专利名称：咪唑类抗心律不齐剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于一类哌啶基咪唑的抗心律不齐剂。本发明的另一方面是关于治疗心脏的心律不齐的方法。更进一步的内容是关于对治疗心脏心律不齐有效的组合物。最后的内容是关于在它们的制备中所用的中间体。
根据本发明，发现了一种新类型的哌啶基咪唑的抗心律不齐剂或其药用的酸加成盐，它可以用下面通式表示
其中X用CO或CHOH表示;m是从1到5的整数;R1用氢或一个C1-4的烷基表示而y用下面芳基取代基之一表示
其中R为C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素和氢，或者R是一个二价的取代基并且用一个3，4-亚甲二氧基或是一个3，4-亚乙二氧基团表示。
在本申请中所用的术语a)术语“卤素”指的是氟，氯或溴原子;
b)术语“烷基”指的是含1-4个碳原子的支链或直链的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和异丁基;
c)术语“烷氧基”指的是含1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基团，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和异丁氧基;
d)术语“羰基”指的是具有下述结构的取代基
e)术语“羟基甲基基团”指的是下面的取代基，-CHOH-;
f)术语“3，4-亚甲二氧基或3，4-亚乙二氧基”指的是下述的取代基-O-(CH2)n-O-其中n等于1或2;
g)术语“哌啶基”指的是下面的取代基
h)术语“吡啶基(pyridinyl)”和“吡啶基(pyridyl)”指的是下面取代基和，
i)术语“咪唑基”指的是下面取代基
表达为“可供药用的酸加成盐”意指式Ⅰ表示的碱性化合物或任一其中间体的任一无毒的有机或无机的酸加成盐。用于形成适宜盐的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸和酸的金属盐，如磷酸-氢钠和硫酸氢钾。用于形成适宜盐的有机酸包括，一、二和三羧酸，说明这种酸的例子有，乙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基顺丁烯二酸，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，对-甲苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羟基-乙磺酸。一元或者二元酸的盐均可形成，而且这样的盐可以以水合的或基本无水的形式存在。一般来说，这些化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水的有机溶剂中，与它们的游离碱性形式相比，一般有较高的熔点。
式Ⅰ的一些化合物以旋光异构体存在。本申请中任一所指的，以式Ⅰ表示的化合物表示既包括指的光学异构体或光学异构体的混合物。特指的旋光异构体可以用文献中熟知的技术如在手性固定相的色谱层析或通过手性盐的形成来分拆，并用选择性的晶析随之分离来进行分离和回收。
式Ⅰ的化合物中，咪唑取代基是连接在所指的苯环的4-位上。当R1用C1-4的烷基表示时，则该取代基可连接在咪唑环的2，4，或5的任一位置上，咪唑环限于带有一个简单烷基部分的取代基。
在式Ⅰ的那些化合物中，其中芳基取代物y是用吡啶基表示时，吡啶环可以在吡啶环的2，3，或4的任一部位上与所指的烯烃桥基团相连，吡啶环必须保持无取代。
在式Ⅰ的那些化合物中，其中芳基取代物y是以苯环而R是以一个一价取代基表示时，该苯环上最多可有三个取代基。这些取代基能在该所指的苯环上位于2-6位的任一部位上。这些取代基可以相同，也可以彼此不同。当R是以一个二价的取代基(即3，4-亚甲二氧基，或亚乙二氧基)表示时，则该苯环不再被任一其它取代基取代，而且该二价取代基连接在苯环的3和4位上。
