专利名称：免疫调节的氮杂螺烷的制作方法
技术领域：
本发明涉及含非金属的螺环锗类似物、含有这种类似物和可在药物中应用的载体或稀释剂的一种药物组合物，和在需要时用以治疗动物的类风湿关节炎的方法，该方法包括以有效量的这种类似物施用于这类动物。
在1984年8白28日颁发的Geschickter等人的美国专利4，468，393号，要求保护应用含有多种锗的螺环锗类似物治疗关节炎的方法的权利，这些类似物包括N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8，8-二甲基-8-锗螺[4，5]癸烷;
N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8，8-二乙基-8-锗螺[4，5]癸烷;
N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8，8-二丙基-8-锗螺[4，5]癸烷;和N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8，8-二丁基-8-锗螺[4，5]癸烷。
1987年3月31日颁发的，Tenoso等人的美国专利4，654，333号，要求保护的是治疗多发性硬化症的方法，该方法包括对患同样一种多发性硬化症的病人施用治疗有效量的选自下列一组化合物的一种螺环锗N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8，8-二甲基-8-锗螺[4∶5]癸烷N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8，8-二乙基-8-锗螺[4∶5]癸烷N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8，8-二丙基-8-锗螺[4∶5]癸烷;和N-(3-二甲基氨基丙基)-2-氮杂-8，8-二丁基-8-锗螺[4∶5]癸烷Rice等人在J.Heterocycl.Chem.10(5)，731-735(1973)，(RiceⅠ)中发表了N-(2-二甲基氨基丙基)-8，8-二甲基-2-氮杂螺[4，5]癸烷;N-(2-二甲基氨基丙基)-8，8-二乙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷，N-(3-二甲基氨基丙基)-9，9-二甲基-3-氮杂螺[5，5]十一烷，和N-(3-二甲基氨基丙基)-9，9-二乙基-3-氮杂螺[5，5]十一烷。RiceⅠ叙述了对这些胺类的生物学评估，表明对于在组织培养中生长的生长于人类癌细胞群中的癌细胞有显著的抑制作用。但是在RiceⅠ中并没有公开或示意这些胺类有抗关节炎效能。
Rice等人在J.Heterocycl.Chem.，10(5)，737-741，(1973)，(RiceⅡ)中发表了N-(2-二甲基氨基丙基-8，8-二甲基-8-硅杂-2-氮杂螺[4，5]癸烷和N-(3-二甲基氨基丙基)-9，9-二甲基-9-硅杂-3-氮杂螺[5，5]十一烷，并进一步叙述了这些化合物的生物学评估，表明对于在组织培养中生长的人类癌细胞群具有抗细胞毒性的作用。但是RiceⅡ中并没有公开或示意这些化合物有抗关节炎的效能。
在1966年6月14日颁发的Rice等人的美国专利，3，256，277号(RiceⅢ)，要求保护的化合物是一种选自(1)下列通式的一种化合物
式中A是至少由5个环原子组成的环，除了R′之外所有的环原子都是碳原子;R1是选自由氧和硫组成的基团;X是选自至少有一个氢原子、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级环烷基和单碳环芳基;B是具有5-6个环原子的饱和环，B环的环原子除了碳原子外，就是氮原子;Y是选自最高由6个碳原子的亚烷基和链烯基组成的基团;n是0-1;而R是选自由低级烷基、低级链烯基、环低级烷基、环低级链烯基、低级烷基和二-低级烷基和链烯基氨基、选自由吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢呋喃基和它们的低级烷基和链烯基取代的衍生物，单碳环芳基、萘基、吡啶基、喹啉、呋喃基和低级烷氧基;(2)通式(1)的无毒性酸加成盐;和(3)通式(1)的无毒性酸季盐。
RiceⅢ叙述了这些化合物的特性在于它们对神经和心血管系统的药理学效能。在RiceⅢ中没有公开或示意这类化合物具有抗关节炎的效能。
在1966年11月1日颁发的Rice等人的美国专利3，282，947号(RiceⅣ)要求保护的是下列通式的化合物
式中R和R1各选自下列基团中的一个不同的基团(a)氢(b)低级烷基(c)选自包括吡啶基、低级烷基和苯基低级烷基的基团组的芳烷基，(d)二低级烷基氨基低级链烯基，或(e)羟基低级链烯基RiceⅣ叙述了这些化合物是有价值的中间物而且它们也有未确定药理学效能。在RiceⅣ中没有公开或示意这类胺具有抗关节炎的效能。
Rice等人[J.Med.Chem.，6，388-402(1963)，(RiceⅤ)]发表了N-二烷基氨基烷基氮杂螺环烷类的大基团的制备，并叙述了已经观察到整个基团具有有力的药理学效能(但未确定)，而特别指出的是其中的某些化合物(如3-(3-二甲基氨基丙基-9-叔丁基-3-氮杂螺[5，5]十一烷对于在组织培养中的癌细胞具有明显的生长抑制效应和对人类癌细胞的目标临床效应。在RiceⅤ中也没有公开或示意这些化合物具有抗关节炎效能。
Rice在J.Heterocycl.Chem.，1(3)，125-127(1964)，(RiceⅥ)，发表了对于多种对称和不对称的3，9-二氮杂螺[5，5]十一烷类的合成路线。在RiceⅥ中也没有公开或示意这些化合物具有任何生物学的效能。
Rice等人在1974年7月23日颁发的美国专利3，825，546中要求保护具有下述结构式的化合物的权利
式中R1和R2是相同或不相同的具有1-4个碳原子的烷基X＝硅或锗A和A′是相同的各是-CH2-或
n＝0或1B＝CH3(当n是1时)或B与A相同(当n是零时)R3＝亚烷基或烯基
Y＝2-6(当R3是亚烷基时)或3-4(当R3是链烯基时)R4和R5是相同或不相同的具有1-4个碳原子的低级烷基，具有3-4个碳原子的低级链烯基，或者一起环化成选自吗啉代基、吡咯烷基、哌啶基和低级烷基(1-4个碳原子)哌嗪(其中所说的低级烷基是连在末端氮原子上)的杂环基团。Rice Ⅶ叙述了这些化合物的双季盐类表现出抗高血压的效能并且特别适用于狗和其他动物，以抑制神经节活性。在Rice Ⅶ中并没有公开或示意这些化合物具有抗关节炎的效能。
在1986年7月2日公布的欧洲专利申请公开号EO，186，505A2中，SanwaKK提出了包括由下列通式表示的一种有机锗化合物的组合物的权利要求
式中n是1或以上的整数，R是氢、烷基、-COOH、COOR′、苯基
R′是低级烷基，和一种用于药剂的高分子载体。
SanwaKK公开了这些化合物没有免疫性促进作用但是却有免疫性的调节或控制作用。
DiMartino等人报导了[J.Pharmacol、exp.Therapeut.，236，103-110(1986)]关于螺环锗诱发抑制基因细胞的能力。
Badger等人报导了[Immunopharmacol.，10，201-207(1985)]关于用螺环锗处理的正常大鼠会产生抑制基因细胞。
澳洲国家大学，PCT专利申请公布号WO85/05031，1985年11月21日公布，提出了要求保护调节或抑制动物免疫反应的方法的权利要求，该方法包括施用有效量的至少一种两亲物，该两视物能够在细胞表面进行作用以改进细胞的表面性质从而通过改变的细胞来抑制或修饰抗原的识别作用。最好是两亲物是一种阳离子表面活性剂，如一种双链的季铵盐表面活性剂。
GerschickterFund(英国专利申请号929，739，1963年6月26日公布)公开了具有下述结构的氮杂螺烷化合物
