专利名称：三氟甲基硫醇和巯酰基衍生物以及它们的使用方法
技术领域：
本发明公开了新颖的中性肽链内切酶抑制剂及它们的使用方法。本发明的化合物，例如被用作心血管药剂，具有通式Ⅰ
Y可以是-COR2、
、苯基、被1～4个碳原子烷基取代的苯基、1～4个碳原子的烷氧基、1～4个碳原子的烷硫基、羟基、卤素、硝基或三氟甲基，或选自噻唑基、4，5-二氢噻唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基的杂环基，还包括选自卤素、烷基和苯基取代的上述杂环基;
Z可以是
m为零或1;
n为零、1或2;
P为零或1～6;
t为2、3或4;
但当Y为
m和p二者均须为零，而且当Y为-COR2时，m和p二者须不都为零;
R1和R8独立地为氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、
、-(CH2)r-COR9、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-(α-萘基)、-(CH2)r-(β-萘基)、
-(CH2)r-NH2、-(CH2)r-SH、-(CH2)r-S-低级烷基、-(CH2)r-OH、－(CH2)r-S-
R2和R9独立地为羟基、低级烷氧基、(苯基)低级烷氧基、
R4为氢、1～4个碳原子的低级烷基、1～4个碳原子的低级烷氧基、1～4个碳原子的低级烷硫基、卤原子、羟基、CF3、苯基、
-(CH2)q-(α-萘基)、-(CH2)q-(β-萘基)、-(CH2)q-环烷基、
R6为氢、低级烷基、环烷基或苯基;
R7为氢、低级烷基、低级烷氧基或苯基;
r为1～4的整数;而q为零或1～7的整数。
本发明概括地说与通式Ⅰ的中性肽链内切酶抑制剂有关，还与通过供给含有这种抑制剂的药物组合物来治疗充血性心脏衰竭、降低血压以及引起利尿和尿钠排泄的方法有关。出人意料的是，通式Ⅰ的三氟甲基取代的化合物作为中性的肽链内切酶抑制剂，已被发现具有比不含三氟甲基部分的硫醇和巯基链烷酰基化合物高得多的活性。
在解释各种符号时所用的术语低级烷基，除非另有特殊的说明外，术语低级烷基是指具有达7个碳原子的直链或支链基。优选的低级烷基为达4个碳原子的直链或支链基。同样，术语低级烷氧基和低级烷硫基是指与一个氧原子或硫原子相连的这样的低级烷基。
术语环烷基指4～7个碳原子的饱和环，而环戊基和环己基被最优选。
术语卤素指氯、溴、氟和碘。
术语卤素取代的低级烷基是指上述那样的低级烷基中的一个或几个氢原子已被氯、溴或氟取代，诸如三氟甲基(它被优选)、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氯甲基、溴甲基、等。
符号
等代表被连接到一个适合的碳原子上的亚烷基桥。
式Ⅰ化合物可以通过将式Ⅱ的羧酸
偶合到式Ⅲ的氨基中间产物H2N-X来制备。
式Ⅲ的中间产物可作为游离碱或盐酸盐来使用。式Ⅱ的羧酸最好被转化成活性形式诸如酰基氯、混合酐、等。
最好，式Ⅲ的氨基中间产物首先在非质子传递溶剂诸如四氢呋喃或乙腈中用双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺或双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺处理，接着加入作为酰基氯的化合物Ⅱ。
上述的偶合步骤还可以使用被保护形式的化物Ⅱ，即化合物Ⅱ′来进行，式Ⅱ′化合物为
其中Prot代表保护基，例如对甲氧苄基。随后的脱护作用可以通过公知的方法，诸如在Krapcho的美国专利4311697号中所描述的方法来完成。
另一方面，此反应最好在有机碱例如三乙胺的存在下进行。二当量的氨基中间产物Ⅲ既可作反应剂又可作为碱来使用。
就这些情况而言，其中氨基中间产物Ⅲ不含游离羧酸，酸Ⅱ和胺Ⅲ的反应也可与水溶性的碳化二亚胺试剂诸如1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸化物一起来实现。
所得的产物，其中X含-COR2部份时为酯，可以通过用碱诸如氢氧化钠处理而被水解，由于所存在的酰硫基(即，
)还会发生伴生的水解反应，因而形成R2为羟基和R3为氢的化合物。
式Ⅰ的S-酰基衍生物(
)可以用碱，例如氢氧化铵、羟基胺、氢氧化钠等来处理，通过已知工艺形成硫醇衍生物(即，式Ⅰ化合物中的R3为氢)。
当然，式Ⅰ的硫醇产物(即式Ⅰ中的R3为氢)可用式Ⅳ
的酰化氯来酰化，从而导入其他的酰基。
在各种文献和专利参考资料中，对式Ⅱ的酰硫基羧酸均有介绍。举例说，其中n为o的这样的羧酸已被ondetti等人在美国专利4154935号中作过介绍。
式Ⅱ′的被保护硫代羧酸使用Krapcho在美国专利4311097号中所描述的方法制备。
式Ⅱ的化合物(其中n不是零，而R3为
