专利名称：二氢吡啶贮存制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有延长二氢吡啶类作用的固体药用制剂及其制备方法。该制剂由快速释放芯和包在其周围、使释放迟发的包衣组成。
业已公开二氢吡啶类中的活性化合物及其作为心血管药剂的应用(参见英国专利1173862号，英国专利1，358，951号，美国专利4，256，749号，德国专利说明书3，311，003和美国专利4，264，611号)。因为这些物质不仅溶度很低，而且经常对光敏感，以及它们在生物系统的可吸收性也经常出现问题，这就使得这些有效活性化合物在其药物制剂中常常出现难题。
某些二氢吡啶还有特殊的药物动力学特征它们的代谢主要发生在通过肝的第一通道(所谓首次通过效应)，并且在该活性化合物被吸收后立即发生这一效应。此外，就这些化合物而言，代谢速度取决所述活性化合物到达肝内的速度随着每单位时间出现量的增加，被降解的活性化合物百分比降低(所谓饱和首次通过效应)。该活性化合物的生物利用度取决于它在体内的释放速度。
为制备最佳药用制剂，已作了许多试验，借以改进这些有效活性化合物的生物利用度，例如，某些活性化合物先溶于特殊有机溶剂系统，装进胶囊，以确保快速而有效地发生作用(参见英国专利1，362，627号)。还作了一些试验，利用水溶性聚合物使二氢吡啶，如硝苯吡啶转化为共沉淀物或“固体溶液”，以此改进生物利用度(参见英国专利1，579，818号)。另外，还介绍了长效硝苯吡啶制剂，这些含晶状硝苯吡啶的制剂具有经过选择的特殊表面(参见欧洲专利EP-A0，047，899号)。然而，这些药用制剂存在缺点，即在几小时后，血药浓度降低，因此可致使作用降低。相反，在吸收末期，本发明制剂使活性化合物爆裂，导致较高的作用速度，这就意味着甚至采用单一日剂量，也可收到可靠的作用效果。
由于这样可以把用药频率降至最低，因此它适用于治疗那些需要长期医治的疾病，例如，高血压。这不仅使患者感到更适意，通过减少无规律服药的缺点，还增加了治疗的可靠性，使体内活性化合物浓度更趋向稳定。同时，使不希望有的过量或剂量不足的风险减至最小。应用本发明制剂，可以避免在服用快速释放剂型后出现血峰值，并减少了当服药频率很高时因无规律服用或遗忘而造成的危害。
按照患者所需而释放活性化合物的剂型更为优越，例如，已为血压变化描述了昼间节律(参见LemmerB·;Chronopharma-kologie，Tages-rhythmenundArzneimittelwir-kung〔Chronopharmacology，diurnalrhythmsanddrugaction〕，Wiss.VerlagGmbHStuttgart(1984)〕。据此，血压正常和高血压者的血压值(收缩值)，在夜间(约早上4点)都降至最低，然后在早晨的早几个小时内又急剧上升，亦即当时还处于继续睡眠。此后，约在上午10点，血压达最高值。能将血压调至昼间节律的药物优于上述贮存系统之处在于只是在活性化合物为病人所需时，身体才受活性化合物的影响。尤其是通过较大量活性化合物自芯释放，能可靠地处理在早晨的前几小时还处于继续睡眠时发生的血压急剧上升，随着血压的正常下降，在夜间的前几小时，人体不必受到活性化合物的影响。因此，由于晚上服用了本发明制剂，有可能确保适于患者生物昼间节律的最佳血药浓度。
确有必要制备这样一种对医生和患者都方便，而又适于长期治疗心血管疾病的高效二氢吡啶类的制剂，即，如有可能，其一日剂量足以治疗这种病。
就二氢吡啶而言，已介绍了多种具有缓释活性化合物作用的药用制剂(贮存型)。例如，通过将晶形活性化合物按特定粒度分布，或通过精选活性化合物晶体的特定表面积，以试图制备缓慢释放型制剂(参见德国专利说明书3，033，919号)。此外，根据渗透泵原理，制得了从片剂内部经过预先设计的缝隙长期释放活性化合物的特殊片剂，其周围被半透性膜层包围，因而达到贮存效果(参见美国专利说明书3，916，899号)。