式Ⅰ所包含的有代表性的化合物包括1)〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮;
2)α-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕-1-(2-苯乙基-4-哌啶基甲醇);
3)〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-〔2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲酮;
4)α-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕-1-〔2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲醇;
5)〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基〕甲酮;
6)α-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕-1-(4-吡啶甲基)-4-哌啶甲醇。
式Ⅰ的化合物可用类似于文献中已知的技术合成。合成其中X是以羰基(CO)表示的这些化合物的方法之一见下面的反应路线。
首先，N-烷基化必须在式Ⅱ的一个芳烷基卤化物和式Ⅲ的一个哌啶酰基衍生物之间进行，如下所示
在式Ⅱ中，y和m如式Ⅰ所定义，而B为卤原子，最好是溴。在式Ⅲ中，A是卤原子，最好是氟。式Ⅱ和Ⅲ的化合物以及它们的生产方法是文献中已知的。
这个反应生成一个芳基哌啶酰基中间体，如式Ⅳ所示
其中y，m和A定义如前。
所用的式Ⅱ的芳烷基卤化物，应在结构上类似于在式Ⅰ的哌啶基咪唑的相应部分。因为所有它的取代基将被保留在最终产品中(但B代表卤原子除外)。式Ⅲ的哌啶酰基衍生物不应被任一功能基所取代，但在该苯环上的对位有卤素存在时除外。
例如，如果所需的式Ⅰ的哌啶基咪唑衍生物为〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮;则将4-氟-苯基-4-哌啶基甲酮与1-卤代-2-苯乙基反应，由此产生式Ⅸ的中间体，4-氟苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-甲酮。
N-烷基化反应可用文献中的已知技术进行。典型的是，将约等摩尔量的芳烷基卤化物和哌啶衍生物用一个弱碱如碳酸氢钾处理。任一起始原料略微过量都不会对反应有害。反应介质中存在的碱典型的用量是每一摩尔所用哌啶酰基反应物用约1摩尔至约4摩尔。反应还在催化量碘化钾的存在下进行。反应物典型的是在约20～110℃温度范围内一起搅拌约2～72小时。反应典型的是在有机溶剂中如甲苯，乙腈，或二甲基甲酰胺中进行。
芳基哌啶酰基中间体可用文献中已知的各种技术回收和分离。例如，芳基哌啶酰基中间体可在形成其盐酸加成盐时从溶液中沉淀出，这样就可以过滤得到。这种沉淀可用文献中已知的技术形成，如把盐酸加到反应区中。或者，可将水加入到原来的混合物的反应区中，然后可用常规的提取技术回收中间体。
中间体也可用文献中已知的一些技术纯制。当中间体是用盐酸加成盐的沉淀回收时，原反应介质典型的是在形成盐酸盐沉淀之前，通过合适的色谱分离物质，如硅胶过滤掉。生成的沉淀典型的是在溶剂系统重结晶，如乙酸乙脂，乙酸乙脂/己烷，环己烷等等。
然后，式Ⅰ的哌啶基咪唑衍生物可通过在一个咪唑衍生物(如下式Ⅴ所示，其中R1为氢或一个C1-4的烷基)，和式Ⅳ的芳基哌啶酰基中间体之间进行N-芳基化反应而产生。
所用的具体咪唑衍生物应在结构上类似于式Ⅰ的哌啶基咪唑中它的相应部分，因为所有它的不具反应活性取代基都将保留在终产物中。例如如果需要式Ⅰ的哌啶基咪唑是〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮，则4-氟苯基〔1-(2-苯基-乙基)-4-哌啶基〕甲酮应与咪唑反应。