)可以通过用式Ⅴ化合物使丙二酸酯烷基化来制备，式Ⅴ为CF3(CH2)n-L′，其中L′代表离去基团例如碘代或三氟甲烷磺酰氧。使用在非质子传递溶剂，例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的碱如氢化钠或钾的六甲基二甲硅烷基叠氮化物，得到式ⅥCF3(CH2)n-CH(CO2CH3)2的取代的丙二酸酯。用二甲胺和甲醛进行式Ⅵ的丙二酸酯的皂化和曼尼期反应，得到式Ⅶ
的丙烯酸，式Ⅶ的丙烯酸与硫代酸反应得到式Ⅱ的化合物(其中n不等于零，R3不是氢)。式Ⅱ化合物的反应形成式Ⅰ的S-酰基和硫醇衍生物(其中n不是零)。另一方面，式Ⅱ的中间产物(其中n不是零)还可以通过式ⅧCF3(CH2)n-1-CHO的醛与丙二酸在乙酰氯存在下的缩合反应来制备，得到式Ⅸ
的化合物。如上所述的钯/碳上的催化加氢和曼尼期反应以及硫代酸的加成提供了式Ⅱ的相应化合物。
此外，n不为零而R3为苄基的式Ⅱ的中间产物可以通过用苄基溴甲基硫醚使式X CF3-(CH2)n+1-CO2H的酸烷基化来制备，得到其中R3为苄基的式Ⅱ化合物。
在上述诸反应中，如果R1或R5是-(CH2)r-NH2、
的话，那么氨基、咪唑基、硫醇或胍基官能团在偶合反应时应该被保护。合适的保护基包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基等等，而在胍基的情况时合适的保护基是硝基。在反应完成后，保护基通过用酸处理或其他已知方法被除去。
其中R2为
的式Ⅰ的酯产物可以通过用1摩尔当量的式Ⅺ
的化合物来处理其中R2为羟基的式Ⅰ产物来获得，在式Ⅺ中，L为离去基团例如氯、溴、甲苯磺酰氧基等，这种处理是在有碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺中进行的。
本发明优选的化合物是这样一些式Ⅰ的化合物，其中X是
R3是氢、
;而n是零或1、特别是1。
其中R2为羟基的式Ⅰ化合物与各种无机或有机碱形成盐。无毒、药品上容许的盐被优选，尽管其他的盐还可用于离析或提纯产物。这样的作为药品容许的盐包括碱金属盐例如钠、钾或锂盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，以及由氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等等衍生的盐。这些盐是通过将酸形式的化合物与提供想要的离子的等当量碱在介质中反应而得到，在该介质中盐沉淀，或者在水性介质中反应，然后通过冷冻干燥而得到。
如上所示，其中R1或R8不是氢的式Ⅰ化合物含有不对称中心(在式Ⅰ中以☆号表示)。在酯产物中当R6不是氢时还存在另外的对称中心。因此，式Ⅰ化合物可能以对映体、非对映体、或它们的混合物形式存在。上面所述的方法可以利用外消旋物、对映体或非对映体作原料。当生产非对映体产物时，它们可以通过常规的色谱法或分级结晶法被分离。
式Ⅰ化合物会抑制中性肽链内切酶(EC3.4.24.11)-一种存在于包括脑、肾等许多组织中的膜结合锌金属肽酶(Membrane-bound zinc metallopeptidase)的活性。中性肽链内切酶能水解处于疏水氨基酸残基的氨基端侧上的肽键。
尽管未将本发明的范围局限于作用的特定理论与机理，但据认为对中性肽链内切酶的抑制能引起减少外来或内生的心房促尿钠排泄肽的纯化作用因此，式Ⅰ的化合物被用于治疗高血压病、充血性心脏衰竭、肾衰竭或肝硬化。通过施予每天每公斤体重为约1毫克～约100毫克、最好为约1毫克～约50毫克的一种或几种式Ⅰ的中性肽链内切酶抑制剂或其药物上容许的盐，会引起哺乳类动物例如人的利尿、尿钠排泄、以及血压降低。式Ⅰ的中性肽链内切酶的抑制剂最好采用口服，但是也可采用非经肠道途径诸如皮下、肌肉、以及静脉注射。全日剂量可以一次给与，也可在一天中分为2～4次给与。
式Ⅰ的中性肽链内切酶抑制剂也可与其它降血压药剂一起使用。例如，式Ⅰ的中性肽链内切酶可以与血管紧张素转变酶(ACL)抑制剂诸如巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸、Zofenopril、fosinopril、enalapril、lisinopril、等等被一起使用。在这样的组合中，肽链内切酶抑制剂与ACE抑制剂的重量比为约1∶10到约10∶1。
式Ⅰ的中性肽链内切酶抑制剂还可与人用ANF99-126-起施予。这样的结合应含以每公斤体重计约为1～100毫克的式Ⅰ抑制剂和以每公斤体重计约为0.001～0.1毫克的人用ANF99-126。
式Ⅰ的中性肽链内切酶抑制剂或其作为药物容许的盐还可施予给哺乳动物例如人，以抑制脑中或外围组织中内生的类鸦片五肽、〔Met5〕-脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)和〔Leu5〕-脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)的降解。