式中A是单或双环的至少含有5个碳原的碳环，X是选自一个或多个氢、烷基和烷氧基，n是0或1，R是2至6个碳原子的亚烷基链，或者是一种亚烷基如果在其2至6个碳原子的一个碳原子上被羟基取代，则此种取代至少是发生在对于二个氮原子之一是β的位置上，R2是二烷基其中每个烷基具有1至6个碳原子，或者亚烷基链与和它相连接的氮原子一起形成吗啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪环，或者在取代基团中含有1至6个碳原子的任何一个上述的这些环的烷基取代衍生物，以及它们的无毒酸加成盐。Gerschickter专利还特别地公开了N-(3-二甲基氨基丙基)-9-叔-丁基-3-氮杂螺(5，5)十一烷。Gerschickter专利也公开了将这些化合物应用于神经和心血管系统的药理学上的效能。
本发明涉及下列通式的化合物或它的可做药用的盐、水合物或溶剂化物。
式(ⅠA)式中n是3-7m是1或2R1和R2是相同或不相同的基团并是选自氢或直链、支链或环烷基，但以R1和R2含有的碳原子总数当加在一起时是4-10为条件;或者R1和R2连在一起形成一个含有3-7个碳原子的环烷基;
R3和R4是相同或不相同的选自氢或含有1-3个碳原子的直链烷基;或R3与R4连接在一起形成含有4-7个碳原子的环烷基;
倘若当R1和R2是CH3CH2-、R3和R4是CH3而m是1或2，n不是3;而且还进一步以当R1是氢;R2是(CH3)2C;R3和R4是CH3而m是1或2，n不是3为条件;再进一步以当R2是氢R1是(CH3)3C;R3和R4是甲基而m是2，n不是3为条件;
本发明也涉及下列通式的化合物或它们的可作药物用的盐、水合物或溶剂化物。
式(Ⅱ)式中n是3-7;
m是1或2;
R1、R2、R5和R6是相同或不相同的选自氢或甲基的基团;
R3和R4是相同或不相同的选自氢或含有1至3个碳原子的直链烷基的基团;或者R3和R4连在一起形成一个含有4-7个碳原子的环烷基。
本发明涉及由可在药物中应用的载体或稀释剂和有效量的下列通式的化合物或它们的可作药物用的盐、水合物或溶剂化物组成的药物组合物
式(Ⅰ)式中n是3-7;
m是1或2;
R1和R2是相同或不相同的选自氢或直链、支链或环烷基的基团，其条件是R1和R2含有的碳原子当加在一起时是4-10;或R1和R2加在一起形成一个含有3-7个碳原子的环烷基;
R3和R4是相同或不相同的选自氢或含有1-3个碳原子的直链烷基;或者R3和R4结合在一起形成一个含有4-7个碳原子的环烷基。
本发明也涉及由可在药物中应用的载体或稀释剂和有效量的式(Ⅱ)化合物组成的药物组合物。
本发明也涉及处理需要免疫调节的动物的方法，此方法包括将有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物或其可用作药物的盐、水合物或溶剂化物施用于这种动物。
本专业的熟练技术人员将会认识到，式(ⅠA)的所有化合物都包括在式(Ⅰ)的范围内。
在下文表Ⅰ中列出了优选的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，特别优选的化合物是表1中的化合物＃02。
可做药用的盐和它们的制剂是本技术领域熟练的工作者所熟知的。式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物的优选的可用作药物的盐包括(但并不限于)盐酸盐、二盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乳酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，特别优选的是二盐酸盐。
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物可以形成水合物或溶剂化物。本技术领域熟练的工作者都知道，当用水进行冻干时就会使所加入的化合物形成水合物，或当用适当的有机溶剂在溶液中浓缩时所加入的化合物就会形成溶剂化物。
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物可用在下文的实施例中所叙述的方法来制备。
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的所有化合物都可对动物(包括人类)在需要免疫调节时作治疗用。这种免疫调节的效能是在大鼠体内应用佐药(与抗原混合而增加抗体原力和增强免疫应答的物质)诱发的关节炎分析来确定，其结果列于表1中，和/或应用抑制物细胞效能分析来确定，其结果列于表2中。
＃(a)m n R1R2R3R4b c01 1 3 CH3CH2CH3CH2CH3CH30.57 3002 1 3 CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH3CH31.35 3003 1 3 CH3(CH2)2CH2CH3(CH2)2CH2CH3CH30.88 3004 1 3 CH3(CH2)3CH2CH3(CH2)3CH2CH3CH30.41 3005 1 3 (CH3)2CHCH2(CH3)2CHCH2CH3CH30.97 3006 2 3 CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH3CH30.90 3007 1 3 CH3CH2CH2CH3CH2CH2H H 1.52 3008 1 3 CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH3H 1.02 3009 1 3 CH3CH2(CH3)CH CH3CH3CH31.27 3010 1 3 CH3CH3CH2(CH3)CH CH3CH32.84 6011 1 3 CH3CH2CH3(CH2)2CH2CH3CH31.15 1512 1 3 CH3(CH2)2CH2CH3CH2CH3CH34.00 3013 1 3 H CH3(CH2)8CH2CH3CH30.78 3014 1 3 H cyclohexyl CH3CH30.98 3015 1 3 H (CH3)3C CH3CH30.31 3016 1 3 (CH3)3C H CH3CH30.90 3017 1 3 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- CH3CH31.70 6018 1 3 CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH3CH21.42 3019 1 3 CH3CH2CH2CH3CH2CH2-CH2(CH2)3CH2- 1.89 3020 1 4 CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH3CH30.45 3021 1 5 CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH3CH30.82 3022 1 6 CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH3CH31.28 3023 1 7 CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH3CH31.57 3024 1 3 Spiroadamantane CH3CH30.76 3025 1 3 Adamantane CH3CH30.33 3026 1 3 Bicyclo(3.3.1)nonan-9-one CH3CH30.92 3027 1 3 CH3CH2CH2CH3CH2CH2-CH2(CH2)2CH2- 1.03 3028 1 6 CH3CH2CH2CH3CH2CH2-CH2(CH2)2CH2- .63 3029 1 6 CH3CH2CH2CH3CH2CH2-CH2(CH2)3CH2- n.t.
30 1 3 CH3CH2CH3CH2CH2(CH2)2CH2- n.t.
31 1 3 CH3CH2CH3CH2-CH2(CH2)3CH2- n.t.
