专利名称：芳酰脲类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的芳酰脲类衍生物，其制备方法，其用途和含有这些衍生物的药物组合物。
GB2 213 816A公开了一类脲和氨基甲酸的衍生物类，以及相应的通式为A-X-NHCE-Y-B (Ⅰ)的硫取代相似物。该通式中，A代表下列通式的芳基
〔其中的自由价是连到通式(a)或(b)的稠合环上的〕R1代表氢或一个或几个相同或不同的选自下列基团的取代基低级烷基、低级烷氧基、羟基、囟素、囟代(低级)烷基、氨基、硝基、甲酰胺基、苯基(低级)烷氧基(其中苯基还可被一个或几个低级烷基、低级烷氧基或囟素取代基所取代)、低级烷氨基、二(低级)烷氨基或芳氨基。
Z1-Z2代表CH2-CH、NR2-CH、O-CH、S-CH、CH2-N、O-N、S-N、NR2-N、CH-NR2或N-NR2，〔其中R2是氢、(低级)烷基或苯基或苯基(低级)烷基，其中的苯基还可以被一个或几个低级烷基、低级烷氧基或囟素取代基所取代〕Z3-Z4代表CH＝CH、O-CH2或N＝CHZ5代表N或CH，Z6代表O、S或NH，X代表一个直接键或CO，Y代表NH或O，B代表一个下列通式的饱和氮杂环
其中n是2、3或4，R3是氢，或(低级)烷基，或
或其氮的氧化物
其中m是1、2或3，R3具有上述含义或
其中P是0、1或2，或
其中R4和R5各自为氢或低级烷基，条件是当X是一个直接键，A代表一组式(c)、(d)的基，并且W代表氧，则环基(c)或(d)不含有与-X-NHCW-Y-B侧链相邻的取代基。
公开于GB 2 231 816A的那些化合物据说具有药用活性。尤其是据说它们对热血动物体内的5-HT3受体具有拮抗作用，因而在需要拮抗5-HT3受体的情况下具有价值。
现在我们发现一种具体化合物，这种化合物落入上列通式内，但并未被GB 2 213 816A所具体公开。而且这种化合物的可接受的药用盐，当用标准的药物试验程序试验时，显示出极强的抗5-HT3的活性，还具有很强的抗焦虑的谱在活性。因此，本发明提供这些新的化合物，(内)-N-〔〔(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷-3-基)氨基〕羰基〕-2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺及其可接受的药用加成盐。该游离碱具有下列通式
我们已经发现，本发明的化合物在药用试验程序中，作为5-HT3拮抗剂，尤其是作为潜在的抗焦虑药，比GB 2 213 816A中公开的通式(Ⅰ)的其它同类化合物，显示出强得多的活性。
本发明的化合物和GB 2 213 816A所公开的化合物，按下列程序对老鼠的迷走神经试验了对5-HT3的拮抗活性所用方法相似于由Ireland和Tyers在Br.J.Pharmac.，1987，90，229-238所述的，并视使体内迷走神经失去作用的5-HT的能力而定。
将取自Sprague-Dawley老鼠的迷走神经的断片放入一个有机玻璃室内，然后注满Krebs溶液。放在神经断片每一边的电极是用于记录把各种浓度的5-HT加到神经断片一端时产生的电位差。以此方式获得在神经断片与含试验物的Krebs溶液平衡前后的浓度-对5-HT3的响应值曲线。对这些结果进行一次Schild分析，以得到表示为pA2值的拮抗能力的衡量。
结果列入下表
表A化合物 pA2本发明的化合物 8.8GB 2 213 816A的化合物实施例1 8.52 ＜6.55 8.07 7.912 8.513 7.414 ＜6.515 ＜6.516 ＜6.517 ＜6.518 ＜6.519 6.520 ＜6.521 8.3522 8.723 7.824 ＜6.525 8.626 6.627 8.128 7.2529 8.1530 7.6
该表表明，本发明的化合物比其它化合物具有更强的效能，尤其因为这些结果是以对数的尺度衡量的。
对本发明的化合物和在GB2213816A中所公开的上述按5-HT3拮抗试验程序中具有高pA2值的代表性化合物，试验了潜在的抗焦虑药活性，所用的试验程序是基于B.Costall等人在“Neuropharmacology”，1987，26，195-200上和J.N.Crawley等人在“Pharmac.Biochem.Behav.”，1980，13，167-170上所述的程序，在一个分明/暗两格的盒子内，测定老鼠的试探活性。该试验涉及对放入上面带盖的开口盒内的各组老鼠的观察，该盒子分成两格，占盒子1/3的格内漆成黑色并用谈红光照明，盒子的其余部分漆成白色并以强光照明。两格之间的通路是隔板中心处的开孔。分组的老鼠分别服用赋形药或试验化合物，然后测定这些动物的行为参数，包括在每个分格内老鼠的试探性站立的次数，在每个分格内老鼠跨越各格地板上划的记号线的次数。对于每个试验组，计算在该盒子内的每格内老鼠跨线和站立的平均数。使用student型未配对T试验法比较服药组和服赋形剂对照组之间的差别。标准抗焦虑剂使明亮格子内的老鼠的运动和站立行为大为增加。如果试验化合物对老鼠能诱发一套相似的变化，尤其是如果在盒子的明亮格子内的老鼠的站立活性有明显增加(p＜0.05)，则就认为这些试验化合物是有活性的。