因此，本发明的化合物可用于包括例如治疗气喘病、炎症、疼痛、癫痫症、情感性精神病、呆痴以及老年性精神混乱、肥胖症和胃肠疾患(特别是腹泻和过敏性肠综合症)、调节胃酸分泌以及治疗hyperreninaemia症和白血病的治疗领域。因此，本发明的化合物及其药物上容许的盐能以每日剂量按每公斤患者体重计约为0.1～25毫克化合物的有效量口服或非经肠道途径施予给病人。供药可为1日1剂或1日分4次。
另一方面，其中X为
的式Ⅰ化合物还具有对血管紧张肽转化酶的抑制活性。因此，这些式Ⅰ化合物是双重抑制剂并可被用在已报导的血管紧张素转化酶抑制剂例如巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸有效的治疗领域。这些领域包括心血管学的用途诸如治疗高血压病、充血性心脏衰竭、减小前-和后-局部缺血性心肌节律不齐和纤维性颤动，等等，以及改进认识功能，治疗抑郁症和焦虑症，等等。
为供上述药物之用式Ⅰ的抑制剂和其它药物上容许的成份可以按方配制成药物。口服用的合适配方包括片、胶囊、酏剂，而供非经肠道途径用的合适配方包括无菌溶液和悬浮液。将约10～50毫克的活性成份与生理上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂、等等按药物惯例认可的单位剂量形式混合。
下面各实施例被用来说明本发明。所给出的温度为摄氏度。
实施例 11-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸A.N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸将苯基丙氨酸(0.825g，5mmol)悬浮在10ml的二氯甲烷中，加入双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4ml)，此混合物在室温下被搅拌3小时。加入另外4ml的双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺并将混合物搅拌一夜。加入另外4ml的双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，接着加入5ml二甲基甲酰胺。全部固体在3小时内溶解而得到清液，将清液冷却到5℃。将2-三氟甲基-3-乙酰基硫代丙酰氯(0.99g，4.22mmol)溶于2ml四氢呋喃中的溶液滴加到清液中并将混合物在室温下搅拌一夜。在旋转式汽化器上浓缩此反应混合物。将水(20ml)添加到残余物中并将此混合物搅拌15分钟，然后被分布到乙酸乙酯和5%硫酸氢钾中间。用盐水洗涤乙酸乙酯液并浓缩成油。此油通过400ml Merck硅胶作色谱分离，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脱液，得到如油的标题A化合物(0.94g，2.6mmol)。TLC Rf＝0.60(20∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)。
B.1-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸标题A化合物(890mg，2.45mmol)在0°和氩气氛下与1.6ml的浓氢氧化铵和3.5ml的水一起被搅拌5分钟，此后加入100ml的5%硫酸氢钾，用乙酸乙酯提取所得的溶液。总的乙酸乙酯提取液用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩成黄色的油，然后通过300ml Merck二氧化硅对其进行色谱分离，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脱液，得到作为白色固体的非对映异构体的标题混合物(120mg)，m.p.99°，TLC Rf＝0.64(20∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，〔α〕D＝+18.6°(C＝0.5，甲醇)。
作为C13H14F3NO3S·0.65H2O的分析计算值为C.46.89;H，4.63;N，4.21;F，17.11;S，9.63;SH，9.92;
实测值为C，46.56;H，4.39;N，4.19;F，17.50;S，9.61;SH，10.18。