32 1 3 CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2n.t.
n.t.＝未试验a)＃＝化合物号。化合物号01至23和27至32属于式(Ⅰ)化合物号b)AA大鼠%与螺环锗有关的右爪抑制作用(16天)c)剂量(mg/kg)
表1(续)d)精心制作的/改进的试验用一次皮下注射将悬浮于白液体石蜡(透明国家处方)中的0.75mgsM.butyricum注射到后爪(左)的足掌内。被注射的爪即行发炎(体积增大)并在3-5天内达到最大程度(初步的伤害)。在此开始的阶段，动物表现出减少体重的增加。在延迟约10天后佐药引起的关节炎出现(第二次的伤害)并以非注射部位(右后爪)发炎、体重减轻和被注射的右爪的体积进一步增大为特征。
每日施以试验化合物，在注射佐药的当天开始，或者在17天中除了4，5、11和12天之外用药，或者连贯的11天或者连贯的17天用药。用对照的关节炎(赋形剂)组，比较处理组的爪体积以确定对初步(左爪，第3天)和第二次(右后爪，第16天)的伤害。将后爪浸在汞或水池中并记录相继发生的排出(水或汞)量，以测定后爪的体积。
e)明显的效能的说明(＊)当与发生关节炎的对照物相比较时，如果一种化合物对于受处理的动物组的发炎后爪的体积和/或关节炎计分，能产生统计学上明显的(P＜0.05)降低百分之三十(30%)或以上，那么可认为这个化合物具有抗关节炎的效能。在对照组与试验组之间的明显区别的程度是由研究者“t”试验来确定的。从零天起体重的改变也在统计学上与关节炎对照组相比较。式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物在第16天的%抑制作用(右爪)被第16天螺环锗效能除而产生一个相对效能曲线图。注在某些实验中，用表1中的化合物＃2作为标准物而不用螺环锗(SG)作为标准。在AA大鼠型试验物中化合物＃2比SG的效果好1.35倍。因此，所有化合物的效能通过乘以1.35这个因子而正规化为SG标准。
表2用式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物(c)抑制物细胞的效能化合物号(a)剂量抑制物细胞效能(b)130mg/kg88230mg/kg172330mg/kg17647.5mg/kg118530mg/kg162630mg/kg158730mg/kg217815mg/kg67930mg/kg1321030mg/kg1121115mg/kg1391215mg/kg1721315mg/kg9614n.t.
15n.t.
16n.t.
表2(续)用式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物(c)抑制物细胞的效能化合物号(a)剂量抑制物细胞的效能(b)17n.t.
1830mg/kg2011930mg/kg2412030mg/kg1782130mg/kg1772215mg/kg1412330mg/kg1462430mg/kg842530mg/kg522630mg/kg72730mg/kg1392830mg/kg242930mg/kg223030mg/kg773130mg/kg643230mg/kg83n.t.＝未试验(a)见表1的化合物结构
(b)按下述方法计算抑制物细胞的活性。绘制百分抑制物(应变量)对抑制物细胞数目(自变量)的对数(基数e)的关系曲线图，由此曲线图的数据点表示的在曲线(AUC)下面的区域是通过梯形的规则确定的。用梯形区域的累积的方法，梯形规则可提供AUC，此梯蔚亩サ愕奈恢檬谴υ诹诮员淞康闹岛陀Ρ涫南喙刂荡Α＝惺菡婊莼氛啵⊿G)标准。在一些实验中，将表1的化合物＃2作为标准而不用螺环锗作为标准。在抑制物细胞分析中化合物＃2比SG好1.72倍。因此，通过乘以这个因子而将所有的化合物活性正规化为SG标准(即SG＝100;化合物＃2＝172)。
(c)用来试验式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物对抑制物细胞产生能力的分析方法是由Badger等人所叙述的一种方法(Immunopharmacolgy，10，201-207(1985)]。可简短叙述如下得自Charles River繁殖实验室(Wilminton，MA，U.S.A)的雄性近亲交配的Lewis大鼠。对大鼠保持供应水和常规的大鼠食物并用6至8周龄(160-180g)的鼠作试验。在任何给定的实验中仅使用同龄、同系和同性别的大鼠。将得自Pharmacia Fine Chemicals(Piscatamay NJ)的伴刀豆球蛋白A(con A)，溶于RPM1-1640(Flow Laboratories，)Rockville，MD)中，该溶液中添加有青霉素、链霉素和L-谷胺(Grand Island Biological Co.，Grand Island，NY)和添加10%热的-无活性的(56℃，30分钟)胎儿小牛血清。这种介质在下文中称为RPMI-10。将用于在体内处理的化合物溶于0.5%黄蓍胶中并每日口服一次。将取自动物的用式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物处理的脾细胞，在RPMI-10中配成5×106/ml用于测定抑制物细胞的协调培养实验进行如下首先将不同数目的推断抑制物细胞(0.15至5×105)加入96孔的圆底微滴定板(Linbor Flow Labs)上的100μl。RPMI-10中。然后将这些细胞放在γ-小盒40中用137Cs光源照射(2000拉德)。向这些培养物中加入5×105正常细胞和最适宜浓度的Con A(5 μg%ml)并将最终体积调整到200μl，将细胞培养物在37℃在5%二氧化碳气氛中培育72小时并在培养的最后16小时用0.5μCi[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷(比活度1.9Ci/mmol;Schwarz/Mann，Orangeburg，NY)使之产生脉冲。用一种自动化的多种样品收集器收集细胞并用Beckman液体闪烁计数器计算与细胞结合的放射性，通过应用研究者的t试验，比较含有未反应细胞与含有已被处理的细胞的协同培养物的Cpm来测定抑制的活性。
上述表2表明了几种式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物在产生活体内抑制物细胞方面的效能。“产生的抑制物细胞”的意思是化合物诱发似抑制物细胞效能，例如，在体外共培养物测定中，一种能够抑制一种正常细胞的免疫功能的细胞，正如Rich和Pierce所述[J.Exp.Med.，137，649(1973)]。将由被处理的动物取得的脾细胞用正常的细胞配成不同的浓度，这些抑制物细胞也能够抑制混合的淋巴细胞反应、抗体合成和延迟型的过敏性反应。
本发明也涉及由可应用于药物的载体或稀释剂和有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物组成的组合物。
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物是以常规剂量形式施用的，这种常规剂量形式是将式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物(“活性组分”)的治疗有效量(即一种有效的免疫调节量)与标准的药物载体或稀释剂根据常规的方法混合而制成。这些方法可以包括混合、粒化和压制或将组分适当地溶解成所需要的制剂。