N-芳基化可用类似于文献中已知的技术进行。一般来说，是将近等摩尔量的式Ⅸ的芳基哌啶酰基中间体和式Ⅴ的咪唑衍生物在如碳酸钾的弱碱存在下反应。存在的碱量典型的是每摩尔存在的咪唑衍生物用约1～2摩尔碱。
反应物典型的是在惰性气体中(如氩)，在约20℃～150℃温度范围内，最好是120～150℃，一起搅拌大约2～72小时，最好是48～72小时。N-芳基化典型的是在如二甲基亚砜，或N，N-二甲基甲酰胺溶剂的存在下进行。
式Ⅰ的哌啶基咪唑可用文献中的已知技术回收和纯制。例如，可将水加入至反应介质中以引起式Ⅰ的哌啶基咪唑沉淀。然后亦可回收粗品沉淀物，溶于有机溶剂如二氯甲烷中，水洗，然后将所得的有机层干燥并浓缩。然后哌啶基咪唑还可通过将所得的浓缩物于硅胶上进行闪式柱层析，用有机溶剂如丙酮作洗脱剂进行纯制。然后将所得洗脱液浓缩，残余物用溶剂系统如2-丁酮/己烷或乙酸乙酯重结晶。其它的合适溶剂系统对于熟知文献的那些熟练工作者是不言自明的。
另一个制备式Ⅰ的化合物(其中X是一个羰基)的方法，包括首先将一种氨基保护基连接到上述的式Ⅲ哌啶酰基衍生物上。这可用文献中已知的技术完成。合适的氨保护基包括叔-丁氧羰基取代基。另一个合适的氨保护基是苄氧羰基，每个氨保护基都可用文献中熟知的技术加以连接。
反应图中的下一步是在N-保护了的式Ⅲ的哌啶酰基衍生物和前述的式Ⅴ的咪唑衍生物之间进行N-芳基化反应。这产生了一个式Ⅵ的哌啶基咪唑的中间体。
其中R1如式Ⅰ所定义而Z是一个氨基保护基。
产生这个中间体所采用的反应条件类似于前面所述的、在式Ⅳ芳基哌啶酰基中间体和式Ⅴ的咪唑衍生物之间进行N-芳基化反应的那些条件。式Ⅺ中间体也可用文献上已知的技术回收和纯制例如在硅胶上的闪式柱层析，随之用例如环己烷等溶剂重结晶。
氨基保护基然后可应用文献中的已知技术从哌啶基咪唑中间体除去，例如将中间体与矿酸或三氟醋酸相接触。在碱化后，得到的游离碱在合成中进一步应用前，可用文献中已知的技术回收和纯制。
另一个反应路线中的最后一步，是在得到的脱保护了的式Ⅺ哌啶基咪唑中间体(其中Z为氢)和前述的式Ⅱ芳烷基卤化物之间进行N-烷基化反应。这个N-烷基化反应可以采用类似于前述的在式Ⅱ和Ⅲ的化合物之间的N-烷基化反应的条件来完成。然后采用上面讨论过的式Ⅰ化合物的那些相同方法将式Ⅰ的化合物回收与纯制。
其中X用CHOH表示(即羟基亚甲基)的式Ⅰ的那些化合物，可用下法制得。首先，合成一个式Ⅰ的哌啶基咪唑，它在结构上与欲得的化合物相同，除了X用CO表示以外。这可用上面所述的技术完成。然后将该化合物还原，这样就得到了要得的，其中X用CHOH表示的式Ⅰ的化合物。
例如α-〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕-1-(2-苯乙基-4-哌啶甲醇)可由还原〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮制得。
还原反应典型的是将式Ⅰ的哌啶基咪唑(其中X用CO表示)，用一个碱金属的硼氢化物如硼氢化钠或钾接触来完成的。每摩尔存在的哌啶基咪唑所用的硼氢化物还原剂的量为从约0.5摩尔至约4摩尔。还原反应典型的是在约0°～50℃的温度范围内，最好是在0℃至室温下进行，反应的时间为约1～72小时。反应典型的是在一种醇溶剂中进行，如甲醇。
得到的哌啶基咪唑其中X用CHOH表示，可用文献中已知的各种技术回收和纯制。典型的是，哌啶基咪唑可以将反应介质通过硅胶过滤进行纯制。然后将得到的滤液浓缩以便回收哌啶基咪唑。在进一步纯制前将残余物溶于有机溶剂中并用水洗，干燥和重新浓缩。含哌啶基咪唑的羟甲基可通过将所得的浓缩物在2-丁酮或四氢呋喃中重结晶而进一步纯制。如果需要，可再反复重结晶以保证纯制。
或者，可加水至反应介质中然后将生成的溶液浓缩至得到悬浮液。生成的悬浮液用有机溶剂如二氯甲烷提取并干燥。所得的有机层通过合适的色谱分离材料如硅胶过滤，并用有机溶剂如丙酮做为洗脱剂。将所得洗脱液浓缩，浓缩的残余物在合适的溶剂如2-丁酮或四氢呋喃中进行重结晶。