迄今已知的延迟释放活性化合物的剂型，特别是二氢吡啶的那些制剂有许多缺点。或者它们的贮存作用只限于几小时，因而，一般来说，患者每天需连续服药两次或更多次，或者几小时后，活性化合物的释放速度显著降低，以致血药浓度可能降至所需极限值以下。
就上述渗透系统而言，鉴于所用胶囊容量，由于浓度过高，可引起胃或肠道组织的局部刺激作用。此外，根据渗透延迟作用原理，还可看到在末端区释放曲线呈平线态。鉴于渗透系统的性质，部分活性化合物留存于药剂中，因而达不到所需的吸收。由于在其制备过程中必须采用有机溶剂，这种药剂的制备很费事，每片药的膜层得用特殊技术分别穿孔，如用激光光束穿孔。
另外，至于上述二氢吡啶，其生物利用度取决于体内释放速度，迄今所述的连续释放贮存制剂的生物利用度较低。
同样从本技术领域的现状来看，用肠衣包复药用制剂是众所周知的。就制药而言，直至药剂到达胃中，才自药剂部分或全部释放活性化合物。仅仅凭借药物活性化合物释放对PH的依存性，这些不连续释放的贮存型是不可靠的，因为在胃内的停留时间极大程度上因患者而异，此外，主要受进食影响(胃内停留时间约0.2-12h)。虽然延时后，这种药剂释放部分活性化合物是可能的，但由于上述原因，这种延期(延迟时间)不能再现，因此，不可能实现可靠的按昼间节律调节的生物过程。
现已发现具有长效1至最多2日剂量的固体药用制剂，它由快速释放芯和延迟释放发生的包衣组成，该制剂特别适于二氢吡啶活性化合物，并且意想不到的是能确保高效和可靠的吸收时间。
本发明涉及具有长效1至最多2日剂量的固体药用制剂，它由快速释放芯和使释放延迟发生的包衣组成，至少含有1种通式Ⅰ的二氢吡啶
式中R1表示带有1个或2个选自硝基、卤素或三氟甲基的相同或不同取代基的苯基，或者表示下式的基
R2表示硝基，或表示COOR6，其中R6表示有1至10个C原子的烷基，并由含1至4个C原子的烷氧基或由1个或多个卤素任意取代，或者式中R2与R5一起表示内酯基-CO-O-CH2-，R3表示有1至10个C原子的烷基，并由含1至4个C原子的烷氧基或由1个或多个氟任意取代，以及R4和R5是相同的或不同的，各自表示有1至4个C原子的烷基，并由羟基任意取代，至于芯/包衣剂型a)包括至少含1种上述快速释放型二氢吡啶的芯，以及b)包括在芯周围的包衣，它含非活性化合物，仅缓慢溶于水介质，以及c)在包衣上另含适量快速释放起始剂量二氢吡啶活性化合物，这种剂型的直径为0.5-15mm。
最佳制剂是剂型芯中含二氢吡啶活性化合物总量的20-100%(重量)，以40-100%(重量)为佳，尤以50-100%(重量)为最佳的那些制剂。
如果对包衣施加快速释放起始剂量，则最好含二氢吡啶总量的10-80%(重量)，尤以15-50%(重量)为最佳。
根据活性化合物的性质，本发明的制剂至少含一种二氢吡啶类的活性化合物，总量以1至200mg为佳，尤以10至150mg为最佳。
该制剂的快速释放芯詈煤蔷突蚓噶Ｐ突蛭⒕偷幕钚曰衔铩 快速释放芯最好是含非贮存型二氢吡啶活性化合物，并在下述释放条件下，不超过1小时内至少释放率为75%的那些芯。
美国药典搅拌法用“下沉条件”，就是说，该条件所选择的含水释放介质类型和量，使之至少能溶解三倍所用活性化合物。
术语“下沉条件”可进一步作如下解释4升0.1N盐酸+0.1至0.5%象Tween80或TexaponK12(十二烷基硫酸钠)一类的润湿剂;37℃100rpm。
已知的二氢吡啶，如硝苯吡啶、硝吡乙甲酯、硝吡丁甲酯和硝苯吡酯都是十分有用的。
如果快速释放芯含非晶二氢吡啶，所述非晶二氢吡啶最好与水溶性聚合物一起溶于有机溶剂。所述聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。所述有机溶剂，如丙酮、二氯甲烷、氯仿或低级脂族醇。就此而论，对1分(重量)二氢吡啶用2至10分(重量)，尤其是用3至8分(重量)水溶性聚合物，由此制备合适的相应共沉淀物。