实施例 21-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酸A.N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-丙氨酸将丙氨酸(445mg，5mmol)悬浮在5ml的二氯甲烷中，加入双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4ml)，生成的溶液在室温下被搅拌3小时。加入二甲基甲酰胺(4ml)并将此混合物搅拌一夜。全部物料成为溶液。添加在2ml四氢呋喃中的2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(1g，4.26mmol)，混合物在室温下被搅拌一夜。在旋转汽化器上浓缩此反应混合物。然后残余物被分布到乙酸乙酯和5%硫酸氢钾中间。乙酸乙酯溶液用5%硫酸氢钾和盐水洗涤，并浓缩成浅棕色的油。通过400ml Merck硅胶对此油进行色谱分离，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脱液，得到作为黄色油(960mg)的标题A化合物。TLC Rf＝0.45(20∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)。
B.1-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酸在0℃和氩气氛下将标题A化合物(960mg，3.3mmol)与2.2ml的浓氢氧化铵和4.7ml的水一起搅拌10分钟，然后加入5%硫酸氢钾(100ml〕。用乙酸乙酯提取生成的溶液。总的乙酸乙酯提取液用5%硫酸氢钾和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩成油，然后通过200ml的Merck硅胶对此油进行色谱分离，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脱液，得到作为白色固体的标题的非对映异构体混合物(720mg)，m.p.106～107℃，TLC Rf＝0.40(20∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，〔α〕D＝-27.1°(C＝0.73，甲醇)。
作为C7H10F3NO3S的分析计算值为C，34.28;H，4.11;N，5.71;F，23.24;
S，13.07;SH，13.49;
实测值为C，34.52;H，4.25;N，5.76;F，23.20;S，12.76;SH，13.74。
实施例 3N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸，异构体A将在氩气氛下搅拌过的L-苯基丙氨酸(7.60g，46mmol)在45ml无水乙腈中的悬浮液冷却到0℃并添加双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(24.7ml，92mmol)。搅拌此反应混合物并缓慢地加温到室温。在4小时后，全部的氨基酸几乎都溶于溶液，溶液呈浅黄色。在5℃和约45分钟的时间内逐滴加入溶于10ml乙腈中的2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.69g，20mmol)，此后将反应混合物加温到室温搅拌一夜。将此混合物减压蒸发得到浅黄色的油。将此油分布在水(75ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。总的混合物被过滤以除去白色沉淀物(苯基丙氨酸)，并分离掉有机层。再次用50ml的乙酸乙酯提取水相。用盐水洗涤总的乙酸乙酯提取物、用无水硫酸镁干燥并通过蒸发得到20.1g作为浅黄色固体的非对映异构体的粗混合物。一份2.0g的产物用硅胶(硅胶与化合物之比为125∶1)作快速色谱分离，使用100∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸作洗脱液，得出0.370g的较快洗脱出的非对映异构体(异构体A)和0.383g的较慢洗脱出的非对映异构体(异构体B)。将剩余的18.1g粗料同样地作快速色谱分离，得到2.67g异构体A和2.92g异构体B。作为白色结晶固体的异构体A的总产量是3.04g，m.p.为183～185℃，TLC Rf＝0.30(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为200∶100∶1)，〔α〕D＝-98.8°(C＝1.00，甲醇)。
作为C15H16F3NO4S的分析计算值为C，49.58;H，4.44;N，3.86;F，15.69;S，8.82;
实测值为C，49.63;H，4.35;N，3.70;F，15.35;S，8.81。
