铵水溶液中,用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水洗,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂而浓缩。
得到的桔黄色油状物通过硅胶柱层析提纯,用二氯甲烷作洗脱剂,得到(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-丁酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)0.95(3H,t);1.20(3H,t);1.4(9H,s);1.8-2.20(2H,m);3.40(1H,t);4.20(2H,q);8.60(s,2H)GLC滞留时间4.37分实施例4按照实施例3(ⅴ)中所述的实验程序,用烯丙基溴代替碘乙烷,制备2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕戊-4-烯酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)1.10(t,3H);1.25(s,9H);2.40(m,1H);2.70(m,1H);3.45(t,1H);4.00(m,2H);4.95(m,2H);5.55(m,1H);8.50(s,2H);
IR(液膜)2960,1735,1588,1547,1482,1433,1366,1182,1031,921,820cm-1GLC滞留时间4.76分实施例5本实施例阐述制备(RS)-4-二甲胺基-3-甲酰基-2-(1-甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯、(RS)-4-乙氧基-3-甲酰基-2-(1-甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯以及它们的混合物所包括的步骤。
(ⅰ)2-(1-甲基乙基)-2-(2,2-二乙氧基乙基)-丙二酸二乙酯的制备(参照Bull.Soc.Chim.France,1965,第1761页)。
用沸程40-60℃的石油醚洗去氢化钠(4.8克,以50%的浓度分散于油中)所带的油,将其悬浮于干燥二甲基甲酰胺中;通过外部冷却把悬浮液冷却到0℃。往此悬浮液中分部加入2-(1-甲基乙基)丙二酸二乙酯(21.2克)在干燥的二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液,并把反应混合物在10℃搅拌15分钟,此后即不再观测到氢气的逸出。往反应混合物中加入溴乙醛二乙缩醛(19.7克,可从AldrichChemicalCompanyLimited,Gillingham,England买到)在二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液,得一红棕色的溶液,将它在120-130℃搅拌加热20小时。反应混合物冷却到0℃之后,小心地加入冰/水混合物(总体积1000毫升)。用乙醚萃取产物(3×250毫升),合并的有机层用水洗(2×300毫升),用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂而浓缩。把残余的液体通过一支短的维格罗分馏柱进行分馏,得到2-(1-甲基乙基)-2-(2,2-二乙氧基乙基)丙二酸二乙酯(10.5克),沸点94-98℃/0.1mmHg。
1H NMR(CDCl3)1.0(d,6H);1.2(t,6H);1.3(t,6H);2.25(d,2H);2.3(m,1H);3.4-3.75(m,4H);4.2(m,4H);4.65(m,1H).
红外(液膜)2990,1730,1230,1120,1070cm-1(ⅱ)(RS)-4,4-二乙氧基-2-(1-甲基乙基)丁酸乙酯的制备把2-(1-甲基乙基)-2-(2,2-二乙氧乙基)丙二酸二乙酯(60克)加到含有醋酸钾(37克)和水(6.8毫升)的二甲基亚砜(450毫升)中。混合物在氮气下在130-140℃搅拌加热18小时。气液色谱分析指出反应已完成40%。把反应温度提高到160-170℃再加热18小时。
将反应混合物冷却到室温后用水(3000毫升)稀释、产物用乙醚萃取(3×800毫升),合并的有机层用水洗(3×800毫升),用无水硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,得一棕色液体。残余物进行分馏,得(RS)-4,4-二乙氧基-2-(1-甲基乙基)丁酸乙酯(31.8克),为一淡黄色液体,沸点68-70℃/0.2mmHg。
1H NMR(CDCl3)0.9(d,6H);1.0(m,9H);1.75(m,1H);1.8-2.05(m,2H);2.15(m,1H);3.4-3.7(m,4H);4.05-4.2(m,2H);4.45(m,1H)红外(液膜)2990,1730,1375,1180,1120,1060cm-1此化合物也可按照化学文摘59,5012g(1963)和51,12086c(1957)所述的方法来制备。
(ⅲ)(RS)-4-二甲胺基-3-甲酰基-2-(1-甲基乙基)-3-丁酸乙酯、(RS)-4-乙氧基-3-甲酰基-2-(1-甲基乙基)-3-丁酸乙酯和它们的混合物的制备。
把磷酰氯(5.50毫升)在5℃滴加到干燥的二甲基甲酰胺(4.64毫升)中。这样最初得到一种粘稠的溶液,然后固化。往其中加入1,2-二氯乙烷(10毫升),并将反应混合物在60℃搅拌45分钟,即形成Vilsmeyer-Haack试剂。
把(RS)-4,4-二乙氧基-2-(1-甲基乙基)丁酸乙酯(5克)在1,2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液滴加到反应混合物中,然后在60℃再加热1小时。
取出等分试样的反应混合物加到固体碳酸钾中,用水稀释并在50-60℃加热5分钟,用乙酸乙酯作溶剂萃取,用气液层析方法分析,指示反应已完成30%。
将反应混合物在70℃再加热1小时,使其冷却至室温,再重新在70℃加热1小时。把反应混合物冷到0℃并小心地加入过量的固体碳酸钾中。用冰/水小心地稀释浆状物并将混合物在蒸气浴上加热10分钟。将混合物冷却到室温并加入饱和氯化钠溶液。产物用乙酸乙酯萃取(2×750毫升),用无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂。将残余的棕色液体置于真空中(0.5-1.0mmHg)并加热到50℃,以除去挥发性杂质。
得到的产物为一棕色液体(3.4克),不必进一步纯化即用于后面的反应中。
产物用气相色谱/质谱分析,指出它含有68%(RS)-4-二甲胺基-3-甲酰基-2-(1-甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯(Ⅰ),12%(RS)-4-乙氧基-3-甲酰基-2-(1-甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯(Ⅱ),以及作为杂质的17.5%3-(1-甲基乙基)-5-羟基-四氢呋喃-2-酮(Ⅲ)。随着反应条件和分离方法的不同,(Ⅰ)对(Ⅱ)的比例会有变化,但所有混合物对于进一步转化为以后各实施例所述的衍生物都是令人满意的。
分子离子(产物Ⅰ)227
分子离子(产物Ⅱ)228分子离子(产物Ⅲ)144实施例6按照实施例5的方法,由2-(1,1-二甲基乙基)丙二酸二乙酯制备(RS)-4-二甲胺基-3-甲酰基-2-(1,1-二甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯。中间体和最后产物的物理数据如下(ⅰ)2-(1,1-二甲基乙基)-2-(2,2-二乙氧乙基)丙二酸二乙酯1H NMR(CDCl3)1.10(9H,s);1.17(6H,t);1.3(6H,t);2.2(2H,d);3.4-3.71(4H,m);4.2(4H,q);4.75(1H,t)红外(液膜)2977,1725,1446,1372,1256,1198,1074,977,867cm-1GLC滞留时间5.01分(ⅱ)(RS)-4,4-二乙氧基-2-(1,1-二甲基乙基)-丁酸乙酯1H NMR(CDCl3)0.96(9H,s);1.18-1.3(9H,m);1.7-1.8(1H,m);2.0-2.1(1H,m);2.05-2.30(1H,dd);3.4-3.8(4H,m);4.05-4.2(2H,m);4.4(1H,m).
红外(液膜)2975,1729,1478,1372,1347,1064cm-1GLC滞留时间2.90分(ⅲ)(RS)-4-二甲胺基-3-甲酰基-2-(1,1-二甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯,2∶1的Z和E异构体的混合物
1H NMR(CDCl3)0.94和1.04(9H,2s);1.23(3H,t);3.15 and 3.20(6H,2s);3.94-4.2(3H,m);6.9-7.5(1H,宽的单峰);9.05-9.65(1H,宽的单峰).
红外(液膜)2957,1720,1599,1399,1365,1305,1146,1044,878cm-1GLC滞留时间3.95分分子离子241以上光谱数据与2∶1的Z和E的异构体混合物相一致。
反应条件和分离条件的改变可能除产生二甲胺基产物外还会产生(RS)-4-乙氧基-3-甲酰基-2-(1,1-二甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯。
实施例7本实施例阐述另外一种制备(RS)-4,4-二乙氧基-2-(1,1-二甲基乙基)丁酸乙酯的实验程序。
(ⅰ)制备(RS)-2-(1,1-二甲基乙基)戊-4-烯酸乙酯维持温度在-40℃,把正丁基锂(44毫升2.5M在己烷中的溶液)加到干燥的二异丙胺(14.7毫升)在干燥的四氢呋喃(75毫升)中的溶液中。
接着让反应混合物温热到0℃,再冷却到-70℃。然后维持温度在-70℃,往反应混合物中滴加3,3-二甲基丁酸乙酯(14.4克)在干燥四氢呋喃(20毫升)中的溶液。加完后把反应温度升到-60℃保持15分钟,然后再冷到-70℃。这时往反应混合物中分部加入烯丙基溴(13.4克)在干燥的四氢呋喃(5毫升)中的溶液,并让反应混合物温热到室温,再搅拌16小时。
减压蒸发除去溶剂,残余的液体倾入水中,并用乙醚萃取。合并的有机萃取液用水、稀盐酸水溶液、再用水洗涤。
把有机相用无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂而浓缩。残余的液体用一支维格罗分馏柱减压分馏,即得(RS)-2-(1,1-二甲基乙基)戊-4-烯酯乙酯(14.3克),沸点49-50℃/0.6mmHg。
1H NMR(90兆周,CDCl3)0.95(9H,s);1.20(3H,t);2.20(3H,m);4.10(2H,q);4.7-5.8(3H,m).
红外(液膜)3083,2966,1729,1641,1477,1369,1346,1151,1028和915cm-1(ⅱ)RS-2-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代丁酸乙酯的制备把由PennwaltBA023012型臭氧发生器所产生的含氧臭氧气流通入(RS)-2-(1,1-二甲基乙基)戊-4-烯酸乙酯(4.3克)在干燥的二氯甲烷(100毫升)中的溶液中,同时维持温度在-40℃。当反应液呈现淡兰色时,往溶液中通入氧气除去过量的臭氧。往冷的反应混合物中加入三苯膦(20克)并让反应混合物在3小时内温热到室温。
减压蒸发除去溶剂,并换成石油醚(沸程40-60℃,250毫升),再把研制过的混合物过滤。残余物用另一部分石油醚洗涤,合并的滤液减压蒸去溶剂而浓缩。
残余物用Kugelrohr装置作短程蒸馏,即得(RS)-2-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代丁酸乙酯(3.2克),沸点100℃/2mmHg。
270兆周1H NMR(CDCl3)0.98(9H,s);1.27(3H,t);2.64(2H,m);3.00(1H,m);4.15(2H,q);
9.50(1H,s)红外(液膜)2966,1726,1477,1370,1216,1187,1157,1096,1027和924cm-1.
GLC滞留时间1.53分(ⅲ)(RS)-4,4-二乙氨基-2-(1,1-二甲基乙基)丁酸乙酯把(RS)-2-(1,1-二甲基乙基)-4-氧代丁酸乙酯(0.57克)溶于过量原甲酸三乙酯中,并加入催化量的对甲苯磺酸。在室温搅拌1小时后,减压蒸发除去过量的原甲酸三乙酯,即得到(RS)-4,4-二乙氧基-2-(1,1-二甲基乙基)丁酸乙酯,其光谱数据与实施例6(ⅱ)的产物相同。
实施例8按照实施例5的方法,由2-环丙基丙二酸二乙酯制备(RS)-4-二甲胺基-3-甲酰基-2-环丙基-3-丁烯酸乙酯(注2-环丙基丙二酸酯的制备方法可参照Carney等人所著“OrganicPreparationsAndProceduresInternational,”第5卷第25-29页(1973年))。中间体和最终产物的物理数据如下(ⅰ)2-环丙基-2-(2,2-二乙氧乙基)丙二酸二乙酯沸点104-110℃/0.1mmHg1H NMR(CDCl3)0.4,0.56(4H,m);1.18(6H,t);1.26(6H,t);1.42(1H,m);2.24(2H,d);3.48,3.64(4H,m);4.16(4H,m);4.76(1H,t).
红外(液膜)2979,1729,1445,1372,1285,1242,1062,862cm-1.
GLC滞留时间(50℃-280℃)7.04分(ⅱ)(RS)-4,4-二乙氧基-2-环丙基丁酸乙酯沸点62-63℃/0.08mmHg1H NMR(CDCl3)0.16,0.32(2H,m);0.50(2H,m);0.88(1H,m);1.18(6H,t);1.26(3H,t);1.70,1.88(2H,m);2.12(1H,m);3.46,3.60(4H,m);4.15(2H,m);4.56(1H,t).
红外(液膜)3081,2977,1732,1444,1373,1060,825cm-1.
GLC滞留时间(50℃-280℃)4.78分(ⅲ)(RS)-4-二甲氨基-3-甲酰基-2-环丙基-3-丁烯酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)0.1,0.24(2H,m);0.42,0.64(2H,m);1.24(3H,t);1.42(1H,m);3.12(6H,s);3.44(1H,d);4.18(2H,q);6.66(1H,宽的单峰);8.88(1H,宽的单峰).
红外(液膜)3080,2982,2730,1726,1680,1606,1488,1445,1401,1303,1197,1036,911,886,853,826,727cm-1.
GLC滞留时间(50℃-280℃)7.61分分子离子225据信光谱数据和产物的E型异构体相一致。
实施例9本实施例阐述(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯的制备方法。
在氮气氛下把钠(0.276克)加到乙醇(20毫升)中制得乙醇钠在乙醇中的溶液。把此溶液冷却到室温(约20℃)并加入二甲基丙脒盐酸盐(1.64克)。往反应混合物中加入(RS)-4-二甲胺基-3-甲酰基-2-(1,1-二甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯和(RS)-4-乙氧基-3-甲酰基-2-(1,1-二甲基乙基)-3-丁烯酸乙酯的1∶1混合物(2.6克,按照实施例6的方法制备)在乙醇(25毫升)中的溶液。然后在回流温度加热3.5小时。混合物冷却到室温后减压蒸去溶剂。往残余物中加入水(200毫升),并把产物萃取到乙醚中(2×150毫升)。合并的有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸发除去溶剂,留下一棕色油。粗产品可通过柱层析纯化,用硅胶作填料,用含有2%体积乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱,即得到标题化合物(1.5克),为一淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)1.0(9H,s);1.25(3H,t);1.42(9H,s);3.35(1H,s);4.15(2H,m);8.75(2H,s).
红外(液膜)2962,2872,1732,1586,1539,1482,1433,1369,1333,1200,1149,1036,939,854,821cm-1GLC滞留时间4.87分分子离子278实施例10本实施例阐述(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸的制备方法。
把氢氧化锂水合物(0.12克)在水(5毫升)中的溶液加到(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.35克)在丙-2-醇(10毫升)中的溶液中,并把反应混合物在回流温度加热8小时。然后再加入氢氧化锂水合物(0.13克)并继续再加热13小时。将混合物冷却,减压蒸发浓缩。残余物加到碳酸钠水溶液中,并把残余的酯萃取到二氯甲烷中(2×75毫升)。水层用2M盐酸水溶液酸化,并把酸性产物萃取到二氯甲烷中(2×100毫升)。有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂,即得到标题化合物,为一低熔点固体(0.22克)。该产物不必进一步纯化即可应用。
1H NMR(CDCl3)0.89(9H,s);1.29(9H,s);3.4(1H,s);3.25(1H,宽的单峰);8.7(2H,s).
