专利名称：一类羟酸及其类似物的内酯化方法
人们已知高胆甾醇血是心血管局部缺血病如动脉硬化的主要致病因素之一。曾使用过胆汁酸螯合剂以治疗这种病，它们似乎是仅具有中等药效，却必须大量用药，即一次要服用数克药物，且其味又很不适口。
目前市售的Mevacor R(Lovastatin)是一组活性很高的抗高胆甾醇血剂中之一种，这些抗高胆甾醇血剂是通过抑制剂β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活力而起着限制胆固醇生物合成的作用。上述抗高胆甾醇血剂除了天然发酵产物、mevastatin和lovastatin外，还有各种半合成及全合成类似物。
天然存在的化合物及其半合成类似物具有下列结构通式
其中，Z＊为氢、C1-5烷基或被由苯基、二甲基氨基、或乙酰氨基中之一种基团所取代的C1-5烷基;R＊为
其中Q为
;R3为H或OH;R2为氢或甲基;a、b、c和d表示任选的双键，特别是当符合a为双键、Q为
的条件时，其中b和d表示双键或a、b、c和d均为单键。
天然存在的化合物及其半合成类似物的制备会生成一种内酯型和二羟酸型的混合物，市售Mevacor
是内酯型的，对于游离酸或盐形式化合物的内酯化作用采用一种高收率和有效的方法是颇为重要的。过去，游离酸或铵盐的内酯化作用是在一种中性有机溶剂如甲苯、乙酸乙酯、或乙酸异丙酯中，于回流或接近回流的条件下，通过加热这些底物来实现的。该内酯化作用经由酸催化，所需的酸度或利用底物本身的酸度或通过加入一种强酸来产生，以使其于较低温度实现内酯化作用。
由于内酯化作用是一个平衡反应过程，为了获得高收率的该内酯产物，必须采用某些方法以使平衡向着下列化学方程式中生成内酯的方向移动
在先有技术方法中，是通过采用共沸蒸馏和/或氮吹扫方法，从反应混合物中除去反应副产物(水、氨)以使内酯化作用趋近完全，因为除去水，和在使用铵盐时除去氨，可使该平衡反应向着生成内酯的方向移动。
先有技术中内酯化作用方法有如下几个缺点一般由底物羟酸充当酸催化剂，结果，由于底物被消耗，引起反应速度减缓，致使需要更长的反应时间且使所生成的反应副产物增多;在该反应条件下，产物3-羟基内酯与游离酸接触的时间被拖长，其结果导致二聚物含量增多，该二聚物是由3-羟基内酯的3-羟基与该游离酸之间发生酯化反应而引起的。
业已证明，即使采用小心的重结晶技术仍难以把上述二聚物杂质从欲要的内酯产物中分离出来，当然，由于该二聚物的存在，使总收率和内酯产物的纯度降低。为力图使生成的二聚物减至最小量，已在内酯化反应中采用高稀释度，然而该项技术有损于反应效率。
采用先有技术内酯化作用条件还观察到，由于内酯环上3-羟基的脱水作用而产生的第二种杂质，而只能通过重结晶法以低效率除去该杂质，从而导致收率降低。本发明可使这个问题得以减轻。
本发明涉及一种把HMG-CoA还原酶抑制剂即一类羟酸(mevinicacid)及其类似物转变成一种内酯的新方法，该方法通过从反应混合物中连续地和选择性地除去内酯产物，使平衡向着内酯化反应方向移动。在采用该新方法的内酯化平衡反应中，需找到一种反应介质，使内酯产物在该反应介质中的溶解度小于未内酯化的起始物质的溶解度，还要找到一种选择性结晶方法，用以移去内酯而不带出杂质或起始物质。
本发明特别涉及在乙酸介质或其它与水可混溶的有机溶剂中处理mevinic酸或其类似物的游离羟酸或铵或金属盐衍生物，上述介质在该羟酸和内酯以及强酸催化剂之间显示出足够的溶解度差异。在该游离羟酸-内酯间建立起平衡后，可逐渐地加入足量的水，以使内酯从反应介质中完全结晶出来，如此移去内酯，能使平衡不断地向着生成内酯的方向移动，因而促使内酯化作用完全。在本方法中，内酯一边生成，一边从反应介质中移去，使处于该反应条件下的内酯减至最小量，因而使内酯进一步反应生成二聚物的趋势也减至最小。因此用本发明方法所制得的内酯产物中不含使先有技术内酯化方法变得复杂化的那些杂质。