实施例 4N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸，异构体B通过硅胶(硅胶与化合物之比为125∶1)对实施例3的非对映异构体的粗混合物(20.1g)进行闪蒸色谱分离，使用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶100∶1)作洗脱液得到较慢洗脱出的异构体(异构体B)0.38g和2.92g。将2.92g那份与含10%乙酸乙酯的己烷一起研制，过滤白色的结晶状固体而得到0.72g的物料。浓缩滤液而得到2.1g的物料，将其按以上所述进行闪蒸色谱分离得到约1.3g的物料，将此1.3g的物料与0.38g和0.72g那二份物料一起混合并从甲醇中蒸发，得到作为白色晶状固体的标题异构体B化合物2.20g，其m.p.为134～136℃。TLC Rf＝0.14(200∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝+118°(C＝1.00，甲醇)。
作为C15H16F3NO4S的分析计算值为C，49.58;H，4.44;N，3.86;F，15.69;S，8.82;
实测值为C，49.58;H，4.33;N，3.78;F，15.44;S，8.54。
实施例5和6叙述制造相应于实施例1非对映异构体混合物的单一的非对映异构体-异构体A和B。
实施例 5N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸，异构体A在室温和氩气氛下对实施例3的标题异构体A化合物(500mg，1.37mmol)在0.9ml的浓氢氧化铵和2ml水中的悬浮液进行搅拌，为时5～6分钟，在此期间形成清溶液。用50ml5%硫酸氢钾溶液处理清溶液，用四份每份25ml的乙酸乙酯提取所得的水溶液。总的乙酸乙酯提取液用无水硫酸镁干燥并蒸发以提供0.43g的粗产物。通过硅胶(硅胶与化合物之比为125∶1)的闪蒸色谱分离，使用40∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/HOAC，得到370mg产物。同样地，对另外2.30g(6.3mmol)的实施例3的标题异构体A化合物进行脱酰化处理，并通过闪蒸色谱分离提纯得到2.00g产物。混合此二种产物并将所得的固体与己烷和几滴乙醚一起研制。滗析掉溶剂并在真空中干燥固体，得到1.79g白色晶状固体的标题化合物，其m.p.为133～134.5℃，TLC Rf＝0.30(40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸)，〔α〕D＝-8.1°(C＝1.00，甲醇)。作为C13H14F3NO3S的分析计算值为C，48.59;H，4.39;N，4.36;F，17.74;S，9.98;SH，10.29;
实测值为C，48.47;H，4.26;N，4.30;F，17.49;S，10.34;SH，10.57。
实施例 6N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-苯基丙氨酸，异构体B在氩气氛下对实施例4的标题异构体B化合物(2.05g，5.64mmol)在3.6ml浓氢氧化铵和8.0ml水中的悬浮液搅拌7～10分钟。用5%硫酸氢钾水溶液酸化此浅黄色透明溶液到pH为2，并用四份每份为50ml的乙酸乙酯提取。用50ml盐水洗涤总的提取液，用无水硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂得到1.87g的黄色固体。用硅胶(硅胶与化合物之比为130∶1)对粗产物进行闪蒸色谱分离提纯，使用50∶1∶1的CH2Cl/CH3OH/HOAC作洗脱液，得到白色固体的标题化合物1.70g，其m.p.为148～150℃，TLC Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸为40∶1∶1)，〔α〕D＝+49.2°(C＝1.00，甲醇)。
作为C13H14F3NO3S的分析计算值为C，48.59;H，4.39;N，4.36;
F，17.74;S，9.98;SH，10.29;
实测值为C，48.43;H，4.10;N，4.21;F，17.42;S，10.27;SH，10.09。
实施例 7N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-色氨酸，异构体A将在氩气氛下搅拌过的L-色氨酸(4.08g，20mmol)在50ml干燥乙腈中的悬浮液冷却到0～5℃，并加入双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(5.3ml，20mmol)。搅拌此反应混合物并加热到室温。在3小时后，将溶液冷却到5℃并在45分钟内向其逐滴加入由2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.69g，20mmol)溶在7ml乙腈中的溶液。将此反应混合物搅拌一夜，逐渐地使其升温到室温。溶剂被挥发而黄色的油状残留物被分布到乙酸乙酯(50ml)和水(35ml)中间。