专利名称：9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有效的新颖形式的azithromycin(9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A)，即它的不吸湿的二水合物形式。
Azithromycin(9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A)的属名是U.S.A.N.，一种由红霉素A衍生的广谱抗菌素化合物。Azithromycin分别是由Bright在美国专利4，474，768号和Kobrehel等人在美国专利4，517，359号中披露的。在这些专利中，发明者用了“N-甲基-11-氮杂-10-去氧-10-二氢红霉素A”这一命名。本发明的更系统的命名基于“IUPACNomenclatureofOrganicChemistry，1979Edition”，PergamonPress，1979，PP.68-70，459，500-503上的开环和置换命名原则。
如先有技术所述，azithromyciz是由乙醇和水结晶得到的(例如见美国专利4，474，768号中的实施例3)，是吸湿的一水合物(详见下面制备例1)。由于其吸湿性，极难制备和维持具有恒定的、可再现的含水型的所述一水合物。在配制过程中尤难处理，因为在较高的相对湿度时，一般需要避免静电之麻烦(如流速，带电位的起尘引起的爆炸);一水合物易吸收不定量的水份，其吸湿量取决于曝光时间和相对湿度的精确值(见下面制备例1)。本发明的稳定的二水合物解决了上述难点。在有益于配制azithromycin的相对湿度状态下，该二水合物基本上是不吸湿的。
本发明涉及一种有效的新颖形式的azithromycin，即在至少为两摩尔当量的水的存在下，由四氢呋喃和脂族(C5-C7)烃结晶制得的结晶的不吸湿二水合物。
Azithromycin的结构式如下
该化合物衍生于不含有不对称中心的红霉素A，因此在其每个如同红霉素A一样的这类中心(＊)，都存在立体化学结构。根据红霉素A衍生物的系统命名，该化合物称为9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。包含本发明的二水合物的Azithromycin具有广谱抗菌素活性，用于治疗易受细菌感染的哺乳动物(包括人)。
“脂族(C5-C7)烃”是指沸点较低的烃溶剂，通常为有特定的沸点范围如通常所指的“戊烷”、“己烷”、“己烷类”等一类的混合物，但也可以是基本上纯的正己烷、环己烷或甲基环己烷。优选的烃溶剂是所谓的“己烷”，其沸点接近于纯的正己烷的沸点。
本发明易于实施。把呈无定形态的Azithromycin(按上述Bright或Kobrehel等的方法制得)或呈一水合物(由于吸水性，可能含一摩尔当量以上的水份)的Azithromycin溶于四氢呋喃。因为本方法初速阶段所需的温度并不关键，所以通常采用室温，从而省掉了加热和冷却的费用。此外，为获得最高的收率，并使溶剂用量、劳动力和设备成本最低，将四氢呋喃的体积保持在接近于最低的水平上，例如每公斤基质使用2升溶剂。采用惯用的过滤法，可方便地除去此阶段中存在的任何不溶性杂质。必要时，可用活性炭将混合物脱色。为了便于处理，在需要时，先用一部分(C5-C7)烃将高度浓缩的混合物稀释，然后过滤。若进入主体的水份大大超过一摩尔当量，例如接近2摩尔当量，则最好用硫酸镁一类的干燥剂将混合物干燥一段时间，特别是烃溶剂是在过滤前加入的情况下。为获得结晶的二水合物，将一定量的水加到所形成的纯净溶液中，以便足以使总的含水量达到相当于至少为2摩尔当量的水平，一般不超过3-4摩尔当量。用标准的费歇尔(Kare Fischer)滴定法，可方便地监测系统中的含水量。先加水，继之以加烃溶剂(若过滤前混合物已经过稀释，则加入较多的烃溶剂)，促使生成所期望的二水合物的结晶。这一步骤可在室温(如17-30℃)下实施，但为便于最初的结晶，最好于稍高温(如30-40℃)下进行。所采用的烃溶剂的总体积一般至少四倍于四氢呋喃。烃的体积较大，效果就理想，但为使成本最低，一般不这样做。一旦结晶完毕，通常于室温下粒化一段时间(如3-24小时)，然后过滤收集产物。一般，将有机溶剂真空干燥(于20-40℃，一般于室温下进行较方便)后，得到产物。为避免水合过程中水份的损失，在干燥期间，一般要监测挥发组分和含水量，以便使四氢呋喃和烃的含量落在0.25%以下，含水量在理论值(4.6%)的0.3%偏差内。
按Bright在美国专利4，474，768号(这里用作对比文献)中详述的方法和剂量，配制与施用azithromycin二水合物，用以治疗易受细菌感染者。
本发明由以下实施例加以说明。然而，应该理解到，本发明不限于所述实施例的具体细节。
实施例1不吸湿的Azithromycin二水合物方法A将制备例1的吸湿一水合物(100g;含水量3.1%)，四氢呋喃(220ml)和硅藻土(5g)在500ml的锥形烧瓶中混合，搅拌30分钟，然后过滤并用20ml四氢呋喃洗涤。将合并的滤液和洗涤液转移到一个3升的圆底烧瓶中，强烈地搅拌该溶液，加入水(2.0ml)。5分钟后，用5分钟时间加入己烷(1800ml)，同时继续剧烈搅拌。经过18小时的粒化后，过滤收集标题产物用1×10ml己烷洗涤，真空干燥至水份为4.6±0.2%(用费歇尔滴定法测定)，得到产物89.5g。