所用的药物载体可以是例如一种固体或液体。典型的固体载体是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、凝胶、琼脂、果胶、金合欢胶、硬脂酸镁、硬脂酸等等。典型的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等等。同样地，所用的载体或稀释剂可以包括专业人员熟知的延迟释药的物质，例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂甘油酯单独或与蜡、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起的双硬脂酸甘油酯。
可以应用广泛的各种药物剂型，因此，如果应用固体载体，则制剂可以是片剂、放在硬胶囊中的粉剂或小丸剂型或者以锭剂的剂型。固体载体的量的范围很广但优选的是从约25mg至约1g。如果应用液体载体，制剂可以是糖浆、乳液、软胶囊、安瓿装的无菌注射液或悬浮液或非水液体悬浮液。
为了要得到一种稳定的水溶性剂量的型式，将式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的一种可在药物中应用的盐溶于有机酸或无机酸的水溶液中，如0.3M的琥珀酸溶液或优选的柠檬酸溶液，如果不能得到一种可溶性的盐的形式，则可将式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物溶于一种适当的潜溶剂或其混合物中。这种适当的潜溶剂的例子包括(但不限于此)乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酸酯80、甘油等等，其浓度范围约为总容量的0-60%。
每种非胃肠道的剂量单位最好是含有约0.1mg至约500mg的活性组份的量。每种口服的剂量单位最好是含有约1mg至1000mg的活性组份的量。
当根据本发明的方法将这类化合物施用于需要这种免疫调节的动物(包括人类)时，式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物全部起着免疫调节剂的作用。“免疫调节剂”这一名词的意义是每种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物都能够通过类似于抑制物细胞效能的诱发作用诱发免疫抑制作用(由在表2中叙述的它们在抑制物细胞分析中表现的活性而证明)和/或通过在由佐药诱发的关节炎分析中，次级伤害传递的免疫系统应答的发炎产生的统计学上明显的降低来诱发免疫抑制作用(见表1)。用免疫调节剂治疗的指征包括(但并不限于)对下列所述的疾病的处理类风湿关节炎系统性红斑狼疮发多性硬化症急性移植/移植物排斥作用重症肌无力进行性的系统性硬化病多发性骨髓瘤特应性皮炎超免疫球蛋白E肝炎B抗原阴性慢性的活性肝炎淋巴瘤性甲状腺肿家族性地中海热突眼性甲状腺肿自身免疫溶血性贫血初期胆汁性肝硬变肠炎病本发明也涉及到应用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物来处理需要免疫调节的动物，包括人类和他哺乳动物，这个处理包括对这些动物施以有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或它们的可做药用的盐、水合物或溶剂化物，名词“处理”的意思是预防或治疗学的治疗。将式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物以足产生达到治疗或预防程度的这种免疫调节作用的量施用于需要免疫调节处理的动物。可将这种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物以常规的剂量形式用于这类动物，这种剂量形式是将式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物与通常可用于药物的载体可稀释剂根据已知的技术混合而制备成的。本技术领域熟练的人员将会认识到可在药物中应用的载体或稀释剂的形式和特性是由用来混合的活性组分的量、施药的途径和其他已知的可变因素来确定的。
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的施药路线可以是口服的、非胃肠道的、通过吸入或于皮肤表面的。在此应用的非胃肠道这一名词包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、直肠的、阴道的或腹膜内的施药。通常较好的非胃肠道施药是皮下注射或肌肉注射的形式。对于使用一种化合物每日非胃肠道施药是皮下注射或肌肉注射的形式。对于使用一种化合物每日非胃肠道的剂量方案最好每日从约0.1mg至约1000mg。每日口服的剂量方案最好从约1mg至约2，000mg。
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物也可以用吸入法来施用。“吸入法”的意思是指由鼻和口吸入来施药。这种施药的适当剂型例如气雾剂配方或一种在定剂量的吸入剂，可以由常规的技术制备式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物通过吸入法施药，每日的优选剂量每天约为10mg至约100mg。
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物也可以以表面方式施药。
在表皮施药所要求的有治疗效力的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物(在下文中是指活性组分)的量，自然是随所选择的化合物，炎症情况的严重程度和性质，动物经受的处理而有所不同。并且最终是在于医生的处理能力。表面施药时式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的适合的免疫调节剂量是以每千克体重用1.5μg至500mg，最优选的剂量是1μg至50mg/kg动物体重，例如5μg至25mg/kg;每日2-3次。在应用于皮肤时，每次应用从1μg至几mg的活性组分，较好是每次应用从10μg至100μg。
表面施药的意思是非系统的施药并包括将式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的衔镌谕獠坑τ玫奖砥ど稀⒖谇磺巴ズ徒庵只衔锓蟮蕉洹⒈亲印⒀劬χ校约霸诟没衔锊荒芄淮罅康亟胙髦械牟课唬低车厥┯玫囊馑际且钥诜⒕猜瞿凇⒏鼓つ诤图∪饽诘姆绞接靡 虽然可能以原化学药品单独作为活性成份施用，但最好是以药物配方出现。用于表面的用药方式时，活性组分含量可以从0.001%至10%重量/重量，例如从配方重量的1%至2%，虽然可以含有多至10%重量/重量，但是以不超过5%重量/重量较好，而最好是从配方的0.1%至1%重量/重量。
本发明的用于表面的配方，可作兽药又可用作人类的药品，含有一种活性组分与一种或多种可用于药物的载体，因此还可随意选择任何其他的治疗用的组分。载体必须是“可接受的”其含意是与配方的其他组分可以相容的，并且对于施用它的患者不是有害的。
适于表面用药的配方包括液体或半液体制剂，这些制剂适于穿透皮肤到达需要处理的部位，例如涂抹油、洗液、乳剂、油膏或糊剂以及适于施用于眼、耳或鼻子的滴剂。
根据本发明的滴剂可以包含无菌水或油的溶液或悬浮液，而且可以将活性组份溶解于一种适合于杀菌剂和/或杀真菌剂和/或其他适合的防腐剂的水溶液中而且最好是包含表面活性剂的水溶液中来制备。然后可将所得到的溶液通过过滤来澄清，再转移到一种适合的容器中，再将此溶器加封和用高压消毒锅或保持在90-100℃半小时来进行消毒。另外，溶液也可以通过过滤消毒并用无菌的技术转移到容器中。适合含于滴剂的杀菌剂和杀真菌剂的实例是，硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002%)氯苄烷铵(0.010%)和乙酸双氯苯双胍己烷(0.01%)。适用于制备油性溶液的溶剂包括甘油、稀释的乙醇和丙二醇。