现将本发明说明如下。
其中，R为C1-10烷基;R1为CH3、CH2OH、
、CO2R3、
、OH、CH2OR2或CH2NR4R5;R2为C1-5烷基;R3为H或C1-5烷基;R4和R5各选自H或C1-10烷基;a和b均为双键或a和b之一为单键或a和b均为单键。
与先有技术相比，本发明方法的主要优点在于增加了工艺过程生产率和提高了产物的纯度。先有技术方法中，为使生成的二聚物降至最小量，采取了在高度稀释的介质(0.1M)中进行的方式，但本发明方法却可在高得多的浓度(约0.24M)进行内酯化作用，因而显著地提高了生产率。此外，在先有技术方法中，还需一个额外的操作步骤，即在分离内酯前需浓缩溶剂，而在本发明方法中，内酯是直接从反应混合物中分离的，因此更进一步证明本发明方法的效率高于先有技术。
关于产物纯度问题，按先有技术方法会生成一种半纯产物，该半纯产物中含有0.4-0.8%难以除去的二聚物杂质，而按本发明的内酯化作用条件，该杂质的含量可降至小于0.2%。
采用本发明方法而得到的特定羟酸或盐具有式(Ⅰ)的结构
其中，R为C1-10烷基;R1为CH3、CH2OH、
、CO2R3、
、OH、CH2OR2、或CH2NR4R5;Z为H或NH+4或一种金属阳离子;R2为C1-5烷基;R3为H或C1-5烷基;R4和R5各选自H或C1-5烷基;a和b均为双键或a和b之一为单键或a和b均为单键。
所用的溶剂为与水可混溶的有机溶剂，该特定的溶剂是决定于结晶特性，亦即在水一有机溶剂混合物中，该羟酸或盐和该内酯间的溶解度差异、其结晶选择性以及结晶动力学。适合的溶剂包括乙酸、乙腈、丙酮和甲醇，最好为乙酸、乙腈或丙酮。
内酯化作用的速率取决于所用酸催化剂的强度和浓度，任何具有足以催化生成内酯的酸度的无机或有机酸均可采用，可用的适合酸的例子有甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
内酯化作用可于20℃-30℃进行，最好于20-25℃进行，要严格控制不使反应温度超过30℃，因为超过30℃会导致副产物增多。优选的金属阳离子有碱金属阳离子如钠离子或钾离子、碱土金属阳离子如钙离子或镁离子、或其它金属阳离子如铝离子、铁离子、锌离子、铜离子、镍离子或钴离子，其中以碱金属阳离子、碱土金属阳离子和铝离子为优选，钠离子、钙离子和铝离子最为优选。
在本发明方法的一个具体实施方案是制备R为C1-10烷基;R1为CH3;以及Z为H+或NH+4的式(Ⅰ)化合物。在该方案的一类化合物中，R为仲丁基或1，1-二甲基丙基，R1为CH3，Z为NH+4，a和b均为双键，有机溶剂为乙酸、乙腈或丙酮，酸催化剂为三氟乙酸或甲磺酸。在一个亚类中，R为1，1-二甲基丙基，有机溶剂为乙酸，酸催化剂为三氟乙酸或甲磺酸，最好为甲磺酸。在第二亚类中，R为仲丁基，有机溶剂为丙酮、乙酸或乙腈，酸催化剂为三氟乙酸或甲磺酸。
下面实施例用以说明本发明方法而不认为是对如下权利要求所提出的本发明的限定。
实施例1制备6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮。
将7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羟庚酸铵〔12.5g，由HPLC测定，纯度为97.9%(重量)，27.0mmol)在氮气氛下于23-26℃与乙酸(40ml)、水(20ml)和三氟乙酸(3.84g，33.7mmol，2.5ml)的混合物一起搅拌3小时，之后立即加入第一部分水(10ml)，从这时起，在三小时内，均匀地加入第二部分水(15ml)，在此期间，产物内酯开始结晶出来。