红外(石腊糊)羧酸的OH峰在3100-2300cm-1GLC滞留时间5.5分分子离子250实施例11按照实施例9的方法,由适当的原料制备下列化合物(ⅰ)(RS)-2-〔2-(1-甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯90兆周1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);1.25(3H,2t);1.35(6H,d);3.20(1H,m);3.35(1H,s);4.15(2H,2d);8.7(2H,s).
(ⅱ)(RS)-2-〔2-(N,N-二甲胺基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯90兆周1H NMR(CDCl3)1.0(9H,s);1.25(3H,2t);3.15(6H,s);4.10(2H,2q);8.30(2H,s).
(ⅲ)(RS)-2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸乙酯90兆周1H NMR(CDCl3)1.0(9H,s);1.15(4H,m);1.25(3H,2t);2.25(1H,m);3.30(1H,s);4.12(2H,2q);8.55(2H,s).
(ⅳ)(RS)-2-(2-苯基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸乙酯90兆周1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);1.25(3H,t);3.40(1H,s);3.15(2H,2q);7.40(3H,m);8.40(2H,m);8.80(2H,s).
(ⅴ)(RS)-2-〔2-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯270兆周1H NMR(CDCl3)0.91(2H,m);1.00(9H,s);1.26(3H,t);1.35(2H,m);1.57(3H,s);3.33(1H,s);4.10(2H,m);8.65(2H,s).
GLC滞留时间5.86分(ⅵ)(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸乙酯60兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s),1.25(3H,t);2.7(3H,s);3.35(1H,s);4.2(2H,q);8.65(2H,s).
GLC滞留时间3.98分(ⅶ)RS-2-〔2-(1,1-二甲基丙基)-嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯60兆周1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);0.7-1.4(8H,m);1.4(6H,m);3.35(1H,s);4.2(2H,2q);
8.8(2H,s)GLC滞留时间5.69分分子离子292(ⅷ)(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯1H NMR(CDCl3)0.76(3H,d);1.06(3H,d);1.25(3H,t);2.28-2.44(1H,m);2.73(3H,s);3.16(1H,d);4.10-4.24(2H,m);8.64(2H,s)(ⅸ)(RS)-2-〔2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯90兆周1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);1.30(3H,t);3.45(1H,s);4.20(2H,qd);7.40(3H,m);7.80(1H,m);8.95(2H,s).
(ⅹ)(RS)-2-〔2-(1-甲基环己基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯270兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);1.25(3H,t);1.27(3H,s);1.20-1.60(8H,m);2.35(2H,m);3.35(1H,s);4.15(2H,q);8.78(2H,s).
(ⅹⅰ)(RS)-2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯270兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);1.27(3H,t);3.50(1H,s);4.20(2H,dq),8.98(2H,s).
(ⅹⅱ)(RS)-2-(2-苯基嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯
1H NMR(CDCl3)0.82(d,3H);1.08(d,3H);1.30(t,3H);2.40(m,1H);3.22(d,1H);4.26(q,2H);7.48(m,3H);8.44(m,2H);8.80(s,2H)实施例12按照实施例10的方法,由适当的原料制备下列化合物(ⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸60兆周1H NMR(CDCl3/DMSO)0.8(3H,t);1.05(9H,s);1.5(6H,s);1.85(2H,q);3.4(1H,s);8.8(2H,s)(未见羧酸的OH)GLC滞留时间6.25分(ⅱ)(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸60兆周1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);2.75(3H,s);3.45(1H,s);8.1(1H,宽的单峰);8.8(2H,s).
GLC滞留时间4.5分(ⅲ)(RS)-2-〔2-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸400兆周1H NMR(CDCl3)0.9(2H,m);1.05(9H,s);1.4(2H,m);1.55(3H,s);3.4(1H,s);8.65(2H,s)(未见羧酸的OH)GLC滞留时间6.20分(ⅳ)(RS)-2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸
红外(液体石蜡糊)2927,2478,2347,1901,1710,1592,1548,1457,1331,1228,1210,1170,1064,912,793,713和656cm-1熔点146℃(ⅴ)(RS)-2-〔2-(N,N-二甲胺基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸红外(液体石蜡糊)2923,2854,2528,1917,1717,1611,1534,1460,1413,1206,973,793,711和659cm-1熔点164-166℃(ⅵ)(RS)-2-〔2-(1-甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸红外(液体石蜡糊)2931,2857,2347,1898,1710,1592,1550,1458,1369,1333,1304,1232,1206,1171,854,800,776和719cm-1熔点180℃(ⅶ)(RS)-2-(2-苯基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸红外(薄膜)2923,2859,1711,1585,1542,1460,1376,1233,1203,1175,1162,745和695cm-1熔点185℃(ⅷ)(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸红外(薄膜)2967,1724,1595,1557,1453,1272,1047,751,662cm-1
(ⅸ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-丁酸1H NMR(CDCl3)1.0(3H,t);1.4(9H,s);1.8-2.4(2H,m);3.5(1H,t);6.8(1H,宽的单峰);8.65(2H,s)GLC滞留时间4.69分(ⅹ)(RS)-2-〔2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);3.45(1H,s);7.40(2H,m);7.50(1H,m);7.75(1H,m);8.95(1H,m)(ⅹⅰ)(RS)-2-〔2-(1-甲基环己基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸270兆周1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);1.25(3H,s);1.20-1.60(8H,m);2.30(2H,m);3.42(1H,s);8.78(2H,s)实施例13本实施例阐述制备(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基-3,3-二甲基丁酸乙酯的另外一种实验程序。
(ⅰ)2-氧代-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸乙酯的制备在干燥氮气氛下把镁屑(1.9克)、催化量的碘和干燥的四氢呋喃(50毫升)放在圆底烧瓶中。往反应容器中加入一部分5-溴-2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶(15.2克)在干燥四氢呋喃(50毫升)中的溶液。通过加入少量碘甲烷来引发格氏反应,然后把反应内容物加热至回流温度。调节加入其余嘧啶化合物溶液的速度使反应物维持回流,并在加完嘧啶并且反应停止后把所形成的格氏试剂加到草酸二乙酯(20.4克)在干燥的四氢呋喃中的溶液中,这期间的反应温度维持在-10℃至-15℃之间。加完后,使反应混合物温热到室温,并在此温度搅拌16小时。往反应混合物中加入稀盐酸水溶液,然后用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗,用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂,用Kugelrohr装置将残余物进行短程蒸馏,即得2-氧代-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(9.3克)。
沸点140℃/0.08mmHg。
90兆周1H NMR(CDCl3)1.45(9H,s);1.45(3H,t);4.45(2H,q);9.30(2H,s).
GLC滞留时间4.05分(ⅱ)(RS)-2-羟基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯的制备维持反应温度在-78℃,把2M的(1,1-二甲基乙基)氯化镁在乙醚(5毫升)中的溶液分部加入到2-氧代-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸乙酯(2.36克)在干燥四氢呋喃中的溶液中。加完后,使反应混合物温热到室温,并放置过夜。加入水并将产物萃取到乙酸乙酯中。洗涤合并的有机萃取液,用无水硫酸镁干燥。
减压蒸发除去溶剂后,残余物用硅胶柱进行柱层析,用含有10%体积乙酸乙酯的己烷作洗脱剂,即得(RS)-2-羟基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.65克),为一无色油状物。
90兆周,1H NMR(CDCl3)1.0(9H,s);1.3(3H,t);1.4(9H,s);3.9(1H,宽的单峰);4.4(2H,)9.05(2H,s)
(ⅲ)(RS)-2-氯-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯的制备维持反应温度在0℃,把亚硫酰氯(0.57克)滴加到(RS)-2-羟基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.2克)和咪唑(0.32克)在干燥乙腈(7毫升)中的溶液中。使混合物温热至室温后搅拌16小时,然后倾入水中,用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水洗,用无水硫酸镁干燥,通过短的二氧化硅塞后,减压蒸发溶剂而浓缩,即得(RS)-2-氯-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯,为一黄色油状物(0.15克)。
270兆周1H NMR(CDCl3)1.09(9H,s);1.25(3H,t);1.35(9H,s);4.25(2H,2q);8.85(2H,s).
(ⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯将三正丁基氯化锡(1.3毫升)加到(RS)-2-氯-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.4克)和催化量的2,2′-偶氮双异丁腈在干燥甲苯(10毫升)中的溶液中。混合物加热到回流温度1 1/2 小时,然后冷却到室温并倾入水中,用乙酸乙酯萃取。减压蒸去溶剂而浓缩后,残余物在硅胶柱上进行柱层析,用己烷然后用乙酸乙酯作为洗脱剂,即得(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.1克),为一淡黄色液体,其光谱数据与实施例9所制得的试样的光谱数据相同。
实施例14用实施例13所述的方法,由2-氧代-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸乙酯和1,1-二甲基丙基氯化镁制备(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)0.92(6H,m);1.00(3H,s);1.20-1.30(4H,m);1.30-1.40(1H,m);1.42(9H,s);3.45(1H,s);4.05-4.25(2H,m);8.75(2H,s)GLC滞留时间5.81分实施例15本实施例阐述制备(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸的另外一种实验程序。
(ⅰ)2,2-二甲基-1-羟基-1-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丙醇的制备在干燥氮气氛下,把镁屑(0.42克)、催化量的碘和干燥四氢呋喃(5毫升)放在一只圆底烧瓶中。往反应瓶中加入一部分5-溴-2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶(3.1克)在干燥四氢呋喃(10毫升)中的溶液,通过把反应混合物温热到回流温度来引发格氏反应;调节加入其余嘧啶溶液的速度以维持回流。加完嘧啶溶液并且回流已平息后,把反应混合物冷到10℃,慢慢加入三甲基乙醛(1.5毫升)在干燥四氢呋喃(5毫升)中的溶液。
加完后,反应混合物搅拌5分钟,用氯化铵水溶液停止反应,用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的有机萃取液,用无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂而浓缩,即得到2,2-二甲基-1-羟基-1-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丙-1-醇,为一灰色固体。
90兆周1H NMR(CDCl3)0.95(9H,s);1.25(9H,s);2.2(1H,宽的单峰);4.4(1H,s);8.6(2H,s).
GLC滞留时间4.07分(ⅱ)3,3-二甲基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁腈的制备(a)把甲磺酰氯(0.17毫升)加到2,2-二甲基-1-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丙-1-醇(0.44克)的溶液中,再把催化量的4-二甲基胺基吡啶在干燥吡啶(3毫升)中的溶液加入该混合物中。
在室温搅拌16小时后,将反应液倾入水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用稀盐酸水溶液、水和盐水洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂而浓缩。
GLC滞留时间6.04分此中间体甲磺酸酯不必进一步鉴定,立即加到氰化钠(0.10克)在干燥二甲基亚砜(4毫升)的溶液中,并在60℃加热4小时。冷却到室温后,用水稀释反应混合物,用乙酸乙酯萃取,用水和盐水洗,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂,即得3,3-二甲基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁腈(0.25克)。
60兆周1H NMR(CDCl3)1.1(9H,s);1.43(9H,s);3.55(1H,s);9.62(2H,s).
分子离子231(ⅲ)另外一种制备步骤(ⅱ)中丁腈的方法叙述如下(a)1-氯-2,2-二甲基-1-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶
-5-基〕丙烷的制备把2,2-二甲基-1-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丙-1-醇(19.37克)在亚硫酰氯(125毫升)中的溶液在回流温度加热30分钟。冷却到室温后,减压蒸发除去过量的亚硫酰氯,残余物溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后,减压蒸发溶剂使有机溶液浓缩,即得到1-氯-2,2-二甲基-1-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丙烷(20.95克)。
红外(液体石蜡糊)2924,2854,1586,1540,1460,1434,1365,1156,859,834和774cm-1GLC滞留时间3.72分(b)3,3-二甲基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁腈的制备在干燥氮气氛下,把1-氯-2,2-二甲基-1-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丙烷(5.08克)和氰化钠(2.07克)在干燥的二甲亚砜(50毫升)中的溶液加热到60℃并维持17小时。冷却到室温后,把该溶液倾入碳酸氢钠水溶液中并用乙醚萃取,用盐水洗,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂而浓缩,把由相似的另一次反应所得的粗产品和这一次得到的棕色油状物合并在一起,在硅胶柱上进行柱层析,先用二氯甲烷,再用含有5%体积乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱,即得3,3-二甲基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁腈(7.6克),在各方面的性质,都和上述实施例15(ⅱ)中所得到的物质相同。
(ⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸的制备把3,3-二甲基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁腈(13.3克)在浓硫酸(100毫升)和水(20毫升)的混合物中的溶液在80℃加热2小时。
取混合物样品进行GLC分析表明其中已不存在原料,但出现一个新的、滞留时间为6.29分的峰。在室温把冷却的反应混合物滴加到亚硝酸钠(25.78克)在水(50毫升)中的溶液中。
加完后两小时,通过加入碳酸钠固体和它的水溶液,把反应混合物的pH值调到10,然后用乙酸乙酯洗涤。水相用浓盐酸水溶液酸化到pH值为4至5,并用氯仿萃取,合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂而浓缩,即得到(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸,与实施例10所得到的产物相同。
实施例16本实施例阐述(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙酸甲酯的制备方法。
(ⅰ)2-(1,1-二甲基乙基)-5-三氟乙酰基嘧啶把5-溴-2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶(3.133克)在干燥的四氢呋喃(5毫升)中的溶液分部加入到镁屑(0.4克,其品质应能发生格氏反应)、作为催化剂的碘结晶在四氢呋喃(5毫升)中的混合物中。在氮气氛下搅拌反应液,并通过控制加入溴代嘧啶的速度使反应液温热至回流温度。加完后再把反应混合物搅拌30分钟。在室温往搅拌着的混合物中分部加入干燥的N,N-二甲基三氟乙酰胺(2.088克),并在加完后把反应混合物再搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液处理反应液,并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相,干燥(用硫酸镁),减压蒸发溶剂,得一棕色油状物(3.09克)。蒸馏这个油状物(沸点约100℃/12mmHg)得到一种淡黄色半固体状物质(2.35克)。红外光谱指示该产物是所要的酮的水合物。
将上述半固体产物(2.2克)与五氧化二磷(2.34克)混合,加热到100℃,并在干燥氮气氛下减压(12mmHg)蒸馏,得一无色液体(约1.6克)。此产物在干燥氮气下储存以避免重新水合。
红外(液膜)2965,1729,1583,1533,1483,1440,1388,1364,1217,1148,939,822,759,723cm-1.