根据本发明的洗液，包括适用于皮肤或眼睛的洗液。一种眼用洗液可以包含任意选择地含有杀菌剂消毒水溶液，并可用类似于制备滴剂的方法来制备，用于皮肤的洗液或涂抹剂也可以包含一种快干和使皮肤凉快的药剂，如一种醇或酮，和/或一种增湿剂，如甘油或一种油如蓖麻油或花生油。
根据本发明的乳剂，油膏剂或糊剂是用于外部的活性组份的半固体配方，它们可以通过将磨细了的或粉状的活性成分单独或在溶液中或在一种水或非水流体悬浮液中，藉助适当的机械设备，与一种油脂基质或非油脂基质混合而制成。这类基质可以包括烃类如硬的软的或液体石蜡、甘油、蜂蜡、一种金属皂;一种粘液;一种天然来源的油、如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油、羊毛脂或其衍生物，或一种脂肪酸如硬脂酸或油酸，以及一种醇如丙二醇或聚乙二醇。配方中可以混入任何适当的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面剂，例如，脱水山梨糖醇酯或它的聚氧乙烯衍生物。悬浮剂如天然树胶，纤维素衍生物或无机物质如硅质硅胶(silicaceoussilicas)和其他的组分如羊毛脂也可包括在内。
本技术领域的工作者将会认识到，式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物的最佳的个人剂量和施药间隔将由被处理的病情的性质和程度、用药的途径、形式和位置，以及被处理的具体动物而定，而这些最佳的因素可由常规的技术来确定。本技术领域的工作者也将会理解到最佳的处理过程，即在一定的天数中，每天给与的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的剂量数目，可由技术熟练的工作者应用处理确定试验的常规途径来定出。
可以相信本技术领域的熟练工作者可以在没有进一步说明的情况下，应用前面的说明而可以最大限度的利用本发明。因此下面的实施例可被认为仅仅是说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例组合物实施例实施例A-胶囊组合物以胶囊形式的本发明的药物组合物，是将50mg的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物粉末，110mg乳糖、32mg滑石粉和8mg硬脂酸镁，装到标准的由两部分套合的硬明胶胶囊中来制备的。
实施例B-可注射的不经胃肠道的组合物以适用于注射用药形式的本发明的药物组合物，是将1.5%重量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物在10%体积的丙二醇和水中搅拌而制成。用过滤使溶液成为无菌溶液。
实施例C-油膏组合物
1.0g式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物加白色软石蜡至100.0g。将式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物先分散在小量的赋形剂中，再逐渐的加到大量的赋形剂中以制成平滑而均匀的产物。然后用此分散物装入软金属管中。
实施例D-表面用的乳剂组合物式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物1.0gPola蜡GP20020.0g无水羊毛脂2.0g白色蜂蜡2.5g羟基苯甲酸甲酯0.1g蒸馏水加至100.0g在60℃将Pola蜡、蜂蜡和羊毛脂一起加热。加入羟基苯甲酸甲酯并用高速搅拌使成均匀状态。然后将温度降至50℃。然后加入式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物并充分分散，用低速搅拌使此组合物冷却实施例E-表面洗液组合物式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物1.0g单十二烷酸山梨糖酯0.6g聚山梨酸酯200.6g鲸蜡硬脂酸基醇(CetostearylAlcohol)1.2g甘油0.6g羟基苯甲酸甲酯0.2g纯化水(英国药典)加至100.00ml在75℃将羟基苯甲酸甲酯和甘油溶于70ml水中。在75℃将单十二烷酸山梨糖酯、聚山梨酸酯20和鲸蜡硬脂酸基醇在一起熔化并加到上述水溶液中。使所得到的乳浊液混匀，用连续的搅拌使之冷却，将在剩余的水中形成悬浮液的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物加到乳液中。搅拌整个悬浮液直至均匀。
实施F-滴眼液组合物式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物0.5g羟基苯甲酸甲酯0.01g羟基苯甲酸内酯0.04g纯化水(英国药典)加至100.00ml在75℃将羟基苯甲酯甲酯和丙酯溶于70ml纯化水中并使所得的溶液冷却。然后加入式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物。通过一个过滤膜(0.22mum孔大小)过滤使溶液成为无菌，以无菌操作将溶液装到适当的无菌容器中。
实施例G-用吸入法施药的组合物用于15-20ml容量的一种气雾剂用10mg式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物与0.2%的润滑剂如聚山梨酸酯85或油酸混合，将此种混合物分散在一种发射剂如氟氯烷，最好是在1，2-二氯四氟乙烷和二氟氯甲烷中，并放入适于由鼻吸入或由口吸入用药物的适当的气雾剂容器中。
实施例H-适于吸入用药的组合物适用于15-20ml容量的气雾剂容器将10mg式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物溶于乙醇(6-8ml)中，加入0.1-0.2%的润滑剂如聚山梨酸酯85或油酸;将上述溶液分散在推进剂如氯氟烷、最好是在(1，2-二氯四氟乙烷和二氟氯甲烷的混合物中，并装入适合于由鼻吸入或由口吸入用药的一种适当的气雾剂容器中。
Ⅱ合成的实施例在下述实施例中，温度以百分度(℃)表示。根据下述合成实施例中的方法制备的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物，其元素分析和熔点列于表3和4中。
氢化钠，碘化三甲基氧化锍、甲基乙烯基酮、氰基乙酸乙酯、吗啉、氢化铝锂、三氟化硼醚化物，庚-4-酮、壬-5-酮、十一烷-6-酮、4-(1，1-二甲基乙基)环己酮、4-环己基环己酮、戊醛、烯丙基溴、十二烷醛、2，3-二甲基戊醛、2-乙基丁醛、2-乙基己醛、金刚烷酮、二环(3，3，1)壬-9-酮，3-二甲基氨基丙胺、3-二乙基氨基丙胺、二异丁基胺、2，6-二甲基庚-4-酮、环庚酮、乙酸酐、TritonB和3-甲基氨基丙胺可由AldrichChemicals(Milwaukee，Wisconsin，U.S.A)买到。3-(1-哌啶)丙胺是由1-哌啶丙腈(AldrichChemicals;MilwaukeeWisconsin，U.S.A)用氢化铝锂合成的。
4-二甲基氨基丁胺和6-二甲基氨基己胺可由Pfaltz和Bauer(Waterbury，Connecticut，U.S.A)购得。5-二甲基氨基戊胺和7-二甲基氨基庚胺可由Karllndustries(Aurora，Ohio，U.S.A)购得。
3-氨基丙腈和3-(1-吡咯啶)丙胺可由AlfaChemicals(Danvers，Massachusetts，U.S.A)购得。6-(1-哌啶)己胺是由6-溴己胺(AldrichChemicals)与哌啶的烷基化作用而接着用氢化锂铝还原两个步骤制备。用必需的溴腈和吡啶烷以相似的方法制备6-(1-吡咯烷)己胺。
第1节4，4-二取代的环己酮类的合成示意
图1概述了由市售的酮或α，α-二取代的醛开始总的合成4，4-二取代的环己酮类