于一小时内加入最后那部分水(35ml)，接着搅拌试样2小时，慢慢地加入浓氢氧化铵(5.0ml，1.35g NH3，79mmol)中和其中三氟乙酸，同时冷却该批混合物;随后搅拌该批混合物一小时，接着过滤产物并用约100ml乙酸一水混合物(1∶2V/V)洗涤，接着再用100ml水洗涤，于35℃，在慢的氮吹扫下，真空干燥滤饼至恒重，制得纯度(HPLC测定)为98%的标题化合物，二聚物含量＜0.2%。
实施例2制备6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮。
将7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羟基庚酸铵〔12.5g，由HPLC测定纯度为95.4%(重量)，27.6mmol)和BHA(丁基化羟基苯甲醚)(0.075g)于22-25℃、氮气氛下悬浮于乙酸(40ml)和水(20ml)的混合物中，向上述悬浮液加入MSA(甲磺酸)(2.94g，2.00ml，30.6mmol);两小时后，一次加入水(10ml)，从这时起，在三小时内均匀地加入第二部分水(15ml)。再于一小时内加入最后那部分水(35ml)，再搅拌试样一小时，慢慢地加入浓氢氧化铵(4.0ml，1.35gNH3，63.2mmol)以中和甲磺酸，同时冷却该批混合物;随后搅拌该批混合物一小时，接着过滤产物并用约100ml乙酸-水混合物(1∶2V/V)洗涤，接着再用100ml水洗涤;于35℃，在慢的氮吹扫下，真空干燥滤饼至恒重，制得纯度(HPLC测定)为96.5%的标题化合物，二聚物含量＜0.2%。
实施例3制备6(R)-〔2-〔8(S)-(2-甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮。
按实施例1或2的步骤制备本标题化合物，不同之处是用7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羟基庚酸铵作为内酯化作用的起始物质，并改用一种中性溶剂即丙酮或乙腈代替上述有机溶剂，在用pH电极探测条件下将酸中和至pH＝6。
权利要求
1.一种具结构式(I)的化合物的内酯化作用的方法
其中，R为C1-10烷基，R1为CH3，CH2OH，
，CO2R3，
，OH，CH2OR2或CH2NR4R5；Z为H或NH+4或一种金属阳离子；R2为C1-5烷基；R3为H或C1-5烷基；R4和R5各选自H或C1-5烷基；a和b均为双键或a和b之一为单键或a和b均为单键；该方法包括(A)用一种与水可混溶的有机溶剂、水和一种酸催化剂的混合物于20-25℃，于惰性气氛下，处理结构式(I)的化合物；(B)用加入水来处理反应混合物以使产物内酯(Ⅱ)沉淀得到晶体。
2.根据权利要求1的方法，其中R为C1-10烷基，R1为CH3;和Z为H或NH+4。
3.根据权利要求2的方法，其中R为仲丁基或1，1-二甲基丙基，a和b均为双键。
4.根据权利要求3的方法，其中该有机溶剂选自乙酸、乙腈或丙酮。
5.根据权利要求4的方法，其中该酸催化剂选自甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
6.根据权利要求5的方法，其中R为1，1-二甲基丙基。
7.根据权利要求6的方法，其中该有机溶剂为乙酸和Z为NH+4。
8.根据权利要求7的方法，其中该酸催化剂为三氟乙酸或甲磺酸。
9.根据权利要求8的方法，其中该酸催化剂为甲磺酸。
10.根据权利要求5的方法，其中R为仲丁基。
全文摘要
本发明公开了一种用于HMG-CoA还原酶抑制剂羟酸(mevinicacid)及其类似物的内酯化作用的方法。
文档编号C07C69/28GK1039420SQ89104960
公开日1990年2月7日 申请日期1989年7月17日 优先权日1988年7月19日
发明者拉斯洛·特赖伯 申请人:麦克公司