如果快速释放芯含晶型二氢吡啶，最好采用最大平均粒径为25μm，尤其是最大平均粒径为15μm的二氢吡啶晶体。由cilas法测定粒径(参见文献A.Buerkholzetal.，Part.Charact.1，1984，153-160，“激光衍射分光计/粒径测定经验”)。
当晶状二氢吡啶用于芯时，添加易溶于水的助剂，如乳糖，是合适的。借助崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或借助表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，增加释放速度，同样是可能的。
包衣含非活性化合物，通过亲水胶型聚合物与常规药用助剂，如乳糖、淀粉、纤维素、柠檬酸等，以及用作润滑剂的硬脂酸镁混合，形成包衣材料。这种亲水聚合物控制包衣的溶解和浸蚀速度，控制包衣材料溶掉/浸蚀速度的因素更主要的是包衣层厚度和聚合物与其余助剂的比例。
适宜的亲水胶型聚合物的实例是改良淀粉和类纤维素聚合物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠。其中适当加入适宜的调制剂疏水助剂，如氢化蓖麻油、硬脂酸钙和硬脂酸镁、硬脂酸、鲸蜡醇十六酸酯和蜡(如蜂蜡)。
通过聚合物的不同粘度也可控制包衣的浸蚀和溶解速度，当使用低粘度型聚合物时，提高速度，而使用高粘度型聚合物时，速度较低。包衣材料的聚合物浓度，通常为5-100%，以10-90%为佳，所采用的浓度取决于所用聚合物的粘度和助剂的溶解性和亲水性，及其数量。
根据本发明原理，适宜的芯/包衣的固体剂型实例是丸剂和压衣片。该制剂的尺寸变化可为0.5至15mm，小尺寸的适宜于(并最好是)丸剂，5mm左右适宜于并最好是片剂。
采用丸剂的具体优点在于将活性化合物的总剂量划分成几个次级单位(所谓多重剂量)，这一划分使得各小丸剂可以与厚度不同或组分不同的包衣结合，由此，可以按照需要调整含总剂量(如硬质明胶囊)中各分剂型的释放方式，例如线型释放活性化合物，以一定的速率连续释放活性化合物，或者在不同的时间以爆裂方式脉冲释放活性化合物。在这种情况下，可通过未包复活性化合物片芯，引入起始剂量。此外，还可将丸剂总数与不同的滞留时间相结合，把剂量降至最低限，以此使血药浓度不脱离治疗范围，其结果是减少了副作用的危险。
就包衣压片而言，有可能将起始剂量施于安慰包衣，以致达到爆裂式不连续释放。
可通过包衣层厚度和缓释剂比例控制活性化合物由芯释放所需滞留时间。从服药到由于浸蚀掉包衣材料而自片芯释放活性化合物所需的滞留时间，决定了所要求的贮存作用。因此，浸蚀/溶掉包衣所需要的滞留时间实际上不受PH影响。
应该清楚地指出，本发明的贮存制剂不同于迄今已知的芯/包衣制剂，因为本发明的包衣含非活性化合物，芯含快速释放型活性化合物。
本发明的包衣压片用常规方法制备，如下述实例的方法所阐明先用常规成片法加工粉末混合物或颗粒，制备含活性化合物的快速释放芯，然后借助包衣压片机(如基利安氏压衣机)，在芯周围压上含非活性化合物的安慰剂包衣。该包衣材料由经过干燥或湿法粒化得到的流动性粉末混合物或颗粒组成，以及用常规成膜衣法施加适当的膜层，例如喷涂或加压出另一层，该膜层如有必要也可含适当起始剂量的活性化合物。用这种方法得到包衣压片。
本发明的包衣丸同样用常规方法制备，例如用可粒化的成粒机或压丸设备，举例有成丸器、旋转成粒机、流化床成粒机或涂膜转鼓。或是事先单独制备丸芯，然后施加包衣材料，或是直接而连续制成。
使用旋转成粒机特别有利。
通常已知的制药措施，如芯的膜衣、调味剂、芳香剂、润滑剂和常规助剂的应用，这些对药物专家是熟悉的，当然也可用于本发明的制剂。
在现有技术(参见美国专利3，184，386号)中已介绍了以酪蛋白基体为基础，并含2或3层的多层片剂，各层可依次含有某些活性化合物。与本发明相反，所述片剂，其中在外层含活性化合物。
