专利名称：制备3，3-二苯基丙烯酰胺类的改进方法
专利说明 本发明是关于制备3，3-二苯基丙烯酰胺类的改进方法。
EP0120321A1、EP0208999A1和EP0219756A1公开了某些3，3-二苯基丙烯酰胺类化合物以及制备该类化合物的各种方法。上述化合物具有杀真菌作用，因此特别适合于用来防治致植物病的真菌。EP0294907公开了制备上述化合物的不同方法，该方法包括在强碱存在下使二苯酮与合适的乙酰胺反应，并且欧洲专利申请89200378.1揭示，如果应用叔醇钠作为碱，那么可以提高该反应的收率。但是，该类醇盐容易与反应过程中产生的水反应，生成相应的醇和碱金属氢氧化物。而该氢氧化物反过来又能在很大程度上使对碱敏感地反应物(例如乙酰胺)或所需要的产物分解，从而降低了该方法的收率。迄今为解决这个问题所做的尝试有采用大大过量(一般为3倍甚至更高倍数)的反应物乙酰胺。然而，该方法得到的产物其纯度仍然低于90%。
现已令人惊奇地发现，使反应物分解的副反应可以通过加入碱金属单烷基碳酸盐来抑制，从而可将所需过量的反应物乙酰胺的过量程度减至很低，例如仅需过量1.5倍，并且使产物的纯度提高到接近100%。
因此，本发明提供了制备通式Ⅰ的3，3-二苯基丙酰胺的方法，
其中A代表
B代表
Q代表
或
这里R1是C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-4烯氧基、C3-4炔氧基或C3-6环烷基 R2是C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素; R3是氢或卤素; R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基; R5是氢、可任选由选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的1个或多个取代基取代的苯基、可任选由1个或多个卤原子取代的C1-12烷基、C3-7环烷基、苯基苯基或苯氧基苯基、各可任选由苯基取代的C2-6链烯基或C2-6炔基，或者萘基或C5-8环烯基; X是单链、-O-、-S(O)p-、-N＝N-、-CHR9O-OCHR9-、-CHR9S(O)p-、-S(O)pCHR9-、-(CH2)n-、-HC＝CH-或-C≡C-; R6是C1-4烷基、C3-7环烷基、苄基、C3-4链烯基或C3-4炔基; R7是C1-4烷基; R8是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基; R9是氢或C1-4烷基; p是0、1或2;而 n是1～10的整数。
该方法是在碱金属叔醇化物存在下使二苯酮(式Ⅱ)与乙酰胺(式Ⅲ)反应，
(式Ⅱ中，A和B的定义同上)、 (式Ⅲ中，Q的定义同上) 该方法的特征在于，反应是在另外的碱金属单烷基碳酸盐存在下进行的。
上述碱金属单烷基碳酸盐可以是任何醇的碳酸半酯盐，而所应用的醇通常应与在碱金属叔醇化物中所应用的醇相同。应用由式Ⅳ所示的叔醇衍生的醇化物的碳酸半酯盐，已经获得满意的结果， 其中各个R各独立地代表有1～4个碳原子的烷基。
最好是，基团R中有两个为甲基，而剩余的一个R基团为甲基、乙基、丙基或丁基。优选的醇是丁基醇和戊基醇。碱金属可以是任何碱金属，但碱金属最好采用与在碱金属碱化物中的碱金属相同的。碱金属通常宜用钠或钾。
碱金属单烷基碳酸盐可以在反应中制得，或者直接加入，也可以按已知方法制备，例如在惰性溶剂存在下使二氧化碳与碱金属醇化物反应而制得。在实践中实施本发明方法时，先使本发明方法中所用的碱金属叔醇化物中的一部分在惰性溶剂存在下与二氧化碳反应来制备所需的碳酸半酯盐比较适宜。然后，向其中加入其余部分的醇化物以及二苯酮和乙酰胺反应物。
本发明的方法可以在惰性溶剂，例如甲苯、苯、乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。根据各成分的反应性，反应可以在冷却下，在室温下，或在升高的温度，直至反应混合物的回流温度下进行。反应通常在10℃～150℃范围内进行。最好同时进行共沸蒸馏以除去反应过程中生成的醇。使用总量过量的碱金属醇化物(最好过量1.5～2倍)和/或过量的乙酰胺是有益的。过量的乙酰胺可以回收并再投入反应中。反应也可以在过量的碱金属单烷基碳酸盐存在下进行。
本发明的方法可用于制备所有的通式Ⅰ化合物。不过，本发明的方法特别适用于制备下述式Ⅰ化合物，其中 在基团A中 R1是C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氨基; R2是C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)或卤素; R3是氢或卤素; 在基团B中 R4是氢或卤素; R5是氢、苯基或卤代苯基(例如4-卤代苯基); X是单键或-O- 并且Q代表吗啉基，其中R8和R9均为氢。卤素或卤素取代基可以是氟、氯、溴或碘原子，但最好是氯或溴原子。
在基团A中，苯环上的取代基最好是在3-和4-位，或者是在3、4位和5位上的取代基;这些取代基特别好的实例有3，4-二甲氧基、3-乙氧基-4-甲氧基、3-氯-4-甲氧基、3-溴-4-甲氧基、3-甲基-4-甲氧基、3-乙基-4-甲氧基、3-丙基-4-甲氧基、3，4-二甲基、3-氨基-4-甲氧基、3，5-二氯-4-氨基和3-甲氧基-4-甲基。其中，苯环上的取代基为3，4-二甲氧基是特别优选的。
特别好的式Ⅰ化合物是4-〔3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰〕吗啉。