进一步用乙酸乙酯(3×50ml)提取水相，并用盐水洗涤总的乙酸乙酯提取物，用硫酸镁干燥，通过蒸发得到14.15g的黄色油状残留物。将一份12.25g的产物通过硅胶(硅胶与化合物之比为120∶1)进行闪蒸色谱分离，使用150∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸，得到1.9g的较快洗脱出的非对映异构体(异构体A)、4.2g的两种非对映异构体混合物、和1.5g的较慢洗脱出的非对映异构体(异构体B)。用200∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸进一步洗脱，得到另外170mg的异构体B。将混合成分在同样条件下再次进行色谱分离，得到1.65g异构体A和1.76g异构体B。将1.9g那份和1.65g那份的异构体A相混合并由甲苯中再结晶，得到2.8g米色的晶状固体。另外360mg的异构体A(从1.5g粗产物的闪蒸色谱分离而得)从甲苯中被再结晶，得到260mg的白色晶状固体;标题异构体A化合物的总产量为3.06g;其m.p.为140～143℃，TLC Rf＝0.46(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为300∶100∶1)，〔α〕D＝-96.0°(C＝1.00，甲醇)。
作为C17H17F3N2O4S的分析计算值为C，50.74;H，4.26;N，6.96;F，14.16;S，7.97;
实测值为C，50.47;H，4.04;N，6.86;F，13.82;S，8.18。
实施例 8N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-色氨酸，异构体B实施例7的合并了的异构体B(3.62g)被从甲苯中再结晶得到2.56g的作为粉状白色固体的标题异构体B化合物;其m.p.为148～151℃，TLC Rf＝0.35(乙酸乙酯/己烷/乙酸为300∶100∶1)，〔α〕D＝+110.6°(C＝1.00，甲醇)。
作为C17H17F3N2O4S.0.1H2O的分析计算值为C，50.51;H，4.29;N，6.93;F，14.10;S，7.93
实测值为C，50.67;H，4.08;N，6.62;F，13.72;S，7.82。
实施例 9N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-色氨酸，异构体A在室温和氩气氛下对实施例7的产物(2.6g，6.5mmol)在4.25ml的浓氢氧化铵和9.3ml的水中的悬浮液进行搅拌，为时12～15分钟。所得的溶液用200ml的5%硫酸氢钾酸化并被用乙酸乙酯(5×50ml)提取。总的乙酸乙酯提取物被用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并被蒸发得到2.4g的浅黄色固体。此料与另外80mg的化合物相混合并通过300g的硅胶进行闪蒸色谱分离，用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脱，得到2.3g白色固体。此固体与含约5%乙酸乙酯的甲苯一起研制，通过过滤收集到1.25g白色晶状固体。滤出液被蒸发至干燥而残留物以类似方式被研制，形成另外560mg的物料，将它与最初的1.25g收获物相混合得到作为白色结晶状固体的1.81g标题异构体A化合物;其m.p.为148.5～150.5℃，TLC Rf＝0.48(300∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝-10.3°(C＝1.00，甲醇)。
作为C15H15F3N2O3S的分析计算值为C，49.99;H，4.20;N，7.78;F，15.82;S，8.90;SH，9.18;
实测值为
C，49.98;H，3.96;N，7.54;F，15.42;S，9.12;SH，9.38。
实施例 10N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-色氨酸，异构体B在室温和氩气氛下对实施例8的产物(2.41g，5.99mmol)在3.75ml浓氢氧化铵和8.25ml水中的悬浮液进行搅拌，为时12～15分钟。所得的溶液用200ml的5%硫酸氢钾酸化并被用乙酸乙酯(5×50ml)提取。总的乙酸乙酯提取物被用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并被蒸发得到2.3g黄色胶状固体。通过315g硅胶进行闪蒸色谱分离，用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脱，得到2.1g浅黄色透明的残留物。将此残留物与含约5%乙酸乙酯的甲苯一起研制，得到1.55g白色晶状固体的标题异构体B化合物，其m.p.为144～147℃，TLC Rf＝0.44(300∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝+35.8°(C＝1.00，甲醇)。