式Ⅰ的化合物有多种给药途径。它们口服和非肠道给药均有效。(即静脉内，肌肉内，或皮下)。
本发明的化合物作为心脏有效抗心律不齐剂。它们可对患心律不齐发作的患者给药以停止心律不齐的发作并使心肌恢复至正常窦房结频率，或者亦可将化合物作为预防性给药以防止发生心律不齐发作。
式Ⅰ的化合物可增加心肌组织的作用电位的持续期致使该组织的不应期延长。因此，按VaughanWilliams的分类系统，这些化合物显示级别Ⅲ的抗心律不齐作用。
展示这些化合物的抗心律不齐作用的一个方法是下面的试验方案。该方案表明了这个化合物对离体心肌组织的作用电位，例如对一只狗心脏上的蒲肯野氏纤维或豚鼠心脏的乳头状肌起了作用。
从麻醉了的杂种狗中手术取出心脏，可从二侧心室中剖取蒲肯野氏纤维。或者，从豚鼠的右心室取出乳头状肌。然后将蒲肯野氏纤维或乳头肌放置在组织池中，用改良的台罗德氏溶液(1)持续灌注。
(1)注改良的台罗德氏溶液具有下列组分(毫摩尔单位)NaCl 127.0，KCl5.4，NaH2PO40.5，MgCl21。0，NaHCO323。8，CaCl21.8和葡萄糖11。1，将含95%O2和5%CO2的气体混合物鼓泡通入溶液中，并维持pH值在7。3～7.4范围内。
心组织的电生理实验是用常规的玻璃显微电极监控的。将一个显微电极插入心肌纤维的细胞中而另一个接地电极放置在组织池中。使用一台常规的示波器来观察心肌细胞的作用电位波形。
用1赫兹的频率通过一对放置在组织池中的铂板电刺激心肌纤维。该刺激持续约1小时以使纤维的电生理性质稳定。
在约一个小时后，纤维应显示稳定的作用电位，如示波器的波形所示。此时，用计算机记录和分析有代表性的控制作用电位。
在确立了控制作用电位后，将待测化合物放入改良的台罗德氏溶液中，其量为使该待测化合物在组织池中的浓度约为10-8至10-5摩尔/升范围内。当待测化合物的作用达一个稳定的阶段时，作用电位按前述方式被再记录和分析。
本发明的化合物具有级别Ⅲ的抗心律不齐性质，对治疗心脏的各种心律不齐症有效。适合于用本发明的化合物治疗的心律不齐症的有代表意义的例子包括心房性心搏过速，心房扑动，心房纤维性颤动，和威胁生命的心室性心律不齐，如心室性心搏过速或心室纤维性颤动。这些化合物可防止上述心室性心律不齐的复发。
用于停止心律不齐发作或防止心律不齐发作的发生所需的化合物的量(即抗心律不齐的量)将依据给药的途径，具体患者，患者症状的严重程度，存在着的其它潜在的疾病状态，和所用的具体化合物的不同而变化。然而作为一般的指导原则，如果药物用于口服，则较好的服用剂量在约1.0毫克/公斤患者体重/天至约400.0毫克/公斤患者体重/天范围内。同样的，如果是注射给药，则较好的给药剂量范围从约0.1毫克/公斤患者体重/天，至约120.0毫克/公斤患者体重/天。
重复每天给药化合物是需要的，而且所用化合物的量将如上面所述情况的不同而变化。
病人对化合物的反应可通过心电图机或文献中所使用的任一其他常规技术进行监控。
本申请所用的术语a)术语“患者”是指温血动物，如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠和灵长动物如人。
b)术语“心律不齐”是指与心跳的正常律有任何的改变。
c)句子“抗心律不齐剂的量”是指用于防止或减轻心律不齐的化合物的量。
d)句子“治疗心律不齐或心律不齐的治疗”是指化合物停止一次心律不齐发作或减少它的严重程度的能力，以及在预防性给药时，化合物防止心律不齐发生的能力。