按照本发明方法通常得到3，3-二苯基丙烯酰胺类的顺式和反式异构体的混合物，如果需要，可以对混合物进行分离，或将其转变为各个单一的顺式或反式异构体。还可以将混合物转变为以顺式为主或以反式为主的混合物。
通过下述实例进一步详细叙述本发明的方法。
实例1 4-〔3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰〕吗啉 于100℃将氢化钠(带有20%石蜡油7.5g，250mmol)和无水二甲苯(250ml)一起搅拌，在30分钟内将叔戊醇(23.14g，262.5mmol)滴入。溶液澄清后立即将其冷至70℃，并分成二部分。在剧烈搅拌下向一部分溶液(107g，相当于110mmol叔戊醇钠)中通入二氧化碳，同时在略微冷却下使放热反应保持在70℃，通入干燥的氮气流，同时加热至100℃并保持10分钟，将过量的二氧化碳除去。此后，向原有溶液剩余的另一部分(137g，相当于140mmol叔戊醇钠)中加入4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯酮(27.67g，100mmol)和4-乙酰吗啉(18.08g，140mmol)，在搅拌下将反应混合物回流4小时。同时通过共沸蒸馏除去生成的叔戊醇(大约蒸馏50ml)。最后将凝合物冷却至80℃，通入二氧化碳30分钟，热溶液用水洗涤2次，每次50ml，并且进行干燥用旋转蒸发器除去二甲苯，残余物和异丙醚(100ml)一起在回流下剧烈搅拌，得到固体产物，该产物在冷却后抽滤收集，用异丙醚洗涤，然后干燥。
得量32.5g，纯度为98.5%(相当于理论产率的82.2% 熔点133～150℃ 异构体比例E/Z＝45∶55 比较实例 4-〔3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰〕吗啉 按上述方法进行制备，但在反应时没有碱金属单烷基碳酸盐存在。得量为理论产率的58.7%，产品纯度为89.6%。
权利要求
1、制备通式(Ⅰ)的3，3-二苯基丙酰胺的方法，
其中A代表
B代表
Q代表
或
其中R1是C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-4链烯基、C3-4炔基、C3-4链烯氧基、C3-4炔氧基或C3-6环烷基；
R2是C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素
R3是氢或卤素；
R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5是氢，由选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的1个或多个取代基任选取代的苯基，由1个或多个卤原子任选取代的C1-12烷基，C3-7环烷基，苯基苯基或苯氧基苯基，分别由苯基任选取代的C2-6链烯基或C2-6炔基，或是萘基或C5-8环链烯基；
X是单键、-O-、-S(O)p-、-N≡N-、-CHR9O-、-OCHR9-、-CHR9S(O)p-、-S(O)p-CHR9-、-(CH2)n-、-HC=CH-或-C≡C-；
R6是C1-4烷基、C3-7环烷基、苄基、C3-4链烯基或C3-4炔基；
R7是C1-4烷基；
R8是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R9是氢或C1-4烷基；
p是0、1或2；以及
n是1～10的整数
该方法包括在碱金属叔醇化物存在下使式(Ⅱ)的二苯酮与式(Ⅲ)的乙酰胺反应，
式(Ⅱ)中A和B的定义同上，
式(Ⅲ)中Q的定义同上，
该方法的特征在于反应是在另外的碱金属单烷基碳酸盐存在下进行的。
2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于，碱金属单烷基碳酸盐是在惰性溶剂存在下由碱金属叔醇化物与二氧化碳反应制得的。
3、按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于，碱金属叔醇化物和碱金属单烷基碳酸盐是由通式Ⅳ的醇得到的，
其中各个R独立地为1～4个碳原子的烷基。
4、按照权利要求1～3所述的方法，其特征在于，其中碱金属为钠或钾。
5、按照上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于，有过量的碱金属醇化物存在。
6、按照上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于，有过量的碱金属单烷基碳酸盐存在。
7、按照上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于，式Ⅲ的乙酰胺以过量存在。
8、按照上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于，反应过程中生成的醇用共沸蒸馏法除去。
9、按照上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于，反应温度的范围为10℃～150℃。
全文摘要
在碱金属叔醇化物存在下，通过二苯酮与乙酰胺反应制得3，3-二苯基丙烯酰胺，该方法的特征在于，其中有另外的碱金属单烷基碳酸盐存在。
文档编号C07C50/38GK1038089SQ89102090
公开日1989年12月20日 申请日期1989年4月8日 优先权日1988年4月11日
发明者朱根·科特兹, 根特·科鲁梅尔 申请人:国际壳牌研究有限公司