美国专利3，558，768号还介绍了在芯和包衣中都含慢释型活性化合物的包衣压片。根据该美国专利说明书，释放速度可以改变，但每种型式均为缓释型。
在ILFarmaco，№3，March84，67etseq.(Conteetal.)中还介绍了包衣材料含非活性化合物的包衣压片。然而，这些片剂的释放动力学明显地不同于本文公开的本发明芯/包衣原理延时后，在相当长的时间内，以零级动力学连续释放活性化合物。这时，包衣材料起着扩散屏障的作用，而不利于以爆裂的形式不连续释放活性化合物。与本发明芯/包衣原理相反，“储存包衣压片”仅可以用于确实有最小水溶性的活性化合物。
Salomon等(Pharm.Ind.41.№8，pages799etSeq.1979)还介绍了包衣材料中含非活性化合物的包衣压片，再现了连续释放(根时动力学(roottimekinetics)。上述论点构成了应用原理。德国专利DE3，115，033A1号介绍了在补骨脂素的可饱和首次通过效应上有特殊有益效果的另一种剂型。然而，在这种情况下，包衣材料含活性化合物。此外，不应用大比例亲水胶型聚合物(包衣)，而用膜包复芯/丸(薄膜)来收到从服药到自包衣压片或丸的芯释放活性化合物的迟滞。
德国专利说明书2，651，176号介绍了控释活性化合物的丸剂，其中所述制剂从开始就不同于本发明的包衣制剂，因为它们在包衣中仍含活性化合物。此外，仅以施加多层的复杂方法才可得到其中所介绍的制剂，而本发明的包衣压片只经简单压制而成，就包衣丸而言，用连续操作法对快速释放芯只施加一层包衣。
根据本发明制剂的原理可避免在已知贮存剂型和迄今已知的多层或包衣压片和丸，以及基于渗透原理的剂型中通常存在的缺点。特别是，由于所要求制剂的贮存性质，有可能避免活性化合物释放速度降低，这样，无须认可由于可饱和首次通过效应而引起的活性化合物的较低生物利用度。相反，当使用滞留时间均匀的包衣压片或包衣丸时，则总的活性化合物的释放相对较快，但又是不连续爆裂释放，以求达到所要求的贮存效果。
这种间歇释放的释放时间间隔是可以预先确定的，并且不取决于pH值，这就意味着本发明的制剂不同于迄今已知的固体剂型的延时原理。预期这种制剂将导致提高生物利用度，对于具有可饱和首次通过动力学的活性化合物尤其如此。
本发明药型的另一优点是它们特别适用于那些在肠胃道较低部位(例如大肠)的吸收性比在胃或小肠内吸收性更大的活性化合物。通过合理地设计包衣，有可能确定滞留时间，以这种方式达到在胃肠道的有效吸收部位释放活性化合物的效果，这就意味着有可能提高生物利用度并收到可靠效果之目的。
此外，本发明技术还可调节活性化合物的释放，使之与血压的昼间节律相视ΑＶ档靡惶岬牧硪挥诺闶歉弥票讣际鹾芗虻ァ 就包衣丸(如胶囊药型)而言，应提到的另一优点是可以按任何所期动力学调整活性化合物的释放(通过将不同的包衣九配伍)。以这一方式几乎可以使这种类型的贮存制剂完全满足给定活性化合物的需要。
鉴于长期以来就需要长效药剂，更意想不到的是迄今没有人介绍或制备过本发明所述的制备简单，效果好的带有快速释放芯的包衣药剂。本发明意味着患者仅仅需要一个一日量的药物即可，体现出更可靠和更合意的治疗方式，特别适用于长期治疗。
图1曲线表示选择一些本发明的实例，说明活性化合物不连续释放的原理，尤其指有目标的突然释放，在施加剂量后几小时可发生这种释放，实际上与pH值无关。
实施例1芯将硝吡乙甲酯微粒8.0mg乳糖8.0mg微晶纤维素8.0mg交联PVP16.0mg与下述物料混合并粒化PVP254.0mg十二烷基硫酸钠0.8mg水适量干燥后，加入硬脂酸镁0.2mg经压缩制成片剂重量45.0mg直径5.0mg包衣将羟丙基纤维素L型50.0mg羟丙基纤维素M型87.5mg乳糖111.0mg与适量的水混合成粒，为粒化使用一部分羟丙基纤维素。干燥后加入硬脂酸镁1.5mg将芯和包衣粒用包衣压片机压片，得到包衣压片重量295.0mg直径9.0mg起始剂量用常规方法在包衣压片上涂上4mg硝吡乙甲酯，该膜层包括硝吡乙甲酯、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，它快速释放活性化合物。