分子离子232GLC滞留时间1.39分(ⅱ)1,1-二氯-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙-1-烯把2-(1,1-二甲基乙基)-5-三氟乙酰基嘧啶(0.9克)溶于含有三苯膦(2.5克)的四氯化碳(15毫升)中。在氮气氛下于回流温度将反应混合物搅拌加热30小时,得一深红棕色溶液。把反应混合物冷却后的溶液通过短的硅胶柱,用己烷/二氯甲烷(3∶1体积比)洗脱分离出产物。溶剂蒸发后得一无色固体产物(0.9克)。
熔点58℃。
1H NMR(CDCl3)1.45(s,9H),8.60(s,2H)GLC滞留时间2.60分(ⅲ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙酸甲酯把1,1-二氯-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙-1-烯(0.40克)溶于含有氢氧化钾(0.22克)的干燥甲醇(10毫升)中。反应混合物在室温搅拌5小时。
从反应混合物中取样,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。GLC/MS分析表明此试样含有下列几种化合物的混合物(ⅰ)E型和Z型1-氯-1-甲氧基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙-1-烯(GLC滞留时间3.15分,3.32分;分子离子294);(ⅱ)1,1-二甲氧基-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙-1-烯(GLC滞留时间3.67分);(ⅲ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙酸甲酯(GLC滞留时间2.64分,分子离子276)。
在室温再反应18小时后,将反应混合物在减压下部分蒸发(至剩下体积大约3毫升),用浓盐酸酸化到pH值为1。反应混合物在室温搅拌4小时,用二氯甲烷萃取,用水洗并干燥(用无水硫酸镁)。蒸去溶剂得一油状物,通过硅胶柱进行分级分离,用二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比100∶5)洗脱。得到的产物为一无色油状物(0.15克)。
1H NMR(CDCl3)1.40(s,9H),3.85(s,3H),4.30(q,1H),8.75(s,2H)GLC滞留时间2.64分实施例17本实施例阐述(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊-4-烯酸的制备方法。
(ⅰ)2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯按照实施例19方法1所述的酯化方法,由3-甲基丁-2-烯-1-醇和2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸制得。
1H NMR(CDCl3)1.45(9H,s);1.70(3H,s);1.75(3H,s);3.60(2H,s);4.65(2H,d);5.35(1H,m);8.60(2H,s)GLC滞留时间5.72分(ⅱ)2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊-4-烯酸把2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯(0.366克)溶解于含有氨基钠(0.068克)的甲苯(5毫升)中,并在氮气氛下搅拌加热到回流温度。加热2 1/2 小时后将反应物冷到室温并用水稀释。分离出有机相,水相用乙酸乙酯再萃取。把水相酸化(用2MHCl)并用氯仿萃取(三次)。合并氯仿层,干燥(用MgSO4)并减压蒸发,得一浅棕色固体(0.283克),GLC分析指出它含有的主要组份纯度为70%,鉴定为(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊-4-烯酸。
GLC滞留时间6.0分(70%)分子离子262第二个组份(含量19%)经鉴定为2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕乙酸。
GLC滞留时间4.0分实施例18本实施例阐述(RS)-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯的制备方法。
(ⅰ)(RS)-2-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯的制备把甲醇钠(0.9克)在乙醇(5毫升)中的溶液滴加到搅拌着的盐酸胍(1.58克)和(RS)-4-二甲胺基-3-甲酰基-2-(1-甲基乙基)-3-丁酸乙酯在乙醇(10毫升)中的悬浮液中。在回流温度把反应混合物加热2小时,然后在室温放置70小时。减压蒸去溶剂,并把水加入残余物中。
把反应产物萃取到乙酸乙酯中,合并的有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂即得到标题化合物(1.08克),为一油状物,在放置后即结晶。
1H NMR(CDCl3)0.78(3H,d);1.02(3H,d);1.23(3H,t);2.23(1H,m);2.97(1H,d);4.15(2H,q);5.23(2H,宽的单峰);8.25(2H,s).
分子离子223(ⅱ)(RS)-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯和(RS)-2-(嘧啶-2-酮-5-基)-3-甲基丁酸乙酯的制备把亚硝酸钠(1.33克)在水(5毫升)中的溶液滴加到(RS)-2-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(1.08克)在浓盐酸水溶液(14.5毫升)中的经冷却的溶液中,在滴加过程中反应混合物的温度保持在5℃以下。混合物在℃搅拌3小时,然后使其温热到室温,放置16小时。然后混合物在冰浴中冷却,滴加碳酸钾水溶液进行中和(混合物的温度保持在4℃以下)。产物萃取到二氯甲烷中,有机层用水洗并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂得到两种产物的混合物,用硅胶柱进行柱层析分离,先用含有2%体积乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱得到(RS)-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(0.27克),称为产物A;然后用含有10%体积甲醇的二氯甲烷洗脱,得到(RS)-2-(嘧啶-2-酮-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(0.34克),称为产物B。
产物A1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d);1.08(3H,d);1.30(3H,t);1.32(1H,m);1.22(1H,d);4.16(2H,m);8.64(2H,s)分子离子242产物B熔点142-144℃分子离子296实施例19本实施例阐述五种不同的酯化反应方法,用于制备本发明中具有化学式(Ⅰ)的酯类化合物。
方法1(用二环己基碳二亚胺偶联酸和醇)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸-2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第15号化合物)的制备把(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(0.1克)、2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄醇(0.089克)和4-二甲胺基吡啶(0.002克)在干燥的二氯甲烷(4毫升)中的溶液在室温(20℃)搅拌,同时分部加入N,N′-二环己基碳二亚胺(0.084克);混合物搅拌18小时。使该溶液通过硅胶柱,先用二氯甲烷,然后再用50∶1(体积比)的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱,合并的滤液和洗脱液蒸去溶剂后即得到标题化合物(0.09克),为一无色油状物。
1H NMR(CDCl3)1.0(9H,s);1.5(9H,s);3.4(4H,宽的单峰);3.6(2H,宽的单峰);5.25(2H,q);8.72(2H,s).
GLC滞留时间8.14分分子离子456方法2(用1-乙基-3-(二甲胺基丙基)碳二亚胺偶联酸和醇)(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苄基酯(第120号化合物)的制备把1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.276克)在干燥的二氯甲烷(6毫升)中的溶液加到搅拌着的含有催化量4-(N,N′-二甲胺基)吡啶的(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸(0.3克)和4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄醇(0.33克)的溶液中。搅拌的混合物在室温维持2小时,然后放置过夜。反应液用水洗,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂而浓缩。残余物用硅胶柱进行柱层析,用1∶1体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂,得(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(0.228克),为一黄色油状物。
270兆周1H NMR(CDCl3)0.99(9H,s);2.73(3H,s);3.38(1H,s);3.40(3H,s);4.58(2H,s);5.2(1H,d);5.3(1H,d);8.68(2H,s).
GLC滞留时间8.98分方法3(酸与醇的卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯衍生物的碱催化反应)(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧基苄基酯(第206号化合物)的制备把固体碳酸钾(0.4克)加到4-氟-3-苯氧基苄基溴(0.4克)和(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸(0.3克)在丙酮(20毫升)中的溶液中,并将混合物搅拌6小时。再放置2天后,将反应混合物过滤,残余物用丙酮洗,把合并的滤液和丙酮洗涤液通过减压蒸发溶剂而浓缩,得一橙色油状物。用硅胶柱进行层析,先用二氯甲烷、再用乙酸乙酯作洗脱剂,即得到(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧基苄基酯(0.33克),为一橙色油状物,放置后固化。
270兆周1H NMR(CDCl3)0.95(9H,s);2.72(3H,s);3.38(1H,s);4.95(1H,d);5.1(1H,d);6.9-7.4(8H,m);8.67(2H,s).
GLC滞留时间11.42分方法4(烷氧化钛催化的简单烷基酯和醇之间的酯交换反应)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基酯(第4号化合物)的制备把(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.07克)、2,3,5,6-四氟-4-甲基苄醇(0.1克)、乙氧化钛(Ⅳ)(催化量)和干燥的甲苯(2毫升)的混合物在回流温度加热10小时。冷却后,减压蒸发掉溶剂,得一棕色胶状物,用20厘米×20厘米×0.2厘米的硅胶板上通过制备性薄板层析来纯化产物,用含有2%体积乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱,即得到标题化合物(0.05克),为一油状物,放置后固化。
熔点91℃1H NMR(CDCl3)1.0(9H,s);1.4(9H,s);2.28(3H,宽的单峰);3.38(1H,s);5.18(2H,q);8.72(2H,s).
GLC滞留时间8.57分分子离子426方法5(酰氯与醇或硫醇的反应)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基硫代丁酸4-羟甲基-2,3,5,6-四氟苄基酯(第196号化合物)的制备将(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(0.20克)用亚硫酰氯(2毫升)处理,并加热回流搅拌2.5小时。减压蒸掉未反应的亚硫酰氯,留下的胶状物中含有(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酰氯。将此胶状物溶于干燥的二氯甲烷(3毫升)中,并在室温下把它滴加到搅拌着的4-羟甲基-2,3,5,6-四氟苄基硫醇(0.181克)在含有干燥的三乙胺(0.1毫升)的干燥二氯甲烷(2毫升)中的溶液中。反应混合物搅拌2小时,再加入三乙胺(0.05毫升)。再搅拌4小时后把混合物用二氯甲烷和稀盐酸稀释,分出有机相,水相再用二氯甲烷萃取。合并有机相,用水洗,用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得一油状物(0.30克)。
将此油状物用硅胶(Merck7729)柱层析,用(1)二氯甲烷和(2)二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比100∶5)洗脱,即得到所需的硫酯,为一无色固体(0.13克)。
熔点38-41℃1H NMR(CDCl3)1.0(s,9H);1.40(s,9H);2.1(t,1H);3.50(s,1H);4.20(dd,2H);4.80(d,2H);8.65(s,2H)GLC滞留时间14.36分实施例20下面的酯是按照实施例19所述的方法中的一种,由适当的原料制备的。
(ⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(丙-2-炔-1-基)苄基酯(第12号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)1.0(9H,s);1.4(9H,s);2.05(1H,m);3.4(1H,s);3.6(2H,宽的单峰);5.4(2H,q);8.75(2H,s).
GLC滞留时间9.55分分子离子450(ⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5-三氟-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苄基酯(第16号化合物),用方法3或4。
1H NMR(CDCl3)1.0(9H,s);2.4(9H,s);3.38(1H,s);3.4(3H,s);3.9(3H,宽的单峰);4.56(2H宽的单峰);5.2(2H,q);8.75(2H,s).
GLC滞留时间10.3分分子离子468(ⅲ)(RS)-2-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-3-甲基-丁酸2,3,5,6-四氟-4-(丙-2-烯-1-基)苄基酯(第114号化合物),用方法4。
1H NMR(CDCl3)0.8(3H,d);1.04(3H,d);2.4(1H,m);3.4(3H,m);5.08(4H,m);5.8(1H,m);8.88(2H,s).
分子离子450(ⅳ)(RS)-2-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(丙-2-炔-1-基)苄基酯(第87号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.8(3H,d);1.04(3H,d);2.06(1H,m);2.40(1H,m);3.36(1H,d);3.64(2H,宽峰);5.26(2H,q);8.86(2H,s).
(ⅴ)(RS)-2-(2-三氟甲基嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苄基酯(第116号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d);1.06(3H,d);2.04(1H,m);3.36(1H,d);3.41(3H,s);4.58(2H,宽峰);5.28(2H,宽的单峰);8.88(2H,s).
分子离子454(ⅵ)(RS)-2-〔2-(N,N-二甲胺基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(丙-2-烯-1-基)苄基酯(第115号化合物),用方法4。
1H NMR(CDCl3)0.76(3H,d);1.00(3H,d);1.26(1H,m);3.00(1H,d);3.18(6H,s);3.48(2H,m);5.16(4H,m);5.88(1H,m);8.25(2H,s).
分子离子425(ⅶ)(RS)-2-(2-三氯甲基嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(丙-2-烯-1-基)苄基酯(第117号化合物),用方法4。
1H NMR(CDCl3)0.80(3H,d);1.02(3H,d);2.40(1H,m);3.34(1H,d);3.46(2H,m);5.04(4H,m);5.88(1H,m);8.86(2H,s).
分子离子498(ⅷ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-环丙基乙酸4-氟-3-苯氧苄基酯(第125号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.16(1H,m);0.40(1H,m);0.60(2H,m);1.36(1H,m);1.41(9H,s);2.80(1H,d);5.08(2H,d);7.40-6.94(8H,m);8.66(2H,s).
GLC滞留时间10.45分分子离子434(ⅸ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-环丙基乙酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基酯(第90号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.20-0.66(4H,m);1.42(9H,s);1.42
(1H,m);1.52(3H,m);2.84(1H,d);5.84(1H,m);6.70(1H,t);6.86,6.94(1H,2d);7.14(2H,m);7.20(1H,m);7.38(2H,m);7.60(1H,2t);8.68(2H,d)GLC滞留时间10.17,10.26分(非对映异构体的混合物)分子离子431(ⅹ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-环丙基乙酸3,5,6-三氟-2-甲氧基-4-(甲氧甲基)苄基酯(第92号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.18(1H,m);0.46(1H,m);0.60(1H,m);0.72(1H,m);1.41(9H,s);1.44(1H,m);2.80(1H,d);3.41(3H,s);3.85(3H,s);4.59(2H,s);5.24(2H,s);8.67(2H,s).
GLC滞留时间8.95分分子离子452(ⅹⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-环丙基乙酸2,3,5,6-四氟-4-(丙-2-炔-1-基)苄基酯(第91号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.18(1H,m);0.44(1H,m);0.62(1H,m);0.72(1H,m);1.41(1H,m);1.41(9H,s);2.08(1H,m);2.82(1H,d);3.64(2H,宽的单峰);5.27(2H,s);8.68(2H,s).
GLC滞留时间8.15分(ⅹⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁酸
2,3,5,6-四氟-4-(丙-2-烯-1-基)苄基酯(第123号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.95(3H,t);1.4(9H,s);1.85,2.15(2H,m);3.45(2H,d);3.45(1H,t);5.1(2H,2d);5.9(1H,m);5.2(2H,2d);8.6(2H,s).
GLC滞留时间8.26分(ⅹⅲ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁酸2,3,5,6-四氟-4-甲基酯(第122号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.9(3H,t);1.4(9H,s);1.8,2.15(2H,m);2.3(3H,t);3.45(2H,t);5.2(2H,2d);8.6(2H,s).
GLC滞留时间7.52分(ⅹⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁酸(RS)-α-腈基-4-氟-3-苯氧苄基酯(第121号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.8-1.0(3H,2t);1.4(9H,s);1.8,2.1(2H,m);3.5(1H,t);6.3(1H,2s);6.9-7.4(8H,m);8.6(2H,2s).
GLC滞留时间11.26,11.49分物理常数与66∶34的两种非对映异构体的混合物一致。
(ⅹⅴ)(RS)-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第118号化合物),用方法4。
1H NMR(CDCl3)0.78(3H,t);1.02(3H,t);2.32(1H,m);3.20(1H,d);3.36(3H,s);4.56(2H,宽的单峰);5.22(2H,q);8.56(2H,s).