下述实施例1-5，具体地叙述了从庚-4-酮合成4，4-二丙基环己酮，但是这些方法已经用来用下面列出的市售的酮制备下列环己酮酮环己酮2，6-二甲基庚-4-酮4，4-双(2-甲基丙基丙基)-壬-5-酮4，4-二丁基-十一烷-6-酮4，4-二戊基-环庚酮螺[5，6]十二烷-3-酮螺-2-金刚烷酮(环己烷-1，2-三环[3.3.1.13.7]癸烷-4-酮在下列场合中α，α-二取代的醛是可买到的而4，4-二取代的环己酮则由合成得到
醛环己酮2-乙基丁醛4，4-二乙基-2-乙基己醛4，-丁基-4-乙基-2，3-二甲基戊醛4-甲基-4-(1-甲基丙)-第二个较好的生产路线特别是合成2-丙基戊醛叙述于示意图2中。在实施例5和6中概述了这些方法。
实施例12-丙基-1，2-环氧戊烷将二甲基亚砜(1l/mole)缓慢地加到在惰性气氛下的用机械搅拌的氢化钠(1.1当量)和碘化三甲基氧化锍(1当量)的混合物中。有强烈的氢气逸出，并于气体逸出结束时，加入庚烷-4-酮(0.4当量)，并将反应混合物在75℃加热3-24小时。将反应混合物倒入水(3-5体积)中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机萃取物，过滤和浓缩以得到所需要的产物(85%产率)不需要进一步纯化就可以使用。
实施例22-丙基戊醛如实施例1所述的制备方法，在冷却到0℃的2-丙基-1，2-环氧基戊烷(1当量)的苯溶液中加入三氟化硼乙醚化物(0.5当量)的苯溶液中。将反应混合物搅拌1分钟并加入水使反应骤停，在进行相分离后，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤浓缩而得到无色的油，将油蒸馏而得到所需的产品，是一种无色的油，产率75%，沸点(b.p.)60-63°/0.1mm。
实施例34，4-二丙基环己-2-烯酮方法1在一种碱(TritonB，0.05当量)的叔丁醇溶液中用分离添加漏斗在1小时内同时加入2-丙基戊醛(1当量，按实施例2所述的制备)和甲基乙烯基酮(1.2当量)，因此温度维持在15℃以下，随后，在反应混合物中加入浓盐酸(0.02-0.2当量)并将溶液浓缩至粘性油状，将此油溶于乙酸乙酯中，应用0.5M氢氧化钠溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥有机相，在用Kugelrohr蒸馏之后过滤并浓缩而得到所需要的产物，b.p.75-80℃/0.05mm，产率20-35%。
方法2在2-丙基戊醛(1当量)和甲基乙烯基酮(1当量)的苯(440ml/mol)溶液中加入浓硫酸(3ml/mol)，应用Dean-Stark水收集器在回流下加热反应混合物，继续回流3-5小时，观察到没有进一步分离出的水。将黑色的反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩而得到深棕色的油。用Kngelrohr蒸馏此油而得到一种无色油状的所需产品;沸点75-85°/0.075mm;产率65-75%。
实施例44，4-二丙基环己酮在10%披钯碳(0.1当量)的乙酸乙酯的悬浮液中加入如实施例3所述方法制备的4，4-二丙基环己-2-烯酮。在室温下应用Parr氢化装置以300N/m2氢气氢化反应混合物，直到氢气的吸收停止(0.5-5小时)。通过硅藻土过滤以除去催化剂，浓缩滤液得一种无色油状的所需产物，产物不需进一步纯化就可以应用。产率98%。
实施例52-丙基戊基-4-烯醛将甲苯、戊醛(1当量)和二异丁胺(1-当量)合并，应用Dean-Stark水份收集器在回流下加热。继续加热直到收集器中收不到水份(收集到1当量水)为止。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去甲苯。在无色的残留物中加入乙腈(500ml/mol)，接着加入烯丙基溴(1.5当量)。将反应混合物回流加热16-24小时。
用缓冲液((乙酸(60ml)/乙酸钠(30g)/水(300ml))/mol]处理反应混合物并回流加热5小时，将清澈的橙棕色溶液冷至室温，再加入乙酸乙酯(300ml/mol)和食盐水(150ml/mol)，随后用10%盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机萃取液、过滤并浓缩而得到一种棕色的油，分馏此油而得到所需的产物;沸点68-73°/30mm;产率50%。
实施例62-丙基戊醛在一个Parr氢化作用瓶中装入10%的披钯碳(0.1当量)和乙酸乙酯。加入用实施例5的方法制备的2-丙基戊-4-烯醛的乙酸乙酯溶液，在一Parr氢化作用装置中，在室温下用300N/m2氢气氢化此混合物直到停止吸收氢气为止。通过硅藻土过滤以除去催化剂，将滤液浓缩而得到一种无色油状的所需产物。此产物无需进一步纯化就可应用。
第1A节4-取代的环己酮类的合成在实施例7中叙述了4-癸基环己酮的合成。可相似地将其他的直链、支链或环α-取代的醛转化成4-取代的环己酮类实施例74-癸基环己酮的合成在一种惰性气体的气氛下将碳酸钾(1当量)和吗啉(33当量)的混合物冷却至-5℃，再于30分钟内滴加十二烷醛(1当量)。使反应混合物热至室温并持续搅拌3-6小时。加入乙醚接着过滤和浓缩而得到粗制的吗啉-烯胺，将残留物蒸馏而得到所需的产物;沸点103-108°/0.07mm;产率70%。
在一种惰性气体的气氛下，将上述吗啉-烯胺(1当量)和甲基乙烯基酮(1.05当量)混合并在室温搅拌过夜。再加入一种缓冲液((乙酸钠(70g)/乙酸(700ml)/乙醇(525ml)/水(171-ml))/mol在回流下加热4-6小时。在减压下除去挥发组份并将稠的棕色油残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和食盐洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩而生成淡棕色的粘性油。用Kugelrohr装置蒸馏这种油而得到一种无色粘性油的所需产物;沸点122-135°/0.22mm;产率40%。
将上面合成的环己酮用实施例6中所叙述的相似方法氢化生成4-癸基环己酮。此产物不需进一步纯化就可应用。
第2节m是1而R3和R4不是H的通式(Ⅰ)的化合物示意图3概述了由适当取代的环己酮类起始制得通式(Ⅰ)的氮杂螺烷类似物的一般合成法，式中m是1;R3和R4不是氢，而n、R1和R2的定义如前。
乙酸乙酸钠下面的实施例8-12叙述了从4，4-二乙基环己酮合成2-(3-二甲基氨基丙基)-8，8-二乙基-2-氮杂螺环[4，5]癸烷二盐酸化物。用相似的方法，用下述环酮反应而得到通式Ⅰ化合物的类似物的衍生物，包括
4，4-二丙基环己酮4，4-二丁基环己酮4，4-二戊环基己酮4，4-双(2-甲基丙基)环己酮4-乙基-4-丁基环己酮4-甲基-4-(1-甲基丙基)环己酮4-环己基环己酮4-癸基环己酮4-(1，1-二甲基乙基)环己酮实施例11叙述了一种酸酐与二甲基氨基丙胺反应生成所需要的亚酰胺。用相似同方法，将4，4-二丙基环己烷-1-羧基-1-乙酸酐与下列化合物缩合4-二甲基氨基丁胺5-二甲基氨基戊胺6-二甲基氨基己胺7-二甲基氨基戊胺3-二乙基氨基丙胺3-(1-哌啶)丙胺6-(1-吡啶)己胺3-(1-吡咯烷)丙胺6-(1-吡咯烷)己胺接着如实施例12所述的进行还原，并随着盐酸化物的形成而得到所需要的产物。
以相似的方法由适当取代的环己酮衍生的任何酸酐，可以和上面列出的任何胺反应并随后按实施例12进行反应而得到所需要氮杂螺烷类似物。
实施例8α-氰基-α-(4，4-二乙基环亚己基)乙酸乙酯在4，4-二乙基环己酮(1当量)的甲苯溶液中加入氰基乙酸乙酯(1当量)、乙酸(0.2当量)和乙酸铵(0.1当量)。将此混合物回流加热，应用迪安-斯达克装置收集从反应中共沸地除去的水份。收集到1当量的水分后，将反应混合物冷却并盟捅ズ偷奶妓崆饽扑芤合吹樱昧蛩崦靖稍镉谢啵瞬⑴ㄋ酢Ｓτ肒ugelrohr装置通过蒸馏将残留物纯化，而得到一种无色油状的所需产品，沸点92-98°/0.15mm;产率80-95%。