表B中给出了以mg/kg表示的最小有效剂量(MED)。
表B化合物 MED，mg/kgS.C P.O本发明的化合物 0.01 0.1GB2213816A的化合物例1 0.15 0.113 121 122 1 1025 1 10表中结果表明本发明的化合物明显优于其它化合物。
本发明的化合物可以由2-环丙基甲氧基苯甲酰基异氰酸酯与(内)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-胺(即3-氨基托烷)反应制备。该反应可以在一种有机溶剂中在室温下或其它温度下进行。2-环丙基甲氧基原料可按已知方法制得，如按下列反应历程
制备本发明的化合物的替换方法包括使2-环丙基甲氧基苯甲酰脲与(内)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-胺反应。该反应最好在一种惰性有机溶剂中，在如回流温度下加热反应物的条件下进行，惰性有机溶剂可为甲苯、吡啶、二甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺或二噁烷。起始原料可按已知方法制得，如按下列反应历程
制备本发明的化合物的另一方法包括使2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺与(内)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-异氰酸酯反应。该异氰酸酯可例如由(内)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-胺与光气反应制得。但该异氰酸酯最好由该2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺与(内)-3-三氯乙酰氨基-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷在一种碱，如氢氧化钠的存在下，在原位反应制得。该三氯乙酰胺起始原料可以例如由(内)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-胺与三氯乙酰氯或六氯丙酮反应制备。
制备本发明化合物另一方法包括用2-(环丙基甲氧基)苯甲酸或其酰化衍生物，如一种酰囟(如酰氯)，或其酸酐对1-〔(内)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基〕脲进行酰化。
制备本发明化合物的另一方法包括使(内)-N-〔〔(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)氨基〕羰基〕-2-羟基苯甲酰胺进行环丙基甲基化。该环丙基甲基化作用可以例如用一种环丙基甲基囟化物，如环丙基甲基溴，在一种碱，如KOH存在下进行。该羟基取代苯甲酰胺可按与上述方法类似的方式进行制备。
本发明的化合物也可由环丙基甲醇与式(Ⅷ)的化合物反应制备
式中X是一个离去基团，如囟素(如氟或氯)、烷基、芳基磺酰基氧基等。该反应可在一种强碱，如一种偶极的非质子传递溶剂存在下进行。式(Ⅷ)的起始原料可以按与上述方法类似的方式进行制备。
本发明的化合物的另一制备方法包括使式(Ⅸ)的化合物甲基化。
该甲基化作用可以例如由式(Ⅸ)的化合物与一种甲酰囟反应完成。式(Ⅸ)化合物的起始原料可按与上述方法类似的方式进行制备;如果需要，在进行制备时，在氮杂双环上的胺基可被例如苯基一类保护基所保护。
假如在上述方法中，本发明的化合物是以一种酸加成盐的形式而获得的，则其游离碱可由对该酸加成盐碱化而得。相反，若方法的产物是一种游离碱，则一种酸加成盐，尤其是一种药用可接受的酸加成盐，可以按从碱性化合物制备酸加成盐的常规程序，将该游离碱溶于合适的有机溶剂中，然后用一种酸处理该溶液而获得。
酸加成盐的例子是那些由无机酸和有机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸和琥珀酸等形成的酸加成盐。
本发明还提供本发明的化合物在拮抗哺乳动物体内的5-HT3受体方面的应用。
5-HT3拮抗剂可用于处置神经一精神方面的疾病，如焦虑症、精神病(如精神分裂症)，依赖于药物或其它物质的自渎、认识方面的疾病;治疗胃肠方面的疾病，如呕吐、恶心;以及治疗偏头痛。因此本发明提供本发明的化合物在上述一种或几种疾病处置方面的应用。本发明也提供一种用于上述一种或几种疾病处置方面的方法，该方法包括给有需要的热血动物施用有效量的本发明的化合物。
对于上述某些情况而言，很清楚，本发明的化合物除了用于减轻急性症状外，还可用于预防目的。这里所用的“处置”等用语应理解为除了急性情况的处理外，还包括这种预防性处理。
应特别指出，本发明的化合物可用于焦虑症的处置。
本发明的另一方面还提供一种包括本发明的化合物与一种药用上可接受的载体的药用组合物。本领域中已知的任何合适载体均可用于制备该药用组合物。在这种组合物中，载体通常是一种固体或液体，或一种固体和一种液体的混合物。