分子离子420(ⅹⅵ)(RS)-2-〔2-甲基嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第119号化合物)1H NMR(CDCl3)0.75(d,3H);1.00(d,3H);2.35(m,1H);2.75(s,3H);3.20(d,1H);3.50(m,2H);5.05-5.30(m,4H);5.85-5.95(m,1H);8.60(s,2H)GLC滞留时间6.75分(95%)(ⅹⅶ)(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基丁酸4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第214号化合物),用方法1。
1H NMR(CDCl3)0.75(d,3H);1.05(d,3H);2.35(m,1H);2.75(s,3H);3.20(d,1H);3.40(s,3H);4.60(s,2H);5.2-5.3(dd,2H);8.60(s,2H)GLC滞留时间7.04分(ⅹⅷ)(RS)-2-〔2-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苄基酯(第139号化合物),用方法2。
400兆周1H NMR(CDCl3)0.90(2H,m);0.95(9H,s);1.35
(2H,m);1.55(3H,s);3.35(1H,s);3.40(3H,s);4.60(3H,s);5.17(1H,d);5.25(1H,d);8.60(2H,s)GLC滞留时间10.38分(ⅹⅸ)(RS)-2-〔2-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基酯(第203号化合物),用方法2。
400兆周1H NMR(CDCl3)0.90(2H,m);0.95和1.00(9H,s);1.35(2H,m);1.45和1.55(3H,d);1.58(3H,s);3.38和3.42(s,1H);5.8(1H,m);6.65-7.65(8H,复杂的峰);8.62和8.64(2H,s)GLC滞留时间12.31和12.58分(非对映异构体的混合物)(ⅹⅹ)(RS)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸RS-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基酯(第205号化合物),用方法2。
400兆周1H NMR(CDCl3)0.9和1.0(9H,s);1.45和1.55(3H,d);2.72和2.74(3H,s);3.40和3.43(1H,s);5.8(1H,m);6.65-7.7(8H,m);8.68和8.70(2H,s)GLC滞留时间11.08和11.28分(非对映异构体的混合物)(ⅹⅹⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第61号化合物),用方法2。
400兆周1H NMR(CDCl3)0.7(3H,t);0.99(9H,s);1.37(6H,s);1.80(2H,q);3.38(1H,s);3.40(3H,s);4.6(2H,s);5.15(1H,d);5.3(1H,d);8.70(2H,s)GLC滞留时间10.21分(ⅹⅹⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基酯(第57号化合物),用方法2。
400兆周1H NMR(CDCl3)0.6(3H,m);1.85和1.95(9H,s);1.30和1.32(6H,s);1.4和1.5(3H,d);1.75(2H,m);3.35和3.38(1H,s);5.75(1H,m);6.6-7.6(8H,m);8.65(2H,s)GLC滞留时间12.13和12.34分(非对映异构体的混合物)(ⅹⅹⅲ)(RS)-2-〔2-(1-甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第131号化合物),用方法1。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.95(9H,s);1.25(6H,d);3.15(1H,七重峰);3.35(3H,s);3.36(1H,s);4.50(2H,s);5.15(1H,d);5.25(1H,d);8.65(2H,s)(ⅹⅹⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-甲基-2-硫甲基-3,5-二氟苄基酯(第182号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);2.20(m,3H);2.30(s,3H);3.42(s,1H);5.24-5.36(bq,2H);6.88(bd,1H);8.72(s,2H)
GLC滞留时间10.51分(ⅹⅹⅴ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(EZ-3-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第14号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);3.50,3.70(2d宽单峰,2H);5.12-5.30(bq,2H);5.80-6.20(m,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间10.66分(E型异构体),10.73分(Z型异构体)(ⅹⅹⅵ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔3-(三乙基甲硅烷基)丙-1-基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第218号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)0.42-0.60(m,8H);0.88-0.95(m,9H);1.00(s,9H);1.40(s,9H);1.55-1.65(m,2H);2.70-2.80(m,2H);3.40(s,1H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间12.84分(ⅹⅹⅶ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(亚丙-2-基氨基氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第178号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.41(s,9H);1.82(d,6H);3.40(s,1H);5.14(bs,2H);5.14-5.32(bq,2H);8.72(s,2H)
GLC滞留时间10.68分(ⅹⅹⅷ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(1,1-二甲基乙基)硫基〕甲基-2,3,5,6-四氟苄基酯(第175号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);1.42(s,9H);3.40(s 1H);3.80(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.54分(ⅹⅹⅸ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(1-甲基乙基)硫甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第174号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.30(d,6H);1.40(s,9H);2.82-2.96(m,1H);3.40(s,1H)3.80(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.23分(ⅹⅹⅹ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(哌啶-1-基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第177号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.32-1.44(m,2H);1.41(s,9H);1.52-1.64(bs,4H);2.38-2.52(bs,4H);3.40(s,1H);3.72-3.80(bs,2H);5.12-5.32(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.84分
(ⅹⅹⅹⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(2,2-二氯环丙基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第216号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.22-1.34(m,1H);1.41(s,9H);1.60-1.66(m,1H)1.80-2.00(m,1H);2.72-2.84(m,1H);3.20-3.27(m,1H);3.40(s,1H);5.12-5.30(bq,2H)8.72(s,2H)GLC滞留时间11.75分(ⅹⅹⅹⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(环丙基甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第179号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)0.25-0.3(m,2H);0.45-0.55(m,2H);1.00(s,9H);1.15-1.25(m,1H);1.40(s,9H);2.6-2.7(bd,2H);3.40(s,1H);5.15-5.30(bq,2H);8.75(s,2H)GLC滞留时间10.27分(ⅹⅹⅹⅲ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(N,N-二甲胺基甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第176号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.08(bt,6H);1.41(s,9H);2.54(bq,4H);3.40(s,1H);3.76(bs,2H);5.10-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)
GLC滞留时间10.81分(ⅹⅹⅹⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-〔6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基〕乙基酯(第181号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)0.94(s);1.01(s);1.42(bs);1.44-1.5(m);3.42(bs);5.72-5.84(m);6.68-7.72(m);8.72(bs).
积分线与3∶2的非对映异构体的混合物一致GLC滞留时间12.47分(60%),12.72分(40%)(ⅹⅹⅹⅴ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,4,5,6-五氟苄基酯(第30号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.45(s,1H);5.20(q,2H);8.70(s,2H)GLC滞留时间7.62分(ⅹⅹⅹⅵ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第5号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);5.10(m,2H);5.20(q,2H);5.90(m,1H);8.70(s,2H)GLC滞留时间9.42分(ⅹⅹⅹⅶ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2-甲基-3,4,5,6-四氟苄基酯(第219号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);2.20(s,3H);3.35(s,1H);5.15(q,2H);8.70(s,2H)GLC滞留时间8.46分(ⅹⅹⅹⅷ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(三甲基甲硅烷基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第22号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)0.41(s,9H);1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间9.81分(ⅹⅹⅹⅸ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-正丙基-2,3,5,6-四氟苄基酯(第168号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)0.95-1.00(m,3H);1.00(s,9H);1.40(s,9H);1.60-1.70(m,2H);2.70-2.75(bt,2H);3.40(s,1H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间9.50分(93%)(ⅹl)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-苄基-2,3,5,6-四氟苄基酯(第17号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);4.06(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);7.20-
7.36(m,5H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.93分(ⅹlⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-甲硫基-2,3,5,6-四氟苄基酯(第183号化合物),用方法2。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);2.55(s,3H);3.40(s,1H);5.20(q,2H);8.70(s,2H)GLC滞留时间9.53分(ⅹlⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧苄基酯(第68号化合物),用方法3。
270兆周1H NMR(CDCl3)0.7(3H,t);0.95(9H,s);1.37(6H,s);1.8(2H,q);3.4(1H,s);5.0(1H,d);5.1(1H,d);7.0-7.4(8H,m);8.72(2H,s)GLC滞留时间12.57分(ⅹlⅲ)(RS)-2-〔2-(1-甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧苄基酯(第197号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.95(9H,s);1.35(6H,d);3.20(1H,七重峰);3.35(1H,s);4.95(1H,d);5.10(1H,d);6.9-7.5(8H,m);8.7(2H,s)熔点85℃
(ⅹlⅳ)(RS)-2-〔2-(1-甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基酯(第74号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.92和1.00(9H,s);1.35和1.36(6H,d);1.45和1.55(3H,d);3.25(1H,m);3.45和3.47(s,1H);5.80(1H,m);6.6-7.7(8H,m);8.69和8.70(2H,S)(为非对映异构体的混合物)(ⅹlⅴ)(RS)-2-〔2-(N,N-二甲胺基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧苄基酯(第200号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.95(9H,s);3.18(6H,S);3.20(1H,S);4.95(1H,d);5.05(1H,d);6.9-7.4(8H,m);8.30(2H,S)(ⅹlⅵ)(RS)-2-〔2-(N,N-二甲胺基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第199号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.95(9H,S);3.15(6H,S);3.20(1H,S);3.40(3H,S);4.58(2H,S);5.15(1H,d);5.25(1H,d);8.30(2H,d)(ⅹlⅶ)(RS)-2-〔2-(N,N-二甲胺基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基酯(第198号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.95和1.00(S,9H);1.45和1.55(3H,d);3.18和3.19(6H,S);3.27和3.29(1H,S);5.75(1H,m);6.6-7.7(8H,m);8.35和8.37(2H,S)(为非对映异构体的混合物)(ⅹlⅷ)(RS)-2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧苄基酯(第201号化合物),用方法3。
90兆周1H NMR(CDCl3)0.95(9H,s),1.10(4H,m);2.22(1H,m);3.35(1H,s);4.90(1H,d);5.1(1H,d);6.80-7.40(8H,m);8.50(2H,s)熔点92-93℃(ⅹlⅸ)(RS)-2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第135号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.95(9H,s);1.10(4H,m);2.23(1H,m);3.35(1H,s);3.40(3H,s);4.58(2H,s);5.15(1H,d);5.25(1H,d);8.58(2H,s)(l)(RS)-2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基酯(第78号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.95和1.00(9H,s);1.20(4H,m);1.45和1.55(3H,d);2.25(1H,m);3.35和3.39(1H,s);5.80(1H,m);6.65-7.70(8H,m);8.59和8.60(1H,s)(lⅰ)(RS)-2-〔2-(1-甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸3,5,6-三氟-2-甲氧基-4-(甲氧甲基)苄基酯(第76号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3);1.00(9H,s);1.25(6H,d);3.20(1H,七重峰);3.35(1H,s);3.40(3H,s);3.90(3H,s);4.45(2H,s);5.15(1H,d);5.25(1H,d);8.72(2H,s)(lⅱ)(RS)-2-(2-苯基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第161号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);3.40(3H,s);3.45(1H,s);4.68(2H,s);5.20(1H,d);5.30(1H,d);7.5(3H,m);8.55(2H,m);8.85(2H,s)(lⅲ)(RS)-2-(2-苯基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基酯(第82号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.95和1.05(9H,s);1.48和1.55(3H,d);3.48和3.52(1H,s);