用于口服时，化合物可被配制成固体或液体剂型，如胶囊剂，丸剂，片剂，锭剂，熔剂，粉剂，悬浮剂或乳剂。固体剂型可为普通明胶型的胶丸，含有如表面活性剂，润滑剂和惰性填充剂如乳糖，蔗糖和玉米淀粉或者它们可为持续释放制剂。另一个具体实例为，式Ⅰ的化合物可用常规的片剂基质压片，如与乳糖，蔗糖和玉米淀粉并合用粘合剂如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶，崩解剂如土豆淀粉或藻酸，和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁。液体制剂是通过将有效组分溶解在一种可供药用的水或非水溶剂中制备的，它们也可含有悬浮剂，增甜剂，调味剂和防腐剂，如文献所熟知的。
非肠道给药时，化合物可溶在一种生理学上可接受的药物载体上并作用悬浮剂或溶液剂给药。说明合适的药物载体的例子有水，生理盐水，葡萄糖溶液，果糖溶液，乙醇，或动物油，植物油或合成来源的油。药物载体也可含有防腐剂，缓冲剂等，如文献所熟知的。
下面的例子是为了进一步阐明本发明，但在任何情况下都不应当作为限制本发明。
实例一本实例的目的是示范如式Ⅳ所述的芳香基哌啶酰基中间体的一种制备方法。
将4-氟苯基-4-哌啶基甲酮(20.7克，99.7毫摩尔)与1-溴-2-苯基-乙烷(20.3克，110毫摩尔)在甲苯中(100毫升)的溶液用碳酸氢钾(40克，400毫摩尔)和碘化钾(催化量)处理。然后将生成的混合物回流72小时。加入甲苯(100毫升)，将生成的浆液过滤，滤液用氯化氢在乙醚中处理，得到白色固体。固体用甲醇/丁酮重结晶，得白色结晶4-氟苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮单盐酸盐(18.9克，55%)熔点。256-258℃。
实例二本实例目的是示范如式Ⅰ所定义的哌啶基咪唑的一种制备方法。
将4-氟苯基〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮(17.5克，56.2毫摩尔，制备如实例一)与咪唑(3.83克，56.3毫摩尔)在二甲基亚砜(90毫升)中制成溶液，用碳酸钾(8.7克，63毫摩尔)处理并于氩气下120℃搅拌48小时。冷却的溶液倒入冷水(1升)中，将得到的浆体过滤得到白色固体。将固体溶于二氯甲烷中，水洗两次，干燥(MgSO4)，蒸发得到一褐色固体(18.8克)。将此固体于硅胶上进行色谱层析，用丙酮洗脱得到一白色固体产物(9.9克，27毫摩尔，49%)。将它用2-丁酮/己烷重结晶，得白色结晶物质(23%)，为〔4-(1H-咪唑-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮，熔点143-144.5℃。
实例三本实例目的是示范如式I所述的哌啶基咪唑的一种制备方法，式I中X代表一个羟基亚甲基团。
于0℃下于搅拌着的〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕甲酮(5.00克，13.9毫摩尔)在甲醇(350毫升)的溶液中一次加入硼氢化钠(600毫克，15.9毫摩尔)。搅拌2小时后，将溶液通过一硅胶垫层过滤，然后浓缩至琥珀色油。将此油溶解于乙酸乙酯中，水洗两次，盐水洗一次，干燥(MgSO4)，蒸发得褐色固体(4.5克)。此固体用2-丁酮重结晶三次，得到α〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕-1-(2-苯乙基-4-哌啶)甲醇，为香子兰颜色粉末(1.6克，32%)熔点162-163℃。
实例四本实例目的是示范生产式Ⅸ的一种中间体的一种方法。
将4-氟苯基-4-哌啶基甲酮单盐酸盐(27.5克，113毫摩尔)与1-溴-2-(3′，4′-二甲氧苯基)-乙烷(27.3克，111毫摩尔)在N，N-二甲基-甲酰胺中(400毫升)制成溶液，用碳酸钾(30.0克，217毫摩尔)和碘化钾(催化量)处理，在氩气下于95℃搅拌20小时。将冷却的溶液浓缩并倒入水中。此水的悬浮液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，通过一硅胶垫层过滤，用氯化氢在乙酸乙酯中处理，得到白色固体。此固体用2-丙醇重结晶，得(4-氟苯基)〔1-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲酮盐酸盐，为白色晶体(24.0克，53%)熔点200-201℃。