作为C15H15F3N2O3S·0.1H2O的分析计算值为C，49.74;H，4.23;N，7.74;F，15.74;S，8.85;SH9.13;
实测值为C，50.04;H，3.99;N，7.45;F，15.36;S，9.08;SH，9.34。
实施例 113-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕丙酸将在氩气氛下搅拌过的β-丙氨酸(1.34g，15mmol)在30ml干燥乙腈中的悬浮液冷却到0～5℃，并加入双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(8.0ml，30mmol)。在1小时内逐步地将此反应混合物升温到6～7℃，在此期间全部氨基酸成为溶液。将2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(3.52g，15mmol)溶于6ml的乙腈中并将它们在5℃、45分钟内滴加到上述混合物中，此后反应混合物被搅拌并升温到室温。1.5小时后，蒸发掉溶剂，黄色的残余液被分布到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中间，分离出有机层。用乙酸乙酯(3×40ml)进一步提取水相，用盐水洗涤总的乙酸乙酯提取物，用无水硫酸镁干燥并蒸发得到6.7g黄色固体。通过硅胶(硅胶与化合物之比为100∶1)闪蒸色谱分离，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脱液得到1.62g物料(根据TLC它是均匀的)，以及0.65g几乎均匀的物料和1.16g杂质(但它主要含所想要的产物)。将0.65g和1.62g那二份产物与己烷/乙酸乙酯(4∶1)一起研制，得到2.21g白色结晶固体的外消旋标题产物，其m.p.为114～116℃，TLC Rf＝0.44(20∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯)。
作为C9H12F3NO4S的分析计算值为C，37.63;H，4.21;N，4.88;F，19.84;S，11.16;
实测值C，37.62;H，4.12;N，4.83;F，19.77;S，11.38。
实施例 123-〔〔2-(巯甲基)-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕丙酸在氩气氛和室温下对实施例11的标题化合物(2.08g，7.24mmol)在4.2ml浓氢氧化铵和9.3ml水中的悬浮液搅拌7～10分钟，在此期间形成清溶液。用约200ml的5%硫酸氢钾酸化溶液到pH为2并用乙酸乙酯(5×50ml)提取。总的乙酸乙酯提取液用50ml的盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和蒸发得到1.74g的米色固体。通过硅胶(硅胶与化合物之比为120∶1)的闪蒸色谱分离，使用40∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸作洗脱液，得到1.50g化合物。类似地，对相同原料的1.2g杂质(接近4.2mmol)进行脱酰处理和闪蒸色谱分离，得到另外0.45g想要的产物。将以上二份产物相混，得到1.95g白色结晶固体的标题的外消旋化合物，其m.p.为108～110℃，TLC Rf＝0.40(20∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
作为C7H10F3NO3S的分析计算值为C，34.28;H，4.11;N，5.71;F，23.24;S，13.07;SH，13.49;
实测值C，34.36;H，4.04;N，5.58;F，22.94;S，13.07;SH，13.64。
实施例 13N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-天冬氨酸a)N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-天冬氨酸将在氩气氛下搅拌过的L-天冬氨酸(2.66g，20mmol)在35ml干燥乙腈中的悬浮液冷却到0℃并添加双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(10.62ml，40mmol)。搅拌此反应混合物并逐渐升温到室温过夜，然后加入5ml的二甲基甲酰胺并搅拌混合物2小时。