5.85(1H,m);6.60-7.80(11H,m);8.45(2H,m);8.83和8.87(2H,s)(lⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊酸4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苄基酯(第210号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)0.90(t,3H);0.9(s,3H);1.00(s,3H);1.2-1.4(m,2H);1.40(s,9H);3.40(s,3H);3.50(s,1H);4.60(宽的单峰,2H);5.1-5.3(m,2H);8.7(s,2H)GLC滞留时间10.43分(lⅴ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(甲硫基甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第169号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);2.12(s,3H);3.40(s,1H);3.77(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间10.91分(lⅵ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(丙-2-炔-1-基)硫甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第220号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);2.25(m,1H);3.27(d,2H);3.40(s,1H);3.97(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.57分
(lⅶ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸3-(4-氯苯氧基)苄基酯(第180号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);5.10(q,2H);6.95(t,3H);7.05(d,1H);7.30(q,4H);8.75(s,2H)GLC滞留时间13.04分(lⅷ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-氰基-1-(3-苯氧苯基)甲基酯(第2号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)0.92(s);1.06(s);1.40(m);3.46(m);6.28(s);6.40(s);6.96-7.44(m);8.72(m);
(与非对映异构体的混合物一致)GLC滞留时间12.51分和12.78分(lⅸ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(乙氧羰基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第170号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.36-1.44(m,12H);3.40(s,1H);4.40-4.48(q,2H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间10.28分(lⅹ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(丙-2-基)氧羰基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第171号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.36(d,6H);1.42(s,9H);
3.40(s,1H);5.12-5.40(m,3H);8.72(s,2H)GLC滞留时间10.45分(lⅹⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(4-氯苄氧基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第163号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);4.56(s,2H);4.66(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);7.26-7.36(m,4H);8.72(s,2H)GLC滞留时间14.53分(lⅹⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(6-苯氧吡啶-2-基)甲基酯(第9号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.45(s,1H)5.05-5.15(q,2H);6.75-7.70(m,8H);8.75(s,2H)GLC滞留时间12.00分(lⅹⅲ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙酯(第11号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)0.95(s);1.00(s);1.40(m);1.45(m);1.55(m);3.45(m);5.80(m);6.65-7.70(m);8.75(m)(与非对映异构体1∶1的混合物一致)
GLC滞留时间11.57分,11.79分(lⅹⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2-氯-6-氟苄基酯(第26号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);5.20-5.40(q,2H);7.00-7.36(m,3H);8.72(s,2H)GLC滞留时间9.26分(lⅹⅴ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸N-3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚氨基甲基酯(第6号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);1.80(m,4H);2.36(m,4H);3.72(s,1H);5.44-5.60(q,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.60分(lⅹⅵ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2-甲基-3-苯基苄基酯(第3号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);2.16(s,3H);3.40(s,1H);5.12-5.24(q,2H);7.20-7.44(m,8H);8.72(s,2H)GLC滞留时间12.19分(lⅹⅶ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸3-苯氧苄基酯(第1号化合物),
用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);5.00-5.16(q,2H);6.92-7.40(m,9H);8.72(s,2H)GLC滞留时间12.07分(lⅹⅷ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧苄基酯(第25号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);4.92-5.12(bq,2H);6.92-7.36(m,8H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.97分(lⅹⅸ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸3-苄基-4-氟苄基酯(第18号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.35(s,1H);4.00(bs,2H);4.95-5.10(bq,2H);6.95-7.30(m,8H);8.72(s,2H)GLC滞留时间12.00分(lⅹⅹ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-戊-4-烯酸4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第212号化合物),用方法4。
1H NMR(CDCl3)1.40(s,9H);2.55(m,1H),2.85(m,1H);3.40(s,3H);3.65(t,1H);4.60(宽的单峰,2H);5.0-5.1(m,2H);5.20-5.30(q,2H);5.6-5.75(m,1H);8.60(s,2H)
GLC滞留时间9.53分(lⅹⅹⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙酸4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第213号化合物),用方法4。
1H NMR(CDCl3)1.40(s,9H);3.40(s,3H);4.30(q,1H);4.60(s,2H);5.35(s,2H);8.75(s,2H)GLC滞留时间7.86分(lⅹⅹⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(RS)-1-(6-苯氧吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基酯(第32号化合物),用方法5。
1H NMR(CDCl3)0.95(s);1.00(s);1.40(bs);3.55(2s);6.05(m);6.8-7.0(m);7.05-7.25(m);7.35-7.45(m);7.60-7.65(m);7.70-7.80(m);8.70(s);8.75(s)积分线与非对映异构体3∶2的混合物相一致GLC滞留时间10.73分,11.07分(lⅹⅹⅲ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊-4-烯酸4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第211号化合物),用方法3。
1H NMR(CDCl3)1.05(2s,6H);1.4(s,9H);3.40(s,3H);3.45(s,1H);4.60(bs,2H);4.85(d,1H);5.05(d,1H);5.1-5.3(dd,2H);5.85-5.95(dd,1H);8.70(s,2H)GLC滞留时间10.0分
(lⅹⅹⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(羟甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第164号化合物)。4-卤甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的制备可参看英国专利2153819号。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);2.16(bs,1H);3.40(s,1H);4.84(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间10.04分(lⅹⅹⅴ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5-三氟-6-乙氧基-4-(乙氧甲基)苄基酯(第188号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.99(9H,s);1.22(3H,t);1.26(3H,t);1.40(9H,s);3.36(1H,s);3.58(2H,t);4.08(2H,m);4.58(2H,t);5.15(1H,dd);5.24(1H,dd);8.72(2H,s)(lⅹⅹⅵ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5-三氟-6-乙氧基-4-(苯氧甲基)苄基酯(第194号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);1.25(3H,t);1.42(9H,s);3.36(1H,s);4.10(2H,m);5.12(2H,s);5.15(1H,d);5.25(1H,d);7.0(2H,m);7.40(3H,m);8.70(2H,s)(lⅹⅹⅶ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,6-三氟-5-甲氧基-4-
(甲氧甲基)苄基酯(第217号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.93(9H,s);1.34(9H,s);3.33(3H+1H,s);3.85(3H,d);4.45(2H,d);5.05(1H,d);5.20(1H,d);8.65(2H,s)(lⅹⅹⅷ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5-三氟-6-甲氧基-4-〔(1-甲基)乙氧基〕甲基苄基酯(第190号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);1.21(6H,d);1.40(9H,s);3.36(1H,s);3.71(1H,七重峰);3.86(3H,d);4.59(3H,t);5.15(1H,dd);5.25(1H,dd);8.73(2H,s)(lⅹⅹⅸ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5-三氟-6-甲氧基-4-(苯氧甲基)苄基酯(第193号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.82(9H,s);1.22(9H,s);3.18(1H,s);3.68(3H,d);4.94(2H,t);4.96(1H,dd);5.04(1H,dd);6.80(3H,m);7.1(2H,m);8.54(2H,s)(lⅹⅹⅹ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5-三氟-6-乙氧基-4-(甲氧甲基)苄基酯(第185号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);1.26(3H,t);1.40(9H,s);3.35(1H,s);3.40(3H,s);4.08(2H,m);4.57(2H,t);5.15(1H,dd);5.25(1H,dd);8.72(2H,s)(lⅹⅹⅹⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(苯氧甲基)苄基酯(第192号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.8(9H,s);1.22(9H,s);3.2(1H,s);4.97(2H,s);5.00(1H,d);5.10(1H,d);6.80(3H,m);7.10(2H,m);8.55(2H,s)(lⅹⅹⅹⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5-三氟-6-甲氧基-4-(乙氧甲基)苄基酯(第187号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);1.25(3H,t);1.43(9H,s);3.38(1H,s);3.58(2H,q);3.87(3H,d);4.60(2H,t);5.15(1H,dd);5.25(1H,dd);8.75(2H,s)(lⅹⅹⅲ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(乙氧甲基)苄基酯(第186号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);1.25(3H,t);1.45(9H,s);3.40(1H,s);3.60(2H,q);
4.65(2H,s);5.20(1H,d);5.30(1H,d);8.73(2H,s)(lⅹⅹⅹⅳ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基)乙氧基〕甲基苄基酯(第189号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.98(9H,s);1.22(6H,d);1.41(9H,s);3.38(1H,s);3.73(1H,七重峰);4.6(2H,s);5.16(1H,d);5.28(1H,d);8.70(2H,s)(lⅹⅹⅹⅴ)(RS)-2-〔2-(1-甲基环己基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯酯(第207号化合物),用方法2。
270兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);1.25(3H,s);1.20-1.60(8H,m);2.34(2H,m);3.40(1H,s);3.42(3H,s);4.58(2H,s);5.17(1H,d);5.30(1H,d);和9.73(2H,d)(lⅹⅹⅹⅵ)(RS)-2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第41号化合物),用方法4。
270兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);3.40(3H,s);3.53(1H,s);4.58(2H,s);5.20(1H,d);5.30(1H,d);8.96(2H,s)
(lⅹⅹⅹⅶ)(RS)-2-〔2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟苄基-4-(甲氧甲基)苄基酯(第208号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.05(9H,s);3.40(3H,s);3.50(1H,s);4.60(2H,s);5.23(1H,d);5.33(1H,d);7.35(2H,m);7.50(1H,m);7.75(1H,m);8.93(2H,s)(lⅹⅹⅹⅷ)(RS)-2-〔2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧苄基酯(第209号化合物),用方法3。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.00(9H,s);3.48(1H,s);4.47(1H,d);5.13(1H,d);6.90-7.40(10H,m);7.50(1H,m);7.75(1H,m);8.90(2H,s)(lⅹⅹⅹⅸ)(RS)-2-〔2-苯基嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第113号化合物),用方法4。
250兆周1H NMR(CDCl3)0.80(d,3H);1.06(d,3H);2.40(m,1H);3.26(d,1H);3.46(m,2H);5.18(m,4H);5.88(m,1H);7.48(m,3H);8.44(m,2H);8.78(s,2H);
GLC滞留时间12.24分(ⅹc)(RS)-2-〔2-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-氟-3-苯氧苄基酯(第204号化合物),用方法3。
270兆周1H NMR(CDCl3)0.93(2H,m);0.95(9H,s);1.35;(2H,m);1.56(3H,s);3.3(1H,s);4.95(1H,d);5.50(1H,d);6.8-7.4(8H,m);8.61(2H,s)GLC滞留时间12.65分实施例21本实施例阐述由(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(羟甲基)苄基酯(按照实施例20(lⅹⅹⅳ)制备)制备(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸2,3,5,6-四氟-4-(乙酰氧甲基)苄基酯的方法。
把2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-羟甲基-2,3,5,6-四氟苄基酯(0.066克)溶解于干燥的二氯甲烷(2毫升)中并冷却到0℃。往搅拌着的上述溶液中加入三乙胺(干燥的,0.03毫升),然后再加入乙酰氯(0.016毫升)。将反应物在0℃保持1小时,然后用二氯甲烷和少量的水稀释。分出有机相,干燥,减压蒸发,得一油状物,通过厚的层析板进行分级分离(用硅胶板,用体积比为20∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯作展开剂,用乙酸乙酯萃取),即得到标题化合物,为一无色油状物(0.06克)。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);2.10(s,3H);3.40(s,1H);5.12-5.30(m,4H);8.72(s,2H).