活性化合物自该涂膜包衣压片的体外释放示于图1。
实施例2芯将硝苯吡啶微粒5.0mg乳糖38.8mg玉米淀粉15.0mg与淀粉糊混合成粒，淀粉糊组成如下
玉米淀粉1.0mg水适量干燥后加入下述物料硬脂酸镁0.2mg微晶纤维素5.0mg通过压制成片剂重量65.0mg直径6.0mm包衣将羟丙基纤维素M型126.0mg乳糖145.6mg与适量水混合成粒，为粒化使用一部分羟丙基纤维素，干燥后加入硬脂酸镁8.4mg将芯和包衣颗粒用包衣压片机压制，得到包衣压片重量345.0mg直径9.0mm起始剂量在包衣压片上加压另一层含活性化合物(如按照所述“芯”的组合物)的颗粒，剂量为5mg硝苯吡啶。
活性化合物自这种双层包衣压片的体外释放示于图1。
实施例3芯将，硝吡丁甲酯微粒10.0mg乳糖12.0mg微晶纤维素10.0mg交联PVP7.5mg混合，并与下述物料成粒
PVP252.5mg十二烷基硫酸钠0.5mg水适量干燥后加入下述物料硬脂酸镁0.2mg交联PVP2.3mg通过压制成片剂重量45.0mg直径5.0mm包衣将羟丙基纤维素L型31.0mg羟丙基纤维素M型106.0mg乳糖111.5mg混合，并用适量水混合成粒，为粒化使用一部分羟丙基纤维素。干燥后加入硬脂酸镁1.5mg在包衣压片机中压制芯和包衣颗粒，得到包衣压片重量295mg直径9mm起始剂量用常规方法在包衣压片上涂上10mg硝吡丁甲酯以及助剂膜层(对照实施例1)。
实施例4芯如实施例3，但以硝吡乙甲酯微粒代替硝吡丁甲酯微粒。
包衣如实施例3包衣压片重量295.0mg
直径9.0mm起始剂量如实施例3，但以硝吡乙甲酯微粒代替硝吡丁甲酯微粒。
活性化合物自涂膜包衣压片的体外释放示于图1。
实施例5芯如实施例2，但另含2.5mg2-甲基-4-(4-氧-2-苯基-4H-苯并硫吡喃-8-基)-5-氧-1，4，5，7-四氢呋喃并〔3，4-b〕-吡啶-3-羧酸乙酯(芯重用玉米淀粉补充至65mg)。
包衣如实施例2起始剂量在包衣压片上加压另一层含活性化合物(如按照所述“芯”的组合物)的颗粒。
实施例6芯如实施例4。
包衣将甲基纤维素250.0mg乳糖65mg混合并与适量水混合成粒，为粒化使用一部分甲基纤维素。干燥后加入硬脂酸镁5.0mg用包衣压片机压缩芯和包衣颗粒，得到包衣压片重量365.0mg直径9.0mm起始剂量如实施例4。
实施例7芯如实施例5包衣将预胶化淀粉225mg乳糖90mg混合，并与水混合成粒，干燥后加入硬脂酸镁5mg通过压制制成包衣压片重量385.0mg直径9.0mm实施例8用旋转成粒机制备丸剂，其组成如下芯直径1.00-1.25mm组合物硝吡乙甲酯微粒70%羟丙基纤维素L型28%十二烷基硫酸钠2%包衣组合物预胶化淀粉30%羟丙基纤维素M型40%氢化蓖麻油30%根据所期滞留时间可以按照要求调整施用该包衣组合物的量(以芯重量为基础)例如，300%
实施例9用涂膜转鼓制备丸剂，其组成如下芯直径0.63-0.8mm组合物硝吡丁甲酯微粒70%羟丙基纤维素L型28%十二烷基硫酸钠2%包衣组合物氢化蓖麻油70%羟丙基纤维素M型30%施用量(以芯重量为基础)1，0%2，100%3，200%4，300%以下列方式混合小丸剂1-4，混合后的小丸含30mg硝吡丁甲酯，其组成如下13%剂量-小丸116%剂量-小丸227%剂量-小丸344%剂量-小丸4该小丸混合物配制成硬胶囊。
实施例10芯将硝苯吡酯微粒70%
羟丙基纤维素L型28%十二烷基硫酸钠2%混合并用水作粒化液体，通过丸化将上述混合物转变为球状颗粒，直径为0.5-1.5mm。