实例五本实例目的是示范生产式Ⅳ的中间体的一种方法，式Ⅳ中Y代表一个吡啶基烷基团。
于搅拌着的4-氟苯基-4-哌啶基甲酮单盐酸盐(5.00克，20·5毫摩尔)和4-吡啶甲基氯化物盐酸盐(3.36克，20.5毫摩尔)在水(20毫升)中的溶液，加入碳酸钾(7.10克，51.4毫摩尔)。加入乙晴(200毫升)并将溶液回流20小时。过滤冷却的溶液浓缩，将得到的油于水和二氯甲烷之间分配。分出二相，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并通过硅胶垫层过滤(用乙酸乙酯洗脱)。将洗脱液浓缩，得到的固体用2-丙醇重结晶，得(4-氟苯基)〔1-〔2-(4-吡啶基)甲基〕-4-哌啶基〕甲酮，为白色粉末(3.0克，49%)熔点139-140℃。
实施六本实例目的是示范生产式I的哌啶基咪唑的一种方法。
将(4-氟苯基)〔1-〔2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基〕-4-哌啶基甲酮(15.7克，42.3毫摩尔)和咪唑(2.9克，42.6毫摩尔)在二甲基亚砜(60毫升)中制成溶液，用碳酸钾(6.78克，49.1毫摩尔)处理，于氩气下在120℃搅拌70小时。将冷却的溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层水洗两次，盐水洗一次，干燥(MgSO4)，然后通过硅胶垫层过滤(用丙酮洗脱)。将洗脱液浓缩，并将得到的固体用乙酸乙酯重结晶，得〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕〔1-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-哌啶基〕甲酮，为白色晶体(4.1克，23%)熔点135-136℃。
实例七本实例目的是示范生产如式I的哌啶基咪唑的一种方法，式I中X代表CO。
将(4-氟苯基)〔1-〔2-(4-吡啶基)甲基〕-4-哌啶基〕甲酮(24.9克，83.5毫摩尔)和咪唑(5.70克，83.7毫摩尔)在二甲基亚砜(150毫升)中制成溶液，用碳酸钾(13.6克，98.6毫摩尔)处理，在氩气下于120℃搅拌70小时。将冷却的溶液倒入水中并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。得到的固体于硅胶上行色谱层析(100×150毫米)，用丙酮洗脱。将适当组分合并，并浓缩，得到固体，用乙酸乙酯重结晶，得〔4-(1H-咪唑基-1-基〕苯基〕〔1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基〕甲酮(19.5克，67%)熔点121-122℃。
实例八本实例目的是示范生产如式I的哌啶基咪唑的一种制备方法，式I中X代表CHOH。
在0℃于搅拌着的〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕〔1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-4-哌啶基〕甲酮(5.90克，14.1毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的溶液于24小时内，将硼氢化钠(1.80克，47.6毫摩尔)分三等分加入。加入水并将溶液浓缩得白色悬浮液。将该水悬浮液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层干燥(MgSO4)，通过硅胶垫层过滤(用丙酮洗脱)。将洗脱液浓缩并把得到的固体用四氢呋喃重结晶，得α-〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕-1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-哌啶基甲醇(2.9克，49%)熔点59-60℃。