GLC滞留时间10.56分实施例22按照实施例21所述的方法制备下列各化合物(ⅰ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(2,2-二甲基丙酰基)氧甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第172号化合物)1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.20(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);5.12-5.30(m,4H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.12分(ⅱ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(2-甲基丙酰基)氧甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第173号化合物)1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.16(d,6H);1.40(s,9H);2.50-2.60(m,1H);3.40(s,1H);5.12-5.30(bq,2H);5.20(bs,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间11.04分(ⅲ)(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-氯甲基-2,3,5,6-四氟苄基酯(第167号化合物),用甲磺酰氯制备。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,1H);4.68(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间9.91分实施例23本实施例阐述由(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基硫代丁酸4-羟甲基-2,3,5,6-四氟苄基酯制备(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基硫代丁酸4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苄基酯(第195号化合物)的方法。
把2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基硫代丁酸4-羟甲基-2,3,5,6-四氟苄基酯(0.064克)溶于二氯甲烷(2毫升)中,并与氢氧化钠水溶液(2毫升50%W/V)和四丁基硫酸氢铵(0.002克,作相转移催化剂)混合。在室温往快速搅拌着的混合物中加入碘甲烷(0.2毫升)。把反应混合物搅拌24小时,再放置60小时后,用二氯甲烷稀释。分出有机相,用水洗,用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂,得一油状物(0.073克),用硅胶柱层析分级分离,用体积比为20∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱,得到的所需要的产物是一油状物(0.053克)。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);3.40(s,3H);3.48(s,1H);4.12-4.30(bq,2H);4.52(bs,2H);8.72(s,2H)GLC滞留时间10.82分实施例24按照实施例23所述方法制备下列化合物(ⅰ)用2-溴乙酸1,1-二甲基乙基酯制备(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-〔(1,1-二甲基乙基)氧羰基甲氧甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基酯(第165号化合物)。
1H NMR(CDCl3)1.00(s,9H);1.40(s,9H);1.50(s,9H);3.40(s,1H);4.02(s,2H);4.76(bs,2H);5.12-5.30(bq,2H);8.72(s,2H)
GLC滞留时间12.32分实施例25本实施例叙述制备2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(+)-4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯(第15号化合物-拆分后的形式)的实验步骤第一步(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸的拆分把(±)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸(0.234克)与(-)-α-甲基苄胺(可由Sigma化学公司买到,0.071克)在乙醇(5毫升)中混合。将混合物温热到所有试剂都已溶解。把溶液在-15℃至-10℃储放5天,得一固体沉淀,可由冷却的溶液中过滤出来。固体用少量冷乙醇洗,再用乙醇重结晶一次,过滤得到(-)-α-甲基苄胺盐的晶束。将固体悬浮在甲苯/2M盐酸中,温热并搅拌3小时。分出水相,用二氯甲烷萃取,并把二氯甲烷萃取液和原来的甲苯层合并。减压蒸发溶剂,得一无色固体(0.042克)。用高压液相层析循环柱(CyclobondColumn)进行分析(用体积比为40/60/0.1的乙腈/水/甲酸洗脱)指出产物中对映异构体(-)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸过量85%以上。
熔点224-227.4℃旋光度〔α〕D1.0°±0.1°(氯仿)用(+)-α-甲基苄胺进行相似的操作,即得到(+)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸,对映异构体过量85%以上。
熔点222.3-223.7℃旋光度〔α〕D0.9°±0.1°(氯仿)在酸性催化剂如对甲苯磺酸或浓硫酸存在下,不用溶剂,或在高沸点溶剂如1,4-二氯苯中形成溶液,可把上述两种对映异构体中的任意一种通过在150-230℃加热而重新转化成外消旋体形式的酸,加热时间一般为0.5至20小时。此方法提供了一种外消旋化的方法,可使(+)对映异构体(已发现它所形成的酯的杀虫和杀螨活性较低)重新循环使用,从而提高(-)对映异构体的总收率,(-)异构体经酯化反应所形成的对映异构或非对映异构形式的酯活性较高。
第二步把在第一步中拆分出的酸用方法3酯化(参见实施例19),产生2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄基酯的(+)和(-)异构体(第15号化合物-拆分后的形式)。
(+)异构体(分析指出对映异构体过量95%以上)的旋光度(〔α〕D)在氯仿中为39.6°(在甲醇中为25.3°)。
(-)异构体(对映异构体过量85%以上)的旋光度〔α〕D在氯仿中为-38.5°±0.1°(在甲醇中为-24.5°)。
生物学筛选指出(-)对映异构体表现出比(+)对映异构体大得多的杀虫和杀螨活性。
实施例26本实施例阐述制备(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-3-烯酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(第202号化合物)的实验步骤。
第一步2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸乙酯的制备维持温度在-10°--20℃,把2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液(5.5毫升)分部加到异丙基三苯基碘化鏻(6克)在干燥乙醚中的悬浮液中。在上述温度搅拌1小时后,分部加入2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-氧代乙酸乙酯(3克)在干燥的乙醚(15毫升)中的溶液。使搅拌着的反应混合物温热到室温,并继续搅拌16小时。将反应混合物倾入水中,用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水洗,用无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂而浓缩,得一暗棕色油状物,可通过硅胶柱层析提纯,用含有10%(体积)乙酸乙酯的己烷作洗脱剂,得到2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(0.4克),为一清亮的油状物。
270兆周1H NMR(CDCl3)1.23(3H,t);1.43(9H,s);1.75(3H,s);2.25(3H,s);4.15(2H,q);8.50(2H,s)第二步2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸的制备把氢氧化钠(0.24克)和2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(0.4克)在异丙醇(10毫升)和水(2毫升)中的溶液在回流温度加热3小时。冷却到室温后,粗的反应混合物通过减压蒸发溶剂而浓缩,残余物溶于水,并用乙酸乙酯萃取。水相用稀盐酸酸化,再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水洗,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂而浓缩,即得2-〔2-(1,1-二甲基乙基)-嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸,其中含有少量2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-3-烯酸。粗产物不必进一步提纯即使用。
270兆周1H NMR(CDCl3)1.42(9H,s);1.80(3H,s);2.33(3H,s);8.55(2H,s)第三步2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯的制备按照实施例19方法2中所述的实验程序,在1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺存在下,把2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸(0.25克)与2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄醇(0.24克)反应。
把粗产物经硅胶柱层析提纯,用含有20%体积乙酸乙酯的二氯甲烷作洗脱剂,即得到2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(0.18克)。
270兆周1H NMR(CDCl3)1.40(9H,s);1.75(3H,s);2.25(3H,s);3.39(3H,s);4.55(2H,s);5.25(2H,s);8.45(2H,s)产物的NMR指出其中含有30%的2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-3-烯酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯。
第四步(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-3-烯酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苄基酯的制备(第202号化合物)维持反应温度在-78℃,把1M六甲基二甲硅叠氮化锂在干燥的四氢呋喃中的溶液(0.125毫升)加到搅拌着的2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(0.05克)在干燥的四氢呋喃(1毫升)中的溶液中。30分钟后,一次加入醋酸(0.01克)并使搅拌着的反应混合物温热到室温,用水停止反应。用乙酸乙酯萃取,减压除去溶剂而浓缩,即得到(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-3-烯酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯(0.05克)。
270兆周1H NMR(CDCl3)1.38(9H,s);1.60(3H宽的单峰);3.40(3H,s);4.25(1H,s);4.56(2H,s);4.90(1H,s);5.05(1H,s);5.27(1H,d);5.33(1H,d);8.63(2H,s)产物的NMR光谱分析指出,其中含有20%的(RS)-2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-2-烯酸2,3,5,6-四氟-4-(甲氧甲基)苄基酯。
实施例27本实施例阐述制备Z-4-(3-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄醇的实验步骤。
(ⅰ)Z-1-氯-3-碘丙-1-烯的制备把Z-1,3-二氯丙烯(4.05克)和碘化钾(6.0克)在干燥丙酮(75毫升)中的溶液在回流温度加热两小时。冷却到室温后(约25℃),把反应混合物倾入硫代硫酸钠水溶液中,用乙醚萃取。有机相用水和盐水洗,干燥,减压蒸发溶剂,即得Z-1-氯-3-碘丙-1-烯,为一橙色油状物(2.4克)。立即将此物质投入下一步反应。
GLC滞留时间1.04分(ⅱ)2-〔Z-4-(3-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄氧基〕四氢吡喃的制备维持反应温度在-70℃,在干燥氮气氛下,把正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液,3毫升)分部加到2-〔4-溴-2,3,5,6-四氟苄氧基〕-四氢吡喃(1.7克)在干燥四氢呋喃(10毫升)中的溶液中。30分钟后,一次加入溴化亚酮-二甲硫复合物(1.54克),并使反应物温度升到0℃15分钟。冷却到-70℃后,分部加入Z-1-氯-3-碘丙-1-烯(2.03克)在干燥四氢呋喃(3毫升)中的溶液,并把反应混合物在-70℃再搅拌一小时。温热到室温(约25℃)后,往反应混合物中加入氯化铵水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。干燥后,减压蒸发溶剂,得一橙色油状物。将残余物在硅胶柱上进行中压柱层析(用Gilson层析仪),用含有5%体积乙醚的石油醚(沸程40-60℃)洗脱,即得2-〔4-(3-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄氧基〕。-四氢吡喃,是主要由Z型异构体组成的混合物。
1H NMR(CDCl3)1.5-1.8(m,6H);3.5(m,1H);3.65(d,2H);3.90(m,1H);4.60(d,1H);4.8(m,2H);5.8(q,1H);6.15(m,1H)GLC滞留时间5.98分(ⅲ)Z-4-(3-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄醇的制备把第(ⅱ)步中制得的四氢吡喃基醚溶于甲醇(30毫升)中,往这搅拌着的溶液中加入催化量的浓盐酸。搅拌两小时后,用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机相,干燥后减压蒸发溶剂,即得Z-4-(3-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄醇(0.6克),为一无色油状物,放置后固化。
1H NMR(CDCl3)3.65(d,2H);4.8(s,2H);5.85(q,1H);6.2(m,1H)红外(液膜)3640,1490,1300,1250 and 1040cm-1GLC滞留时间3.08分实施例28本实施例阐述制备4-三甲基硅烷基-2,3,5,6-四氟苄醇的实验步骤。
(ⅰ)2-〔4-三甲基硅烷基-2,3,5,6-四氟苄氧基〕-四氢吡喃的制备维持反应温度在-70℃,在干燥氮气氛下,把正丁基锂(1.5M在己烷中的溶液,2.9毫升)溶液分部加到4-溴-2,3,5,6-四氟苄氧基〕-四氢吡喃(1.5克)在干燥四氢呋喃(43毫升)中的溶液中。当加完最后一部分碱之后,出现深紫色。分部加入氯代三甲基甲硅烷(1.6毫升,用氧化铝干燥过),立即使紫色消失。此时把反应混合物倾入水中,用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤,干燥,减压蒸发溶剂,即得2-〔4-三甲基硅烷基-2,3,5,6-四氟苄氧基〕-四氢吡喃。此粗产物(气相色谱指出它的纯度为94%)不必进一步提纯,即立即投入下一步反应。
90兆周1H NMR(CDCl3)0.5(s,9H);1.4-2.1(m,6H);3.4-4.4(m,2H);4.5-5.2(m,3H)GLC滞留时间5.07分(ⅱ)4-三甲基硅烷基-2,3,5,6-四氟苄醇的制备把第一步中制得的粗品四氢吡喃醚溶于甲醇(20毫升)中,并在这个搅拌着的溶液中加入浓盐酸(3滴)。在室温(约25℃)搅拌16小时后,把反应混合物倾入乙酸乙酯中,用水和盐水洗涤,干燥。减压蒸发溶剂得一黄色油状物,在硅胶柱上进行层析,用含有乙醚(由10%逐渐增加到40%体积)的石油醚(沸程40-60℃)作洗脱剂洗脱,得4-三甲基硅烷基-2,3,5,6-四氟苄醇(0.79克)。
90兆周1H NMR(CDCl3)0.4(s,9H);1.9(t,1H);4.8(m,2H)GLC滞留时间2.24分实施例29本实施例阐述制备3,5-二氟-4-甲基-2-甲硫基苄醇的实验步骤。
第一步制备2,3,5-三氟-6-甲硫基-4-(甲氧甲基)苯甲酸甲酯在室温下,于15分钟内把甲硫醇(0.7克)在甲醇(10毫升)中的溶液加到搅拌着的甲醇钠溶液中(通过溶解金属钠0.23克于10毫升甲醇中而制得)。
在室温把上述溶液滴加到搅拌着的4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸甲酯溶液中,继续搅拌2小时并放置过夜。
将反应混合物倾入水中,用乙醚萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂,得一油状物(2.0克),用Gilson高压液相层析仪纯化,用己烷/乙醚(9∶1体积比)洗脱。第一个洗脱下来的产物经鉴定为4-(甲氧甲基)-2-甲硫基-3,5,6-三氟苯甲酸甲酯(1.5克)。
1H NMR(CDCl3)4.48(t,2H);3.90(s,3H);3.32(s,3H);2.36(s,3H)
第二步制备3,5-二氟-4-甲基-2-甲硫基苄醇在室温,于氮气氛下把4-(甲氧甲基)-2-甲硫基-3,5,6-三氟苯甲酸甲酯(0.48克)溶于干燥的四氢呋喃(2毫升)中,往搅拌着的溶液中滴加氢化铝锂溶液(1.0毫升的1.0M四氢呋喃溶液)。混合物搅拌0.5小时后放置18小时。溶液用2M盐酸处理并用二氯甲烷萃取(两次),干燥(用无水硫酸镁),减压蒸发得一淡黄色液体(0.37克)。用硅胶柱分离,用二氯甲烷/乙酸乙酯(50∶1体积比)洗脱,即得标题化合物(0.04克)。
GLC滞留时间2.78分分子离子204实施例30本实施例阐述4-〔(1,1-二甲基乙基)硫甲基〕-2,3,5,6-四氟苄醇的制备方法在室温和氮气氛下,把2-甲基-2-丙硫醇(0.207毫升)慢慢加到搅拌着的氢化钠(0.091克,50-60%在油中的分散液)在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物中。一小时后,在室温和氮气氛下把此溶液慢慢加到搅拌着的4-溴甲基-2,3,5,6-四氟苄醇(0.496克,可按英国专利申请2153819号所述方法制备)在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液中。加完后把反应混合物在60℃加热2小时。冷却后,反应混合物用水(10毫升)处理,并用乙醚萃取(2×15毫升)。合并的有机相用无水硫酸镁干燥,减压蒸发得一橙色油状物。将该油状物用硅胶(Merck7729)柱分离,用二氯甲烷/乙酸乙酯(100∶2体积比)洗脱,得到标题化合物,为一黄色胶状物(0.233克)。
GLC滞留时间4.57分红外(液膜)3366,2964,1657,1488,1366,1288,1168,1092,1019,942,848,670cm-1实施例31按照实施例30中所述方法,用2-丙硫醇制备4-〔(1-甲基乙基)硫甲基〕-2,3,5,6-四氟苄醇。
GLC滞留时间4.19分红外(石蜡糊)3417,2921,1462,1376,1290,1016,943cm-1实施例32本实施例阐述4-甲硫基-2,3,5,6-四氟苄醇的制备方法。