包衣在连续操作旋转成粒机中混合硝苯砒酯芯和包衣粉末，加入水作粒化液。该包衣/粉末混合物的组份如下10a)微晶纤维素86%硬脂酸钙9%羟丙基纤维素M型5%10b)稻米淀粉20%氢化蓖麻油50%羟丙基纤维素M型30%10c)微晶纤维素70%硬脂酸15%羧甲基纤维素钠/羟丙基甲基纤维素混合物(1∶1)10%10d)预胶化淀粉30%羟丙基纤维素M型40%氢化蓖麻油30%10e)氢化蓖麻油70%羟丙基纤维素M型30%实施例10a-e的包衣粉末混合物，以下述量施于芯
实施例10a-芯重的150%10b-芯重的250%10c-芯重的100%10d-芯重的300%10e-芯重的150%
权利要求
1.具有长效1至2日剂量的固体药用制剂，至少含有1种式I的二氢吡啶
式中R1表示带有1个或2个选自硝基、卤素或三氟甲基的相同或不同取代基的苯基，或者表示下式的基
R2表示硝基，或表示COOR6，其中R6表示有1至10个C原子的烷基，并由含1至4个C原子的烷氧基或由1或多个卤素任意取代之，或者式中R2与R5一起表示内酯基-CO-O-CH2-，R3表示有1至10个C原子的烷基，并由含1至4个C原子的烷氧基或由1或多个氟任意取代之以及R4和R5是相同的或不同的，各自表示有1至4个C原子的烷基，并由羟基任意取代，该制剂由快速释放芯和迟发释放的包衣组成，这种剂型a)由至少含1种上述快速释放型二氢吡啶的芯组成，以及b)由包在芯周围的包衣组成，它含非活性化合物，并且仅缓慢溶于水介质，以及c)在包衣上另含适量快速释放初始剂量的二氢吡啶活性化合物，这种剂型的直径为0.5-1.5mm。
2.根据权利要求1所述固体药用制剂，其特征在于它们在芯中含活性化合物总量为20至100%(重量)。
3.根据权利要求1所述药用制剂，含二氢吡啶活性化合物的总量为1至200mg。
4.根据权利要求1所述药用制剂，其特征在于快速释放芯含非晶型或精细粒型或微粒子晶体型的活性化合物，还适当加之易水溶性助剂和/或崩解剂和/或润湿剂。
5.根据权利要求1所述药用制剂，其特征在于所述快速释放芯含非晶二氢吡啶和水溶性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，对1分(重量)二氢吡啶用2至10分(重量)水溶性聚合物，或该芯含具有最大平均粒径为25μm的晶型二氢吡啶活性化合物。
6.根据权利要求1所述药用制剂，其特征在于所述含非活性化合物的包衣含亲水胶型聚合物和适当的常规助剂。
7.根据权利要求1所述药用制剂，其特征在于所述含非活性化合物的包衣含亲水胶型聚合物，如改良的淀粉、纤维素类聚合物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠，还含适当的作为调制剂的疏水助剂，如氢化蓖麻油、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、鲸蜡醇十六酸酯或蜡，如蜂蜡。
8.根据权利要求1所述固体药用制剂的制备方法，其特征在于A)包衣压片的制备，先用常规成片法压制粉末混合物或颗粒，制备含活性化合物的快速释放芯，然后借助包衣压片机，在芯周围压上含非活性化合物的安慰剂包衣，所述包衣材料包括流动性粉末混合物或颗粒，以及用常规方法适当地对这种包衣压片施加一层薄膜，例如在粉末混合物或颗粒上喷涂或加压出另一层，其中如有必要将初始剂量的活性化合物与该附加层混合，或B)包衣丸的制备，用可粒化的成粒机或压丸设备，例如成丸器、旋转成粒机、流化床成粒机或涂膜转鼓，或是先单独操作制备丸芯，然后施加包衣材料，或是用压丸设备或成粒机直接而连续制成。
9.根据权利要求8，B)所述方法，其特征在于用旋转成粒机实施。
全文摘要
一种具有长效1至2日剂量的药用片剂，直径约0.5至15mm，其包括
文档编号C07D413/04GK1031183SQ88106049
公开日1989年2月22日 申请日期1988年8月11日 优先权日1987年8月11日
发明者安德烈斯·欧姆, 赫尔穆特·路滕堡, 曼弗雷德·布赫勒, 约瑟夫·施莫尔, 罗兰·鲁普, 爱德华·波杰斯 申请人:拜尔公司