实例九本实例目的是示范生产如式I的哌啶基咪唑的一种制备方法，式I中X代表CHOH。
在0℃于搅拌着的〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕〔1-(4-吡啶甲基)-4-哌啶基〕甲酮(5.70克，16.5毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的溶液于24小时内将硼氢化钠(2.1克，56毫摩尔)分成三等分加入。然后加入水并将溶液浓缩成白色悬浮液。将该含水悬浮液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后通过硅胶垫层过滤(用丙酮洗脱)。洗脱液浓缩并将得到的固体用四氢呋喃重结晶，得需要的产物α-〔4-(1H-咪唑基-1-基)苯基〕-1-(4-吡啶甲基)-4-哌啶基甲醇(2.5克，43%)熔点174-175℃。
权利要求
1.制备下式化合物或其一种可供药用的酸加成盐的方法
其中X代表CO或CHOH；m是一个从1到5的整数；R1代表氢或一个C1-4的烷基而y代表下面的芳香取代基之一
其中R代表一个C1-4的烷基，C1-4的烷氧基，卤素和氢，或者R是一个二价取代基并代表一个3，4-亚甲二氧基或一个3，4-亚乙二氧基团，其特征在于a)将下式的哌啶酰基衍生物
(其中A是一个卤素原子)与下式的一种芳烷基进行N-烷基化反应
(其中Y和M如前定义而B为一个卤素原子)，由此产生了下式的哌啶酰基中间体
其中Y，M和A如上定义。b)将该哌啶酰基中间体用下式的咪唑进行N-芳基化反应
其中R1如上定义，由此产生了一个如式1的化合物，其中X代表CO；和c)或者，如果X代表CHOH，则可将在步骤(b)中产生的产物进行还原反应。
2.制备下式化合物或其一种可供药用的酸加成盐的方法
其中X代表CO或CHOH;M是一个从1到5的整数;R1代表氢或一个C1-4的烷基而Y代表如下的芳香取代基之一
其中R代表一个C1-4的烷基，C1-4的烷氧基，卤素和氢，或者R是一个二价取代基并代表一个3，4-亚甲二氧基或一个3，4-亚乙二氧基团;其特征在于a)将下式的保护了的哌啶酰基衍生物
(其中Z代表一个适当的保护基团而A代表一个卤原子)与下式的咪唑进行N-芳基化反应
(其中R1如上所述)由此产生一个下式中间体，
其中R1和Z如上所述。b)将该中间体进行脱保护基反应，以除去Z所代表的保护基并在该位置留下氢原子，然后c)将此脱保护了的中间体与下式的一个芳烷基卤化物进行N-烷基化反应
(其中Y和m如上定义而B是一个卤素原子)由此产生了如式1的化合物，其中X代表CO，并且d)或者，如果在最后的产物中X是代表一个CHOH，则将在步骤(C)的产物进行还原反应。
3.根据权利要求1或2的方法，其中X代表CO。
4.根据权利要求1或2的方法，其中X代表CHOH。
5.根据权利要求3，其中y代表
6.根据权利要求3，其中y代表
7.根据权利要求4，其中y代表
8.根据权利要求4，其中y代表
9.一种治疗心脏心律不齐的方法，它包括对需要的患者给药按权利要求1的一种抗心律不齐剂量的化合物。
10.一种药物的组合物，它包含按权利要求1的化合物，它以抗心律不齐剂量存在于与可供药用的载体组成的混合物中。
11.下式的化合物
其中R1代表氢或一个C1-4烷基，X代表一个羰基，Z是一个氨基保护基团。
全文摘要
本发明是关于一种新类型的哌啶基咪唑抗心律不齐剂以及治疗心律不齐的方法。
文档编号C07D401/14GK1041363SQ8910742
公开日1990年4月18日 申请日期1989年9月22日 优先权日1988年9月23日
发明者卡尔·艾尔伯特A, 地哲·理查德C, 卡仁尔·约翰E, 李塘海·大卫·A 申请人:默里多尔药物公司