实施例94，4-二乙基环己烷-1-羧基-1-乙酸在如上所述制备的α-氰基-α-(4，4-二乙基环亚己基)乙酸乙酯(1当量)的乙醇溶液中加入氰化钾的水溶液(1.15当量)。在50-58°加热反应混合物3-9小时，然后浓缩至干。用盐酸处理残留物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并浓缩。将残留物溶于乙酸/盐酸/水((4.5L/2L/0.21/mol)的混合物中然后回流加热2-5天。在减压下除去挥发成份，再将固体残留物在水和乙酸乙酯中分配，用硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并浓缩而得到一种白色固体的所需二酸。用乙酸乙酯重结晶而得到一种白色的结晶固体;熔点150-152°，产率75-85%。
实施例104，4-二乙基环己烷-1-羧基-1-乙酸酐将按实施例9所述的方法制备的4，4-二己基环己烷-1-羧基-1-乙酸(1当量)溶于乙酸酐中并回流1-6小时，用减压蒸馏除去过量的乙酸酐，在己烷中使残留物重结晶;熔点91-93°;产率90-95%。
注在起始的环己酮的4-位上的取代基不相同的情况下，其几何异构的酸酐可用己烷/乙酸乙酯混合物作洗脱剂在waters500制备系统上用色谱法分离。
实施例112-(3-二甲基氨基丙基)-8，8-二乙基-2-
氮杂螺环[4，5]癸烷-1，3-二酮在4，4-二乙基环己烷-1-羧基-1-乙酸酐(1当量)的甲苯溶液中加入3-二甲基氨基丙胺(1.05当量)，应用迪安-斯达克收集器加热回流反应混合物。接着在收集器中收集水份(1当量)，将反应混合物在室温下冷却，在减压下除去溶剂，不需进一步纯化就可直接使用残留物。
实施例122-(3-二甲基氨基丙基)-8，8-二乙基-2-氮杂螺环[4，5]癸烷二盐酸化物在氢化铝锂(4当量)与乙酸乙酯的混合物中滴加用实施例11所述的方法制备的2-(3-二甲基氨基丙基)-8，8-二乙基-2-氮杂螺环[4，5]癸烷-1，3-二酮(1当量)的乙醚溶液。加完之后，将反应混合物搅拌2-6小时。用硫酸钠十水化物使过量的氢化物骤停作用，将所得的混合物过滤并将滤液浓缩而得到一种无色油的所需胺;产率90-95%。
将此油溶于最小量的无水乙醇中并加入氯化氢的乙醇冷溶液。在加入大量的乙醚时，形成一种白色的沉淀，用过滤将其分离出。乙醇中使此白色的固体重结晶;熔点298-299°(分解);产率90%。
第3节m是1和R3、R4是H的通式(Ⅰ)的化合物示意图4概述了由适当取代的环己酮来进行通式(Ⅰ)的氮杂螺环类似物的一般合成过程，m是1，R3、R4是H而且n、R1、R2的定义如前。
示意图4
实施例13和14叙述了由4，4-二丙基环己烷-1-羧基-1-乙酸酐制备2-(3-氨基丙基)-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷二盐酸化物。
用实施例13和14相似的方法，可以由适当地取代的环己酮类和由早先叙述的方法衍生得来的酐与ω-氨基烷基腈类(n＝4-7)反应合成所需要的氮杂螺环类化合物(式中R3＝R4＝H)实施例132-(2-氰乙基)-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]-癸烷-1，3-二酮将类似于实施例10中制备4，4-二乙基衍生物方法所制得的4，4-二丙基环己烷-1-羧基-1-乙酸酐(1当量)加入到3-氨基丙烯腈(1.1当量)和甲苯中。应用迪安一斯达克收集器回流加热梅从旌衔铩Ｊ占荩 当量)后，将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。用柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(2/1))提纯残留物而得到一种白色的固体;熔点117-117.5°;产率95%。
实施例142-(3-氨基丙基)-8，8-二丙基-2-
氮杂螺[4，5]-癸烷二盐酸化物在氮化铝锂(4当量)的乙醚混合物中滴加用实施例13所述方法制得的2-(2-氰乙基)-8，8-二丙基-2-氮杂[4，4]癸烷-1，3-二酮(1当量)的乙醚溶液，加完后，将此反应混合物搅拌2-4小时。用硫酸钠十水化物使过量的氢化物作用骤停。过滤所得到的混合物并浓缩滤液。用制备型液体色谱法(硅胶;25%氢氧化铵甲醇溶液)纯化所得的液体，得到一种无色油的所需胺;产率73%。
将此油溶于最少量的无水乙醇中，再加入盐酸的乙醇溶液。将溶液浓缩而得到一种白色固体熔点245-249°(分解);产率95%。
第4节m是1而R3不是H和R4是H的通式(Ⅰ)化合物示意图5概述了从适当取代的环己酮得通式(Ⅰ)的氮杂螺环类似物的一般合成法，m是1，R3和R4之一是H，同时另一个不是H;n、R1和R2的定义如前述。
实施例15和16叙述了从4，4-二丙基环己烷-1-羧基-1-乙酸酐合成2-(3-甲基氨基丙基)-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷二盐酸化物的方法。
按实施例15和16相似的方法，早先叙述的适当地取代的环己酮类和从其衍生的酐类与ω-烷基氨基烷基胺类(n＝4-8)反应，生成R3＝烷基而R4＝H的氮杂螺环衍生物。
实施例152-(3-甲基氨基丙基)-8，8-二丙基-2-氮杂螺-[4，5]癸烷-1，3-二酮在4，4-二丙基环己烷-1-羧基-1-乙酸酐(1当量)的甲苯溶液中加入3-甲基氨基丙胺(1.05当量)。应用迪安-斯达克收集器加热回流此反应混合物。水份的收集(1当量)后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。不需进一步纯化就可应用此残留物。
实施例162-(3-甲基氨基丙基)-8，8-二丙基-2-氮杂螺-[4，5]癸烷二盐酸化物在氢化铝锂(4当量)与乙醚的混合物中逐滴加入如实施例15中所述而制备的2-(3-甲基氨基丙基)-8，8-二丙基-2-氮杂螺-[4，5]癸烷-1，3-二酮(1当量)的乙醚溶液。如实施例14那样使反应完成。用柱色谱法(硅胶;0.5%氢氧化铵甲醇溶液)提纯产物而得到一种无色的油;产率67%。
将此油溶于最少量的无水乙醇中并加入盐酸的乙醇溶液。当冷却时形成一种白色的沉淀，过滤分离出此沉淀;熔点258-260°(分解);产率84%。
第5节m是2的通式(Ⅰ)化合物示意图6概述了从适当取代的环己酮类开始制备烷基取代的氮杂螺[5，5]十一烷类似物的途径。
示意图6
下述实施例17-21叙述了由4，4-二丙基环己酮制备3-(3-二甲基氨基)丙基-4，9-二丙基-3-氮杂螺[5，5]十一烷二盐酸化物。
以相似的方法，如早先叙述的(见第1节1A和2)适当地取代的环己酮类和从其衍生的酐类如在本节所述那样，可以如下反应a)按第2节中的合成实施例所述的方式，与二烷基氨基烷基胺进行反应，得到R3＝R4二烷基的氮杂螺环衍生物。
b)按第3节的合成实施例所述的方式，与氨基烷基腈类进行反应，生成R3＝R4＝H的氮杂螺烷衍生物。
c)按第4节的合成实施例所述的方式，与烷基氨基烷基胺类进行反应，生成R3＝烷基而R4＝H的氮杂螺烷衍生物。
实施例179，9-二丙基-1，5-二氰-3-氮杂螺[5，5]-十一烷-2，4-二酮在冷至0℃的4，4-二丙基环己酮(1当量)和氰基乙酸乙酯(2当量)的乙醇溶液中，加入饱和的醇氨溶液。把反应混合物的瓶塞紧并使它在0℃反应2至7天。滤出二氰基亚酰胺的铵盐沉淀物，挤压，用乙醚洗涤并干燥之。将干的盐溶于最少量的沸水中并乘热过滤。搅拌热滤液并用浓盐酸酸化，冷却后过滤分离出沉淀物，得到所需要的亚酰胺;产率33%。