固体形式的组合物包括粉末、粒剂、片剂、胶囊(如硬的和软的明胶胶囊)、栓剂和阴道栓剂。一种固体载体例如可以是一种或几种可以起下列作用的物质调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、glidant、压缩助剂、粘结剂或片粉碎剂;它也可以是一种密封材料。在粉末中，粉末状固体载体与粉末状活性成分相混合。在片剂中，活性成分与一种具有一定压缩性的载体按一定比例混合，并按所需形状和大小压紧。粉末和片剂最好含有高达99%，如0.03-99%，尤其是1-80%的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
术语“组合物”意欲包括一种活性成分与作载体的密封材料而形成一种胶囊的配剂，在该胶囊中，含或不含载体的活性成分受载体所包围，因而两者结合在一起。另外还包括类似的扁囊剂。
液体形式混合物包括例如溶液、悬浮液、乳液、浆液、酏剂及密封的组合物。其活性成分例如可溶于或悬浮于一种药用可接受的载体，如水、有机溶剂、二者的混合物，或药用可接受的油类或脂肪。该种液体载体可含其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、黄油、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。口服和肠外施用药的液体载体的实例包括水(特别是含上述添加剂，如纤维素衍生物，最好是羧甲基纤维素钠的溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，如丙三醇和乙二醇类)及其衍生物，以及油类(如精馏过的可可油和花生油)。对于肠外施用的载体，它可以是油状酯类，如油酸乙酯和肉豆寇酸异丙酯。对于肠外施用的无菌液体形式的组合物则使用无菌液体载体。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药用组合物可以通过例如肌肉注射、腹膜内注射或皮下注射等方式使用。无菌溶液也可以作静脉内注射。当该化合物是口服有效时，则将其以液体或固体组合物形式口服施用。
本发明的化合物也可以鼻饲方式施用。当以鼻饲方式施用时，组合物配方中可包括处于一种液体载体中的本发明的化合物，这种组合物可以例如喷雾或点滴方式施用。该液体载体可以是水(它还可含其它组分以给组合物提供所需的等渗性和粘度)。该组合物也可含有其它赋形剂，如防腐剂、杀菌剂等。该组合物可以装在鼻用涂药器内，以作喷雾或点滴方式施用。若以装在气溶胶容器内的方式施用，则该组合物中也可包含一种发射剂。
用于处置和/或预防恶心或呕吐的药用组合物内，除本发明的化合物外，还可以含有一种环氧酶抑制剂。环氧酶抑制的例子包括系统的NSAID酶抑制剂，如indomethacin，炎痛喜康。
本发明的化合物的止吐性能在处置与癌症化疗和放疗有关的恶心和呕吐方面特别突出。因此，本发明的化合物在用化疗剂(细胞毒剂或细胞抑制剂，如cisplatin、阿霉素、环磷酰胺)和放疗法处置癌症中是有用的。因此，本发明也提供一种含癌症化疗剂和本发明化合物的制品，作为癌症治疗中同时、分别或相继使用的联合制剂。
该药用组合物最好以单元剂量形式使用，如片剂或胶囊。以这种形式使用时，该组合物被分成含有合适量活性组分的单元性一次药量使用;这些单元剂量形式可以是包装好的组合物，例如小包粉末、管瓶、安瓿、预充填注射器或含液体的小香袋。这些单元剂量形式也可以是例如一种胶囊或片剂本身，或者可以是适当数量的任何包装形式的组合物。
在单元剂量组合物内活性成分的量，可根据具体需要和该活性组分的活性，从0.5mg或以下至750mg或以上之间改变或调节。
本发明也包括不含载体的以单元剂量形式存在的化合物。
下列实例用于说明本发明。
实例1内-N-〔〔(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)氨基〕羰基〕2-环丙基甲氧基)苯甲酰胺2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺(17.4g)、草酰氯(12.1ml)和1，2-二氯乙烷(190ml)一起被加热到80℃保持19小时。冷却的溶液在减压下被浓缩成油状，再用二甲苯(2×150ml)再蒸发以除去残余的草酰氯。将留下的2-(环丙基甲氧基)苯甲酰基异氰酸酯溶于干燥的THF(230ml)中。
在氩气下用套管将该溶液(220ml)加入内-3-氨基托烷(11.5g)溶于干燥THF(660ml)的冰冷溶液中。在氩气下让该混合物温热至室温过夜，然后用甲醇(100ml)骤冷，搅拌3小时，并在减压下蒸发至油状。
使该油状物在6N盐酸(200ml)和乙醚(3×100ml)中分配。酸相用氢氧化钠调成碱性，达pH10，并用冰冷，沉淀出的碱用氯仿(5×100ml)萃取。萃取物用Na2SO4干燥后蒸发，得到一种能自发结晶的油状物(25.5g，88%)。