方法B将制备例1的吸湿一水合物(197.6g)和四氢呋喃(430ml)装入反应器中，将该混合物搅拌成乳白色的溶液。加入活性炭(10g)和硅藻土(10g)，将混合物搅拌15分钟，然后用800ml己烷稀释，经硅藻土垫板抽吸过滤，并用250ml己烷洗涤。将滤液和洗涤液汇合起来，用己烷将此混合物稀释成2500ml，并加温至34℃。搅拌下，加进24.7ml水。使该混合物冷却至室温，粒化五小时，回收标题产物，如方法A那样干燥，得到177.8g产物。
126℃时，二水合物急剧熔化(加热程度为10℃/分钟);127℃时，差示扫描量热法(加热速率20%/分钟)显示吸热性;热重量分析(加热速率30℃/分钟)表明100℃时，减量1.8%，150℃时减量4.3%;
ir(KBr)3953，3553，3488，2968，2930，2888，2872，2827，2780，2089，1722，1664，1468，1426，1380，1359，1344，1326，1318，1282，1270，1252，1187，1167，1157，1123，1107，1082，1050，1004，993，977，955，930，902，986，879，864，833，803，794，775，756，729，694，671，661，637，598，571，526，495，459，399，374，321和207cm-1;[alpha]26D＝-41.4°(c＝1，CHCl3).
C38H72N2O12·2H2O的分析计算值C，58.14;H，9.77;N，3.57;OCH3，3.95;H2O，4.59.
实测值C，58.62;H.9.66;N，3.56;OCH3，4.11;H2O，4.49。
中和当量(0.5N HCl，在1∶1CH3CN∶H2O中)计算值374.5，实测值393.4。
在33%，75%或100%的相对湿度下，将略经干燥至含水量为4.1%(少于理论值)的二水合物试样迅速吸水，达到二水合物的理论含水量(4.6%)。在33%和75%的相对湿度下，含水量基本上保持恒定，持续时间至少为4天。在100%的相对湿度下，含水量进一步上升至约5.2%，以后三天里，它基本保持稳定含水量。
维持在18%的相对湿度下的相同二水合物试样逐渐失水。在四天时间里，含水量为2.5%;十二天里，含水量为1.1%。
制备例1吸湿的Azithromycin一水合物基本上按Kobrehel等的美国专利4，517，359号的甲基化步骤和Bright的美国专利4，474，768号的结晶步骤，搅拌下，将9-去氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(先前称为11-氮杂-10-去氧-10-二氢红霉素A;100g，0.218mol)溶于400ml CHCl3。在4-5分钟内，加入甲酸(98%;10.4ml，0.436mol)和甲醛(37%;16.4ml，0.349mol)，将该混合物加热回流20小时。将该混合物冷却至室温，用400ml水稀释，用50% NaOH将pH调整至10.5。分离水层，用新鲜的CHCl3(2×100ml)萃取。将有机层合并起来，真空汽提至350ml，两次用450ml乙醇稀释，再次汽提至350ml，最后，在一小时内，用1000ml水稀释，在加入约250ml水之后，随着淤浆体开始形成，中止(反应)15分钟。过滤回收标题产物，50℃下风干24小时，得到产物85g，mp136℃;差热分析(加热速率20℃/分)显示142℃时吸热;热重量分析(加热速率30℃/分钟)显示100℃时减量2.6%，150℃时减量4.5%;含水量3.92%;乙醇含量1.09%。
C38H2N2O12的分析计算值(对含乙醇和含水量的校正)C，58.46;H，9.78;N，3.74;烷氧基，4.67。
实测值C，58.40;H，9.29;N，3.50;烷氧基，4.52。
将一水合物试样(含水量3.2%)维持在18%的相对湿度下，时间为14天。在开始的24小时内，试样失水，产生理论含水量为2.35%的一水合物。在以后的14天内，含水量基本上保持恒定，即在14天里记录到2.26%的恒定值。
在33%的相对湿度下，同样的一水合物含水量迅速上升至5.6%，至少在三天内基本上维持该值。同样，在75%和100%的相对湿度下，含水量迅速上升，但保持在更高的水平，分别为6.6%和7.2%，至少稳定3天。
权利要求
1.一种制备结晶azitromycin二水合物的方法，该方法包括在至少为2摩尔当量水的存在下，从四氢呋喃和(C5-C7)脂族烃的混合物中结晶。
2.按权利要求1的方法，其中的烃是己烷。
全文摘要
本发明公开了不吸湿的azithromycin(9-去氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A)二水合物及其制备方法。
文档编号C07H17/00GK1030422SQ8810433
公开日1989年1月18日 申请日期1988年7月8日 优先权日1987年7月9日
发明者道格拉斯·约翰·梅尔德伦·艾伦, 凯文·迈克尔·内普弗 申请人:美国辉瑞有限公司