实施例184，4-二丙基环己烷-1，1-二乙酸将根据实施例17的方法制备的9，9-二丙基-1，5-二氰基-3-氮杂螺环[5，5]十一烷2，4-二酮溶于浓盐酸/乙酸/水(4/7/1)的溶液中，并将此溶液回流加热2-3天。将此反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发器上除去挥发物质。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。用食盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到所需要的酸，再将此酸在乙酸乙酯/己烷中重结晶;产率35-50%。
实施例194，4-二丙基环己烷-1，1-二乙酸酐将如实施例18所述而制备的4，4-二丙基己烷-1，1-二乙酸溶于乙酸酐中并回流1-6小时。减压蒸馏以除去过量的乙酸酐，将残留物在己烷中重结晶，熔点91-93℃;产率90-95%。
实施例203-(3-二甲基氨基丙基)-9，9-二丙基-3-氮杂螺[5，5]十一烷-2，4-二酮按实施例11所描述的类似方法，由实施例19所述制备的9，9-二丙基环己烷-1，1-二乙酸酐(1当量)和3-二甲基氨基丙胺(1当量)制得亚酰胺，产物是一种无色的油，不需要进一步纯化就可应用。
实施例213-(3-二甲基氨基丙基)-9，9-二丙基-3-氮杂螺[5，5]十一烷二盐酸化物按实施例12相类似方法由氢化铝锂还原如实施例16所述而制备的3-(二甲基氨基)丙基-9，9-二丙基-3-氮杂螺[5，5]十一烷-2，4-二酮制得本标题胺。加入乙醚使粗制的白色固体沉淀出来，并在乙醇中重结晶;熔点＞320°(分解);产率85-90%。
第6节通式(Ⅱ)的多环氮杂螺环衍生物的合成如在第1节中所述，将金刚烷酮化成4，4-螺环取代的环己酮，随后再用第2节所叙述的方法(实施例8-12)将生成物转化成所需要的氮杂螺烷类似物;熔点329-330°。
应用在第2节中所述的方法(实施例8-12)将金刚烷酮转化成所需的氮杂螺烷衍生物;熔点300-302°。
2-金刚烷酮也可以发生如第5节所述的反应而生成m＝2的氮杂螺烷衍生物。
从第2节或第5节中所述而合成的2-金刚烷酮而来的酸酐，以相似的方法可发生下述反应a)按第2节的合成实施例中所述的方式与二烷基氨基烷胺反应，得到R3＝R4＝烷基的氮杂螺烷衍生物。
b)按第3节的合成实施例中所述的方式与氨基烷基腈类反应，得到R3＝R4＝烷基的氮杂螺烷衍生物。
c)按第4节的合成实施例中所述的方式与烷基氨基烷胺类反应，得到R3＝烷基而R4＝H的氮杂螺烷衍生物。
双环[3.3.1]壬烷-9-酮发生与第2节中相似的反应而得到所需要的氮杂螺烷衍生物;熔点303-304°这个酮也可以被类似地改变成2-金刚烷酮而生成相似地取代的二胺衍生物。
3，3-二甲基二环[3.3.1]壬烷-9-酮和3，3，7，7-四甲基二环[3.3.1]壬烷-9-酮(根据Y.Chan.Ph.D.Dissertation，UniversityofUtah(1972)制备)可以相似地如上述用于母系统的进行反应。
表3根据合成实施例的方法制备的通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)的化合物的熔点(分解)＃(a)m.p.(℃)01300-30202299-30003299-30104301-30205297-29806245-24907258-26008295-29609296-29810289-29111303-30412306-30713297-29814326-32815325-32616334-33517305-30718252-25419285-28620266-26921274-27622259-26123245-24624329-33025308-31026323-32527284-28628287-28929293-29630271-27231275-27832240-245(a)见表1的结构式表4根据合成实施例的方法制备的通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)的化合物的元素分析
注没有分析化合物0.3、20、22、25和26的氯化物组合物虽然上面的说明和实施例充分地叙述了本发明及其优选的具体实施，但应该理解本发明并不限于详细公开在本权利要求范围内的具体实施。
权利要求
1.下式的一种化合物或它的一种可作药用的盐、水合物或溶剂化物
式中n是3-7m是1或2R1和R2是相同或不相同的并是选自氢或直链、支链或环烷基、其条件是R1和R2含有的碳原子总数加在一起时是4-10；或者R1和R2连在一起形成一个含有3-7个碳原子的环烷基；R3和R4是相同或不相同的并且是选自氢或含有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4连在一起形成一个含有4-7个碳原子的环烷基；其条件是当R1和R2是CH3-CH2-时，R3和R4是CH3而m是1或2，n不是3；进一步的条件是当R1是H时；R2是(CH3)3C；R3和R4是CH3而m是1或2，n不是3；另外进一步的条件是当R2是H；R1是(CH3)3C；R3和R4是CH3而m是2，n不是3；
2.根据权利要求1的化合物，此化合物是
3.根据权利要求1的化合物，该化合物选自下列化合物
4.一种下式的化合物或其一种可作药用的盐、水合物或溶剂化物
式(Ⅱ)式中n是3-7;m是1或2;R1、R2、R5和R6是相同或不相同的并且是选自氢或甲基的基或基团;R3和R4是相同或不相同的并且是选自氢或含有1-3个碳原子的直链烷基;或R3和R4连接在一起而形成一个含有4-7个碳原子的环烷基。
5.根据权利要求4的化合物，该化合物选自下列化合物
6.一种药物组合物，该组合物含有一种可在药物中应用的载体或稀释剂和有效量的一种下式的化合物或它的可作药用的盐、水合物或溶剂化物
式中n是3-7m是1或2R1和R2是相同或不相同的并且是选自氢或直链烷基、支链烷基或环烷基，其条件是R1和R2含有的碳原子总数当加在一起时是4-10;或R1和R2连接在一起而形成一个含有3-7个碳原子的环烷基;R3和R4是相同或不相同的并且是选自氢或含有1-3个碳原子的直链烷基;或R3和R4连接在一起形成一个含有4-7个碳原子的环烷基。
7.根据权利要求6的组合物，其中含有下式化合物
8.根据权利要求6的组合物，其中的化合物是选自下列化合物
9.根据权利要求6的组合物，该组合物的剂型是适于口服用药的剂型。
10.根据权利要求6的组合物，该组合物的剂型是适于非胃肠道用药的剂型。
11.根据权利要求6的组合物，该组合物的剂型是适于以吸入方式用药的剂型。
12.根据权利要求6的组合物，该组合物的剂型是适于表皮用药的剂型。
13.一种药物的组合物，该组合物含有一种可用于药物的载体或稀释剂以及有效量的一种下式的化合物或它的可作药用的盐、水合物或溶剂化物
式(Ⅱ)式中n是3-7m是1或2R1、R2、R5和R6是相同或不相同的选自氢或甲基的基或基团;R3和R4是相同或不相牟⒀∽郧饣蚝 -3个碳原子的直链烷基;或者R3和R4连接在一起形成含有4-7个碳原子的环烷基。
14.根据权利要求13的组合物，其中的化合物选自下列化合物
15.根据权利要求13的组合物，其剂型是适于口服的剂型。
16.根据权利要求13的组合物，其剂型是适于非胃肠道用药的剂型。
17.根据权利要求13的组合物，其剂型是适于以吸入方式用药的剂型。
18.根据权利要求13的组合物，其剂型是适于表面用药的剂型。
全文摘要
一种含有可用于药物的载体或稀释剂和有效量的一种氮杂螺烷衍生物的药物组合物，一种对于需要免疫调节的动物的治疗方法，该方法包括将有效量的一种氮杂螺烷衍生物，以及某些氮杂螺烷衍生物施用于这种动物。
文档编号C07D221/22GK1032437SQ8810903
公开日1989年4月19日 申请日期1988年9月28日 优先权日1987年9月28日
发明者艾莉森·玛丽·巴杰尔, 伊莱恩·尼古拉斯·奇斯曼, 迈克尔·约翰·迪马丁诺, 詹姆斯·伍德罗·多曼, 克里斯托夫·凯文·米拉贝利, 唐纳德·哈罗德·皮克尔, 戴维·阿朗·许瓦兹 申请人:史密丝克莱恩贝克曼公司