把4-溴甲基-2,3,5,6-四氟苄醇(10.0克,按照英国专利申请2153819号所述方法制备)溶于甲苯中(经干燥,250毫升),并用硫脲(2.8克)处理。把反应混合物在回流温度搅拌加热2小时,再加入硫脲(1.5克),把反应混合物再加热一小时。使反应混合物冷却到室温并放置18小时。滤出由溶液中沉淀出来的固体(约15克),并用甲苯和乙醚洗涤。
把该固体物质加到含有氢氧化钠(4.5克)和水(50毫升)的工业用甲醇变性酒精(100毫升)中,把混合物在回流温度搅拌加热3小时,然后冷却,减压蒸发溶剂。残余物用水稀释,用二氯甲烷萃取(2×100毫升)。碱性的水相用浓盐酸酸化到pH值为1,分出的油状物用二氯甲烷萃取(2×120毫升)。有机相用水洗,用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得一油状物(6.3克),放置后固化。
红外(石蜡糊)3363,2924,2853,1484,1392,1293,1250,1189,1094,1015,935,894,663cm-1GLC滞留时间2.80分实施例33本实施例阐述4-(甲硫甲基)-2,3,5,6-四氟苄醇的制备方法。
把4-甲硫基-2,3,5,6-四氟苄醇(0.25克,按照实施例32所述方法制备)与碳酸钾(0.306克)和丙酮(5毫升)混合,并加热到回流温度。往回流的混合物中快速地加入碘甲烷(0.083毫升)。大约10分钟后过滤混合物,滤饼用丙酮(5毫升)洗涤,滤液减压蒸发,得一灰白色固体。将此固体溶于二氯甲烷(5毫升)并滤除不溶的固体。滤液减压蒸发即得到标题化合物,为一灰白色固体(0.122克)。
GLC滞留时间3.50分1H NMR(CDCl3)1.965(t,1H);2.10(s,3H);3.75(s,2H);4.82(d,2H)实施例34按照实施例32所述方法,用丙-2-炔-1-硫醇制备4-〔(丙-2-炔-1-基)硫甲基〕-2,3,5,6-四氟苄醇。
GLC滞留时间4.62分红外(液膜)3300,2955,1703,1657,1484,1426,1288,1229,1112,1031,945,932,670,642cm-1
实施例35按照类似于欧洲专利申请54360号所述的制备4-(N,N-二乙胺基甲基)-2,3,5,6-四氟苄醇的方法,制备4-〔(哌啶-1-基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄醇。
红外(液膜)3379,2974,1483,1383,1281,1199,1042,915,869,782,748,637cm-1GLC滞留时间3.71分实施例36本实施例阐述4-(碘甲基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸乙酯的制备方法第一步把4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸(5.0克,按照类似于欧洲专利申请54360号所述方法制备)溶于亚硫酰氯(50毫升)中,并在回流温度加热搅拌3小时。减压蒸发掉过量的亚硫酰氯,即得4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯(约5克),为一淡黄色液体。
红外(液膜)2938,1770,1654,1487,1388,1301,1193,1091,1049,937,846,782,731,687cm-1第二步把第一步中制得的酰氯(1.00克)溶解于干燥的乙醇(5毫升)中,等最初的放热反应平息后,将该溶液在室温再搅拌3小时。减压蒸发过量的乙醇,即得4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸乙酯(0.90克),为一黄色油状物。
GLC滞留时间2.82分在干燥氮气氛下,把第二步中制得的酯(0.9克)溶于干燥的乙腈(5毫升)中并用碘化钠(1.208克)处理,得一黄色溶液。往搅拌着的溶液中滴加氯化三甲基硅(0.86毫升),把已变成红棕色的混合物温热到35-40℃,然后使其慢慢地冷却到室温,再搅拌18小时。取样进行GLC分析,指出反应已完成约40%。
再加入碘化钠(1.02克)和氯化三甲基硅(0.8毫升)并把反应液加热回流3小时。使混合物冷却到室温并放置60小时。把溶液倾入乙酸乙酯和水的混合物中,分出有机相并用(ⅰ)焦亚硫酸钠水溶液和(ⅱ)饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相干燥(无水硫酸镁)后减压蒸发,即得到4-碘甲基-2,3,5,6-四氟苯甲酸乙酯(1.07克),为一橙红色油状物。
红外(液膜)2986,1734,1653,1484,1391,1367,1314,1229,1164,1115,1068,1014,974,942,866,746cm-1GLC滞留时间4.05分实施例37按照类似于实施例36所述的方法,制备4-碘甲基-2,3,5,6-四氟苯甲酸2-甲基乙基酯。
红外(液膜)2985,1734,1489,1311,1234,1165,1103,1068,975,934,828cm-1GLC滞留时间4.31分(中间体4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸1-甲基乙基酯的GLC滞留时间3.10分)
实施例38本实施例阐述2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基乙氧基)甲基〕-苄醇的制备方法。
在干燥氮气氛下,维持温度40℃,把钠(1.0克)加到干燥的异丙醇(200毫升)中。溶解完全后加入4-溴甲基-2,3,5,6-四氟苄醇(10.9克),并将反应物在室温搅拌16小时。把反应混合物倾入水中,用稀盐酸水溶液酸化,用乙酸乙酯萃取,合并的有机萃取液用水洗,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂而浓缩。把残渣与另一次反应所得的产物合并进行减压蒸馏,即得2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基乙氧基)甲基〕苄醇(0.8克)。
沸点150-170℃/0.2mmHg60兆周1H NMR(CDCl3)1.20(6H,d);2.80(1H,s);3.70(1H,七重峰);4.55(2H,s);5.72(2H,s)实施例39本实施例阐述2,3,5-三氟-4-(乙氧甲基)-6-甲氧苄醇的制备方法。
把甲醇钠(由0.13克钠制成)在干燥甲醇(20毫升)中的溶液加到4-(乙氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄醇(1.2克)在干燥二甘醇二甲醚中的溶液中。在干燥氮气氛下把反应混合物在90℃搅拌加热4小时。然后再加入一部分甲醇钠(0.1克),再继续加热8小时。冷却到室温后把反应混合物倾入水中,用稀盐酸水溶液酸化,用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂而浓缩。把棕色的残余物用硅胶柱进行柱层析分离,用含有乙醚(从0%到100%体积比)的己烷洗脱。所得的粗产物用相似的方法再用硅胶柱进行一次层析,即得到2,3,5-三氟-4-(乙氧甲基)-6-甲氧苄醇(0.3克),为一淡黄色油状物。
250兆周1H NMR(CDCl3)1.24(3H,t);2.10(1H,宽的单峰);3.57(2H,d);4.00(3H,d);4.60(2H,t);4.75(2H,d)实施例40用实施例39所述的实验程序,制备下面的醇。
(ⅰ)6-甲氧基-4-〔(1-甲基乙氧基)甲基〕-2,3,5-三氟苄醇60兆周1H NMR(CDCl3)1.15(6H,d);2.50(1H,宽的单峰);3.60(1H,七重峰);3.85(3H,s);4.5(2H,s);4.6(2H,m)(ⅱ)6-甲氧基-4-(苯氧甲基)-2,3,5-三氟苄醇250兆周1H NMR(CDCl3)2.20(1H,bs);4.00(3H,d);4.78(2H,d);5.12(2H,t);7.0(3H,m);7.30(2H,m)(ⅲ)6-乙氧基-4-(甲氧甲基)-2,3,5-三氟苄醇90兆周1H NMR(CDCl3)1.40(3H,t);2.20(1H,宽的单峰);3.40(3H,s);4.25(2H,q);4.58(2H,t);4.80(2H,d)(ⅳ)6-乙氧基-4-(苯氧甲基)-2,3,5-三氟苄醇250兆周1H NMR(CDCl3)2.10(1H,宽的单峰);4.00(3H,d);4.75(2H,d);5.15(2H,t);7.00(3H,m);7.30(2H,m)
(ⅴ)2-乙氧基-4-(乙氧甲基)-3,4,5-三氟苄醇90兆周1H NMR(CDCl3)1.20(3H,t);1.40(3H,t);2.40(1H,宽的单峰);3.55(2H,q);4.20(2H,qd);4.60(2H,t);4.75(2H,d)实施例41在4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄醇与甲醇钠在甲醇溶液中进行的反应中,用高压液相层析分析出副产物4-(甲氧甲基)-3-甲氧基-2,5,6-三氟苄醇。
1H NMR(CDCl3)2.10(1H,宽的单峰);3.39(3H,d);3.95(3H,d);4.53(2H,d);4.80(2H,t)实施例42本实施例阐述4-〔(2,2-二氯环丙基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄醇的制备步骤。
第一步4-〔丙-2-烯-1-基〕-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚4-〔丙-2-烯-1-基〕-2,3,5,6-四氟苄醇(6.15克,按照欧洲专利申请31199号所述的方法制备)在室温用3,4-二氢-2H-吡喃(2.813克)处理,用对甲苯磺酸(0.005克)作催化剂。
将溶液搅拌4小时,减压蒸发除去剩下的二氢吡喃,即得四氢吡喃基醚,为一无色液体残余物,无需进一步纯化即使用。
红外(液膜)2945,1639,1486,1350,1275,1202,1184,1120,1028,975,906,869,817cm-1
GLC滞留时间4.94分第二步4-〔(2,2-二氯环丙基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚4-〔丙-2-烯-1-基〕-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚(1.0克)用氢氧化钠水溶液(10毫升,40%W/V)以及苄基三乙基氯化铵(0.050克,相转移催化剂)处理。
往快速搅拌着的混合物中加入氯仿(5毫升,不含乙醇)并将反应液在回流温度加热6小时。将反应混合物冷至室温,用二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)稀释。分出有机相,用水(50毫升)洗涤,干燥(用无水硫酸镁)。减压蒸发掉溶剂,得一棕色油状物,用硅胶柱层析分离,用正己烷/乙酸乙酯(25∶1体积比)洗脱,即得标题化合物(0.44克),为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)1.2-1.35(t,1H);1.45-2.00(m;8H);2.70-2.85(m;1H);3.15-3.30(m;1H);3.45-3.65(m,1H)3.85-4.0(m,1H);4.50-4.60(m,1H);4.70-4.90(m,2H);
GLC滞留时间7.90分第三步4-〔(2,2-二氯环丙基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基醇把4-〔(2,2-二氯环丙基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚(0.240克)在甲醇(5毫升)和2M盐酸(1毫升)的混合物中加热回流3小时。减压蒸发掉溶剂,并通过与甲苯(2×10毫升)共沸蒸馏除去试样中的水,即得到标题化合物(0.15克),为一橙色油状物。
红外(液膜)3364,2977,1658,1485,1382,1277,1221,1100,1017,929,903,842,759cm-1GLC滞留时间4.94分实施例43本实施例阐述制备4-(环丙基甲基)-2,3,5,6-四氟苄醇的步骤。
第一步4-(环丙基甲基)-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚在氮气氛下,把4-〔(2,2-二氯环丙基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚(0.43克,按照实施例42第二步制备)用三正丁基氢化锡(2毫升)和偶氮异丁腈(AIBN)(0.005克,催化剂)处理。把搅拌着的溶液加热到110℃5小时,再加入三正丁基氢化锡(1毫升)和催化剂(0.005克)。混合物在110℃再加热5小时,并再加入三正丁基氢化锡(1毫升)和催化剂(0.0005克)。再继续加热10小时。
将反应液冷却,粗产物的分离是把溶液倒在短的硅胶柱上,先用正己烷洗脱以除去有机锡残余物,再用正己烷/乙酸乙酯(25∶1体积比)洗脱得到两种产物,经鉴定为4-〔(2-氯环丙基)甲基〕-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚(分子离子251,GLC滞留时间6.41和6.85分,与异构体的混合物一致),以及所需的4-(环丙基甲基)-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚,为一无色液体。
红外(液膜)2944,1485,1276,1120,1028cm-1
GLC滞留时间5.36分第二步4-环丙基甲基-2,3,5,6-四氟苄醇用实施例42的第三步所述的方法,由4-(环丙基甲基)-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚制得。
GLC滞留时间2.60分红外(液膜)3352,1484,1307,1276,1138,1020,922,860cm-1实施例44本实施例阐述4-〔(亚丙-2-基)氨基氧甲基〕-2,3,5,6-四氟苄醇的制备方法。
把4-溴甲基-2,3,5,6-四氟苄醇(1.002克,按照英国专利申请2153819号所述方法制备)、丙酮肟(0.311克)、叔丁醇钾(0.424克)和干燥的二甲氧基乙烷(3毫升)在回流温度加热2小时。反应物用二氯甲烷和水稀释,分出有机相,水相再用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水洗,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂即得到标题化合物,为一橙色油状物(0.835克)。
GLC滞留时间3.62分红外(薄膜)3376,2957,1734,1487,1369,1286,1032,892,828cm-1实施例45本实施例阐述4-〔3-(三乙基硅烷基)丙-3-基〕-2,3,5,6-四氟苄醇的制备方法。
参看Organometallics,第2卷NO6,第769-771页(1983)把按照实施例42第一步制得的4-〔丙-2-烯-1-基〕-2,3,5,6-四氟苄基四氢吡喃-2-基醚(1.04克)用含有5%钯炭(催化剂,0.05克)的三乙基硅烷(0.52毫升)处理。将混合物放在超声浴内超声处理3小时。再加入三乙基硅烷(0.1毫升)并再超声处理2小时。用二氯甲烷稀释混合物并将催化剂从溶液中滤出。减压蒸发溶剂即得硅烷基化的四氢吡喃基醚,为一油状物。
GLC滞留时间9.31分将油状物溶于甲醇(5毫升)并加入稀盐酸水溶液(1毫升2M溶液)。将反应液保持在室温18小时,减压蒸发有机溶剂并通过与丙-2-醇共沸蒸馏(两次)除去水,即得到标题化合物,为一油状物(1.01克)。
红外(液膜)3335,2953,2876,1486,1416,1298,1274,1090,1017,890,731cm-1GLC滞留时间6.56分实施例46本实施例阐述制备1-甲基环丙烷甲腈的步骤。
(ⅰ)制备1-甲基环丙烷甲酰氯把草酰氯(59.7克)分部加到搅拌着的1-甲基环丙烷甲酸(40克,可从Aldrich化学公司买到)在氯仿(300毫升)中的溶液中。反应混合物在回流温度加热3小时。此后,常压蒸馏除去挥发性组份,剩下一个淡黄色的液体(49克),用气液色谱分析出其中含有少量未反应的草酰氯。产物不必进一步提纯即用于下一步反应中。
红外(液膜)2980,1850,1780,1430,1300,1285,1055,1080,930cm-1.
(ⅱ)制备1-甲基环丙烷甲酰胺把1-甲基环丙烷甲酰氯(49克)在氯仿(300毫升)中的溶液逐渐加到事先通过外部冷却冷到0℃的浓氨水溶液(300毫升)中。反应混合物自动地升温到20℃,并形成白色固体沉淀,再加入一些氯仿使沉淀物重新溶解。分出有机层,用无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂。残余的固体由氯仿和正己烷的混合物中重结晶,即得1-甲基环丙烷甲酰胺(17.6克),为一无色结晶。
熔点148℃红外(石蜡糊)3390,3200,1660,1615,1405,1245,1110,880cm-1.
(ⅲ)制备1-甲基环丙烷甲腈把1-甲基环丙烷甲酰胺(7.0克)和过量五氧化二磷的混合物在200℃加热。在加热过程中1-甲基环丙烷甲腈从反应瓶中连续地蒸馏出来,冷凝收集(2.3克)。
沸点126℃红外(液膜)2980,2950,2250,1465,1430,1035,955,895cm-1.
1H NMR(CDCl3)0.76(m,2H);1.24(m,2H);1.40(s,3H).
实施例47按照实施例46所给的方法,由1-甲基环己基甲酸制备1-甲基环己基甲腈。
(ⅰ)由1-甲基环己基甲酸和草酰氯制备1-甲基环己基甲酰氯。
红外(薄膜)2937,2958,1789,1450,1378,1278,1142,1047,984,932,912,951,838,764和642cm-1
(ⅱ)由1-甲基环己基甲酰氯和浓氨水溶液制备1-甲基环己基甲酰胺。
270兆周1H NMR(CDCl3)1.17(3H,s);1.30-1.60(8H,m);1.90(2H,m);5.70(1H,宽的单峰);5.90(1H,宽的单峰).
红外(薄膜)3400,3353,2923,1642,1620,1458和1398cm-1(ⅲ)由1-甲基环己基甲酰胺和五氧化二磷制备1-甲基环己基甲腈。
60兆周1H NMR(CDCl3)1.35(3H,s);1.2-2.0(10H,m)红外(液膜)2933,2859,2231和1451cm-1实施例48本实施例说明一种乳油组合物,它易于通过用水稀释而转化为适合于喷雾用的液体制剂。乳油组成如下重量%第1号化合物25.0SYNPERONICNP13(壬基酚和环氧乙烷的缩合产物,Synperonic是它的注册商标)2.5十二烷基苯磺酸钙2.5AROMASOLH(烷基苯溶剂;Aromasol是它的注册商标)70实施例49本实施例说明一种乳油组合物,它易于通过用水稀释而转化为适合于喷雾用的液体制剂。乳油组成如下
重量%第4号化合物50.0SYNPERONICNP13(壬基酚和环氧乙烷缩合的产物,Synperonic是它的注册商标)6.0十二烷基苯磺酸钙4.0AROMASOLH(烷基苯溶剂,Aromasol是40.0它的注册商标)实施例50本实施例说明一种乳油组合物,它易于通过用水稀释而转化为适合于喷雾用的液体制剂。乳油组成如下重量%第15号化合物1.0SYNPERONICOP10(辛基酚和环氧乙烷的缩合产物,Synperonic是它的注册商标)3.0十二烷基苯磺酸钙2.0AROMASOLH(烷基苯溶剂,Aromasol是它的注册商标)94.0实施例51本实施例说明一种可湿性粉剂组合物,它易于通过用水稀释而转化为适合于喷雾用的液体制剂。可湿性粉剂组成如下重量%第16号化合物25.0硅石粉25.0木素磺酸钠5.0
十二烷基硫酸钠2.0高岭土43.0实施例52本实施例说明一种可湿性粉剂组合物,它易于通过用水稀释而转化为适合于喷雾用的液体制剂。可湿性粉剂组成如下重量%第5号化合物1.0木素磺酸钠5.0十二烷基硫酸钠2.0高岭土92.0实施例53本实施例说明一种可湿性粉剂组合物,它易于通过用水稀释而转化为适合于喷雾用的液体制剂。可湿性粉剂组成如下重量%第11号化合物40.0硅石粉40.0木素磺酸钙5.0十二烷基硫酸钠2.0高岭土13.0实施例54本实施例说明一种可直接施用于植物或其它表面的粉剂,它包含1%重量的第25号化合物和99%重量的滑石粉。
实施例55本实施例说明一种浓缩液体制剂,它在和烷烃稀释剂混合后适合于用微量喷雾技术来施药。
重量%第164号化合物90.0SOLVESSO200(惰性稀释剂,Solvesso是它的注册商标)10.0实施例56本实施例说明一种浓缩液体制剂,它在和烷烃稀释剂混合后适合于用微量喷雾技术来施药。
重量%第187号化合物25.0SOLVESSO200(惰性稀释剂,Solvesso是它的注册商标)75.0实施例57本实施例说明一种浓缩液体配方,它在和烷烃稀释剂混合后适合于用微量喷雾技术来施药。
重量%第92号化合物10.0SOLVESSO200(惰性稀释剂,Solvesso是它的注册商标)90.0实施例58本实施例说明一种胶囊悬浮液原液,它在用水稀释后可转化成适合于以水溶液喷雾施药的制剂。
重量%第114号化合物10.0
烷基苯溶剂(如AROMASOLH)5.0甲苯二异腈酸酯3.0乙二胺2.0聚乙烯醇2.0膨润土1.5多糖(如KELTROL,Keltrol是一种注册商标)0.1水76.4实施例59本实施例说明一种胶囊悬浮液原液,它在用水稀释后可转化成适合于以水溶液喷雾施药的制剂。