将上述碱在丙-2-醇中转变为其1∶1的马来酸盐，在炭的处理下从该溶剂中结晶两次，给出以1∶1马来酸盐(24.91g)形式表示的标题盐。
测定结果C，60.91;H，6.66;N，8.83。
理论计算C20H27N3O3·C4H4O4要求C，60.88;H，6.60;N，8.87%。
实例2(内)-N-〔〔(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)氨基〕羰基〕-2-(环丙基)甲氧基苯甲酰胺将在DMSO(10ml)中的内-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-2，2，2-三氯乙酰胺碱(2.745g，9.6mmol)在氩气下加到粉末氢氧化钠(1.4g，35mmol)和2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺(1.91g，10mmol)的混合物中。然后将该混合物加热至80℃，保持0.5小时。将冷却的混合物倒入水(50ml)中，再用浓盐酸酸化至pH为1。用乙醚(4×25ml)萃取混合物，然后，酸相用2N氢氧化钠调成碱性到pH为10。沉淀的油相被氯仿(4×25ml)萃取。将萃取物合并，用饱和盐水(20ml)和2N氢氧化钠溶液(5ml)的混合物洗涤，用硫酸钠干燥，再在减压下蒸发。得到的油状物在静止下结晶析出，再从乙腈中进行再结晶，给出浅黄褐色结晶的标题化合物(1.535g)，其熔点为153-6℃。
权利要求
1.一种制备(内)-N-[[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]羰基]-2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺或其药用可接受的盐的方法，包括a)使2-环丙基甲氧基苯甲酰基异氰酸酯与(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺反应，或b)使2-环丙基甲氧基苯甲酰脲与(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺反应，或c)使2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺与(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-异氰酸酯反应，或d)用2-(环丙基甲氧基)苯甲酸或其酰化衍生物对1-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]脲进行酰化，或e)使(内)-N-[[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]羰基]-2-羟基苯甲酰胺进行环丙基甲基化，或f)使环丙基甲醇与通式(Ⅷ)的化合物反应，
其中x是一个离去基团，或g)将通式(Ⅸ)的化合物甲基化
或h)将(内)-N-[[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]羰基]-2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺游离碱转化为其药用可接受的加成盐或将一种酸加成盐转化为其游离碱。
2.一种制备一种药用组合物的方法，包括将(内)-N-〔〔(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)氨基〕羰基〕-2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺或其药用可接受的酸加成盐与一种药用可接受的载体相结合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在组合物中也加入一种环氧酶抑制剂。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中的(内)-N-〔〔(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)氨基〕羰基〕-2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺或其药用可接受的酸加成盐是由权利要求1所述方法制备的。
全文摘要
本发明涉及(内)-N-[[(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨基]羰基]-2-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺及其药用可接受的酸加成盐的制备方法，这些化合物作为5-HT
文档编号C07D487/08GK1050875SQ90108269
公开日1991年4月24日 申请日期1990年10月6日 优先权日1989年10月7日
发明者特伦斯·詹姆斯·沃德, 珍妮特·克里斯廷·怀特, 杰拉德·布雷德利 申请人:约翰韦恩兄弟有限公司