重量%第125号化合物1.0烷基苯溶剂(如AROMASOLH)10.0甲苯二异腈酸酯3.0乙二胺2.0聚乙烯醇2.0膨润土1.5多糖(如KELTROL,Keltrol是一种注册商标)0.1水80.4实施例60一种现成的颗粒制剂重量%第120号化合物0.5SOLVESSO2000.2
壬基酚乙氧化物(如SynperonicNP8)0.1碳酸钙颗粒(0.3-0.7mm)99.2实施例61一种水性悬浮液原液重量%第179号化合物5.0高岭土15.0木素磺酸钠3.0壬基酚乙氧化物(如SynperonicNP81.5丙二醇10.0膨润土2.0多糖(如Keltrol)0.1杀菌剂(如Proxel,Proxel是一种注册商标)0.1水63.3实施例62一种由原液制成的现成的粉剂(D.P.)原液重量%第205号化合物10硅石粉20碳酸镁70含有1%有效成分的粉剂实例上述原液10滑石粉90实施例63本实施例说明本发明化合物的杀虫性质。
产物的活性是用各种昆虫害虫来测定的。产物应用的形式是把它制成含有500、250或100ppm(重量)产物的液体制剂。上述液体制剂的制备,是把产物溶于丙酮,再用含有0.01%重量润湿剂(商品名称为“LISSAPOL”NX)的水将丙酮溶液稀释,直到形成的液体制剂含有所需浓度的产物为止。“Lissapol”是一种注册商标。
对于每一种害虫所采用的试验程序基本相同,包括将一些害虫放在通常为宿主植物或害虫饲料的介质中,用药物制剂处理害虫介质,或同时施药于二者。通常在处理后一至三天计数害虫的死亡率。
另外,对家蝇(Muscadomestica)进行了测定化合物击倒效应的试验,详细结果可参看表Ⅱ。
本发明每种化合物的试验结果列于表Ⅲ。施用率(ppm)标示在表中第二栏中,死亡率则分别用A、B或C来分为三个等级,其中A指80-100%的死亡率或击倒率,B指50-79%的死亡率或击倒率,C指小于50%的死亡率或击倒率。
在表Ⅲ中,所用的害虫用字母代码来标明,表Ⅱ中则列出了害虫的种属、支持介质或饲料、试验类型和试验时间。
表Ⅲ
表Ⅲ(续)
表Ⅲ(续)
表Ⅲ(续)
注*指试验时间为3天**指试验时间为1天
权利要求
1.一种具有下列化学式(I)的化合物及其立体异构体
其特征在于R1选自含有1至6个碳原子的烷基;含有2至8个碳原子的烯基;含有2至6个碳原子的炔基;含有1至4个碳原子的卤代烷基;含有2至8个碳原子的卤代烯基;含有3至6个碳原子的环烷基,其上可被一个或多个选自含有1至4个碳原子的烷基或卤素的取代基取代;R2选自含有1至8个碳原子的烷基;含有1至4个碳原子的卤代烷基;含有1至6个碳原子的烷氧基;含有1至4个碳原子的烷基氨基;含有总共2至8个碳原子的二烷基氨基;卤素;含有3至6个碳原子的环烷基,其上可被一个或多个选自卤素和含有1至4个碳原子的烷基的取代基取代;以及可被一个或多个取代基取代的苯基,这些取代基选自含有1至4个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的卤代烷基、卤素和含有1至4个碳原子的烷氧基;R3选自氢和卤素;R4是具有化学式R4-OH的醇的残基,当它和菊酸、Permethrin酸或Cyhalothrin酸化合时即形成杀虫性的酯;X选自氧和硫;条件是当,R1代表1-甲基乙基时,R2不能代表α位带有支链的烷基或环烷基;
2.一种权利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物,其特征在于,R1、R2、R3和X的定义与权利要求1相同,R4选自(ⅰ)具有下式的基团
其中Y代表氮或者被氢原子或甲基取代的碳,Ra代表氢、卤素或甲基,Rb代表苯基、苯氧基、卤代苯氧基、苄基或卤素,Rc代表氢、甲基、三氟甲基、氰基或乙炔基;(ⅱ)具有下式的基团
其中Rd选自卤素;含有1至8个碳原子的烷基;含有1至8个碳原子的烯基;含有1至8个碳原子的炔基;含有1至6个碳原子的卤代烷基;含有1至6个碳原子的卤代烯基;化学式为-SiR3的基团;化学式为-CO2R的基团;化学式为-OR的基团;化学式为-SR的基团;化学式为-(CH2)3-Rh的基团,这里Rh代素氯、羟基、氰基、化学式为-BR2的基团、或化学式为-SiR3的基团;以及化学式为-CH2-Ri的基团,这里Ri代表羟基、卤素、化学式为-OR的基团、化学式为SR的基团、含有2至4个碳原子的烯氧基、含有2至4个碳原子的烯硫基、含有2至4个碳原子的炔氧基、含有2至4个碳原子的炔硫基、可被一个或多个卤素取代基取代的苯基、可被一个或多个卤素取代基取代的苯氧基、可被一个或多个卤素取代基取代的苯硫基、可被一个或多个卤素取代基取代的苄氧基、化学式为-OCOR的基团、化学式为-OCOOR的基团、化学式为-O-N=CR2的基团、化学式为-NR2的基团、哌啶-1-基、四氢吡咯-1-基、N-吗啉基或可被一个或多个卤素取代基取代的环丙基,以上R代表含有1至4个碳原子的烷基;Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自氢、氟、氯、溴、哌啶-1-基、四氢吡咯-1-基、含有1至4个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的烷氧基、含有1至4个碳原子的烷硫基和化学式为-NR2的基团,其中R代表含有1至4个碳原子的烷基;(ⅲ)具有下式的基团
(ⅳ)具有下式的基团
其中Z选自氧和硫,Ri选自氢、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的烯基,含有1至6个碳原子的炔基、苄基,Rk选自含有1至6个原子的烷基、含有1至6个碳原子的烯基、含有1至6个碳原子的炔基、苄基。
3.一种权利要求1或2所述的化合物,其特征在于,R2、R3、R4和X的定义同前,R1选自乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、1,1-二甲基丙基、1,1二甲基丙-2-烯-1-基、三氟甲基、环丙基、1-甲基环丙基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2,2-二氟-1,1-二甲基乙基、丙-1-烯-2-基和丙-2-烯-1-基。
4.一种权利要求1或2所述的化合物,其特征在于,R1、R3、R4和X的定义同前,R2选自甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、1,1-二甲基丙基、三氟甲基、2-氟-1,1-二甲基乙基、2,2-二氟-1,1-二甲基乙基、三氯甲基、环丙基、1-甲基环丙基、环己基、1-甲基环己基、苯基、2-氯苯基、二甲氨基和氯。
5.一种权利要求1或2所述的化合物,其特征在于,R1、R2、R4和X的定义同前,R3选自氢、氯和氟。
6.一种权利要求1或2所述的化合物,其中R1、R2、R3和X的定义同前,R4选自(ⅰ)具有下式的基团
其中Ra选自氢和氟;Rb选自苄基、苯氧基、4-氯苯氧基、4-溴苯氧基和4-氟苯氧基;Rc选自氢、甲基、三氟甲基、乙炔基和氰基;Y代表氮或被氢原子或甲基取代的碳;(ⅱ)具有下式的基团
其中Rd的定义同前;Re选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基和二甲氨基;Rf选自氢和氟;Rg和Rh各自独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基。
7.一种权利要求1或2所述的化合物,其特征在于,它是具有化学式R4-X-H的醇或硫醇(即其中X选自氧和硫)与选自下面一组酸的一种酸所形成的酯2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1-甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊-4-烯酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕丁酸及其立体异构体,2-〔2-(二甲氨基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(环丙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-苯基嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁-3-烯酸及其立体异构体,2-〔2-甲基嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1-甲基环己基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕戊-4-烯酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3,3-三氟丙酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-环丙基乙酸及其立体异构体,2-〔2-苯基-嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(二甲氨基)嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(三氯甲基)嘧啶-5-基〕3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-氯嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-甲基嘧啶-5-基〕-3-甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-2-(1-甲基环丙基)乙酸及其立体异构体;2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-2-(1-甲基环丙基)乙酸及其立体异构体,2-〔2-(三氟甲基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基戊酸及其立体异构体,2-〔2-(三氯甲基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-氯嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁酸及其立体异构体,2-〔2-(1,1-二甲基乙基)嘧啶-5-基〕-3,3-二甲基丁烷硫代酸及其立体异构体。
8.一种权利要求1或2所述的化合物,其特征在于,R1、R2和R3的定义同前,-X-R4选自3-苯氧苄基,1-氰基-1-(3-苯氧苯基)甲基,2-甲基-3-苯基苄基,4-甲基-2,3,5,6-四氟苄基,4-(丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,N-3,4,5,6-四氢苯二甲酰亚胺基甲基,1-乙炔基-1-(3-苯氧基苯基)甲基,5-苄基呋喃-3-基甲基,6-苯氧吡啶-2-基甲基,1-氰基-1-(6-苯氧吡啶-2-基)甲基,1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基,4-(丙-2-炔-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,4-(丁-2-炔-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,4-(3-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,4-(甲氧甲基)-2,3,5,6-四氟苄基,2-甲氧基-4-(甲氧甲基)-3,5,6-三氟苄基,4-苄基-2,3,5,6-四氟苄基,3-苄基-4-氟苄基,4-〔3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基〕-2,3,5,6-四氟苄基,4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,4-乙氧基-2,3,5,6-四氟苄基,4-三甲基硅烷基-2,3,5,6-四氟苄基,4-(丁-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,4-(2-氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,4-氟-3-苯氧基苄基,2-氯-6-氟苄基,1-氰基-1-(3-苄基-4-氟苯基)甲基,3-苯基氨基苄基,4-(2,3-二氯丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6-四氟苄基,五氟苄基,1-氰基-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)甲基,2,2,2-三氟-1-(6-苯氧吡啶-2-基)乙基,2,3,5,6-四氟-4-〔4-(氯苄氧基)甲基〕苄基,2,3,5,6-四氟-4-(羟甲基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔((1,1-二甲基乙基)氧羰基)甲氧甲基〕苄基,2,3,5,6-四氟-4-(乙酰氧甲基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-(氯甲基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-(正丙基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-(甲硫基甲基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-(乙氧羰基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基乙基)氧羰基〕-苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(2,2-二甲基丙酰)氧甲基〕苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(2-甲基丙酰)氧甲基〕苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基乙基)硫甲基〕苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(1,1-二甲基乙基)硫甲基〕苄基,2,3,5,6-四氟-4-(N,N-二乙胺基甲基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(哌啶-1-基)甲基〕苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(N-亚丙-2-基氨基)氧甲基〕苄基,2,3,5,6-四氟-4-(环丙基甲基)苄基,3-(4-氯苯氧)苄基,1-〔3-(4-氯苯氧)吡啶-2-基〕乙基,3,5-二氟-4-甲基-2-(甲硫基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-(甲硫基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-(乙硫基)苄基,2-乙氧基-4-(甲氧甲基)-3,5,6-三氟苄基,2,3,5,6-四氟-4-(乙氧甲基)苄基,2-甲氧基-4-(乙氧甲基)-3,5,6-三氟苄基,2-乙氧基-4-(乙氧甲基)-3,5,6-三氟苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(1-甲基乙基)氧甲基〕苄基,2-甲氧基-4-〔(1-甲基乙基)氧甲基〕-3,5,6-三氟苄基,2-乙氧基-4-〔(1-甲基乙基)氧甲基〕-3,5,6-三氟苄基,2,3,5,6-四氟-4-(苯氧甲基)苄基,2-甲氧基-4-(苯氧甲基)-3,5,6-三氟苄基,2-乙氧基-4-(苯氧甲基)-3,5,6-三氟苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(2,2-二氯环丙基)甲基〕苄基,2,5,6-三氟-3-甲氧基-4-(甲氧甲基)苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔3-(三乙基硅烷基)丙-1-基〕苄基,2-甲基-3,4,5,6-四氟苄基,2,3,5,6-四氟-4-〔(丙-2-炔-1-基)硫甲基〕苄基。
9.一种权利要求1所述的化合物,其特征在于,它具有下式
其中R1、R2、R3和X的定义和权利要求1相同。
10.一种具有化学式(Ⅱ)的化合物
其特征在于,R1、R2、R3的定义与权利要求1相同,Q代表羟基、卤素或含有1至6个碳原子的低级烷氧基。
11.一种具有化学式(Ⅵ)的化合物
其特征在于,R1的定义与权利要求1相同,R代表含有1至6个碳原子的低级烷基,R5代表含有1至6个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(每个烷基含有1至4个碳原子)、哌啶-1-基或四氢吡咯-1-基。
12.一种具有化学式(Ⅶ)的化合物
其特征在于,R2的定义与权利要求1相同。
13.一种具有化学式(Ⅷ)的化合物
其特征在于,R2的定义与权利要求1相同。
14.一种具有化学式(Ⅸ)的化合物
其特征在于,R2、R3和R4的定义与权利要求1相同。
15.一种制备权利要求1中所述的化合物的方法,其中R1、R2、R3、R4和X的定义与权利要求1中相同,其特征在于,(a)把一种具有化学式(Ⅱ)的羧酸(其中Q代表羟基)
直接和一种具有化学式R4-OH的醇或一种具有化学式R4-SH的硫醇进行反应,反应在酸性催化剂或脱水剂存在下进行;或者(b)把一种具有化学式(Ⅱ)的酰卤(其中Q代表卤原子)与一种具有化学式R4-OH的醇或一种具有化学式R4-SH的硫醇反应,反应在碱存在下进行;或者(c)把一种具有化学式(Ⅱ)的酸(其中Q代表羟基)或其碱金属盐,(ⅰ)与具有化学式Q′-R4的卤化物(这里Q′代表卤原子)或这类卤化物与一种三级胺反应所衍生的四级铵盐进行反应,或者(ⅱ)与具有化学式Q′-R4(其中Q′代表甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)的化合物进行反应;或者(d)把一种具有化学式(Ⅱ)的低级烷基酯(其中Q代表最多含有6个碳原子的低级烷氧基)与一种具有化学式R4-OH的醇一起加热进行酯交换反应。
16.一种制备具有化学式(Ⅱ)的化合物的方法,其中Q代表最多含6个碳原子的具有化学式-OR的低级烷氧基,R2和R3的定义与权利要求1相同,R1代表一级或二级烷基;其特征在于,在碱存在下,把具有化学式(Ⅴ)的化合物
用具有化学式R′-Hal(这里Hal代表卤原子)的一级或二级卤代烷进行烷基化反应。
17.一种制备具有下式的化合物的方法
其特征在于,使具有化学式(Ⅵ)的化合物
与具有下式的化合物或其盐反应,
其中R1的定义与权利要求1相同,R代表含有1至6个碳原子的低级烷基,R5代表含有1至6个碳原子的烷氧基、二烷基氨基((每个烷基含有1至4个碳原子)、哌啶-1-基或四氢吡咯-1-基,R2的定义与权利要求1相同;反应可在碱存在下进行。
18.一种制备具有化学式(Ⅵ)的化合物的方法
其中R1的定义与权利要求1相同,R代表含有1至6个碳原子的低级烷基,R5代表含有1至6个碳原子的烷氧基、二烷基氨基((每个烷基含有1至4个碳原子)、哌啶-1-基或四氢吡咯-1-基;其特征在于,在一种选自N,N-二烷基甲酰胺、N-甲酰基哌啶和N-甲酰基四氢吡咯的甲酰胺的存在下,使具有化学式(R′O)2CH-CH2-CH(R1)-CO2R的缩醛(其中R′代表含有1至6个碳原子的低级烷基)与磷酰氯进行反应。
19.一种制备具有化学式(R′O)2CH-CH2-CH(R1)-CO2R的缩醛的方法,其中R1代表三级烷基取代基,R和R′代表含有1至4个碳原子的低级烷基;其特征在于,该方法包括下列各步骤(ⅰ)在碱存在下使具有化学式R1-CH2CO2R的化合物与烯丙基卤反应,得到具有化学式CH2=CH-CH2-CH(R1)-CO2R的化合物,然后进行下一步;(ⅱ)把具有化学式CH2=CH-CH2-CH(R1)-CO2R的化合物进行臭氧分解,得到具有化学式OHC-CH2-CH(R1)-CO2R的醛,然后进行下一步;(ⅲ)使具有化学式OHC-CH2-CH(R1)-CO2R的醛与具有化学式HC(OR′)3的原甲酸三烷基酯反应,得到具有化学式(R′O)2CH-CH2-CH(R1)-CO2R的缩醛。
20.一种制备具有下式的化合物的方法,
其中R2的定义与权利要求1相同,R代表含有1至4个碳原子的低级烷基;其特征在于,先把具有化学式(Ⅷ)的化合物
与含有1至4个碳原子的低级烷醇在碱存在下反应,然后进行温和的酸性水解反应。
21.一种杀虫剂或杀螨剂组合物,其特征在于,它含有有效量的一种权利要求1所述的具有杀虫或杀螨活性的化合物,与杀虫和杀螨惰性的稀释剂或载体结合。
22.一种在害虫出没地点防治昆虫或蜱螨害虫的方法,其特征在于,在该地点施用有效量的一种权利要求21中所述的杀虫剂或杀螨剂组合物。
全文摘要
本发明提供具有杀虫和杀螨活性的嘧啶衍生物及其立体异构体,其化学式如式(I)所示。
文档编号C07D295/14GK1030412SQ8810383
公开日1989年1月18日 申请日期1988年6月17日 优先权日1987年6月17日
发明者爱德华·麦克唐纳, 罗杰·萨蒙, 艾伦·约翰·惠特尔, 迈克尔·戈登·哈钦斯 申请人:帝国化学工业公司