将生成的透明浅黄色溶液冷却到5℃，并逐滴加入由2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.69g，20mmol)溶于6ml乙腈构成的溶液。搅拌反应混合物并升温到室温过夜，然后蒸发掉溶剂。黄色糖浆状残余物被分布到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中间，并分离掉有机层。进一步用乙酸乙酯(3×50ml)提取水相并用盐水洗涤总的提取物，经干燥(用MgSO4)和蒸发得到12.2g浅黄色残余物。通过硅胶(硅胶与化合物之比为125∶1)进行闪蒸色谱分离(洗脱液为15∶1的乙酸乙酯/乙酸)得到作为主要部分的5.25g浅黄色粘性固体和根据TLC为近似均匀的0.63g部分，作为非对映异构体混合物的标题化合物之总量为5.88g。
b)N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-天冬氨酸在室温和氩气氛中将本例(a)部分的产物(4.68g，14.1mmol)在8.25ml浓氢氧化铵和20.6ml水中的悬浮液搅拌约10分钟。生成的溶液用400ml5%硫酸氢钾酸化并用乙酸乙酯(4×75ml)提取。将总的乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)和蒸发得到3.41g浅黄色固体。通过350g硅胶的闪蒸色谱分离，用15∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脱，得到2.4g微黄的固体。将此固体与含几滴乙酸乙酯和甲醇的二氯甲烷一起研制，得到2.1g作为白色结晶固体的标题化合物(二种非对映异构体接近1∶1的混合物)，其m.p.为180～183℃，TLC Rf＝0.31(10∶1∶1的二氯甲烷/甲醇/乙酸)，〔α〕D＝-1.9°(C＝1.00，甲醇)。作为C8H10F3NO5S·0.25H2O的分析计算值为C，32.70;H，3.60;N，4.77;F，19.40;S，10.91;SH，11.26;
实测值为C，32.64;H，3.20;N，4.70;F，19.23;S，10.85;SH，11.15。
实施例 14N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-(β)-萘基丙氨酸，异构体A将在氩气氛下搅拌过的L-萘基丙氨酸(1.92g，8.92ml)在40ml乙腈中的悬浮液冷却到0～5℃，向其添加双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.75ml，17.84mmol)。搅拌此反应混合物并逐渐升温到室温。在1.5小时后，添加另外2.3ml的双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(8.7mmol)，导致在20分钟内形成透明溶液。将反应混合物冷却到5℃，向其滴加由2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(2.09g，8.92mmol)溶于6ml乙腈而形成的溶液，将混合物逐渐加温到室温。一小时后，蒸发反应混合物成黄色残余物，将它分布于水(50ml)和乙酸乙酯(75ml)中间并分离出有机层。用另外的乙酸乙酯(3×45ml)提取水层并用盐水洗涤总的乙酸乙酯提取物，通过干燥(用MgSO4)和真空除去乙酸乙酯得到6.3g浅黄色的固体残留物。这种粗料通过700g硅胶的闪蒸色谱分离，用100∶100∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸洗脱得到1.58g的快洗脱异构体A和1.56g的慢洗脱异构体B。将一份300mg的异构体A从己烷/乙酸乙酯(2∶1)中再结晶，得到160mg白色长针状结晶固体的标题异构体A化合物，其m.p.为162～164℃，TLC Rf＝0.29(100∶50∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝-79.2°(C＝1.00，甲醇)。
作为C19H18F3NO4S的分析计算值为C，55.20;H，4.39;N，3.39;F，13.79;S，7.76;
实测值C，55.02;H，4.15;N，3.29;F，13.60;S，7.54。
实施例 15N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-(β)-萘基丙氨酸，异构体B对实施例14的异构体B产物再次进行闪蒸色谱分离，使用乙酸/乙酯/乙酸(200∶1.5)和乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶50∶1)作洗脱液以除去异构体A杂质和得到1.4g作为白色固体的标题异构体B化合物，其m.p.为166～169℃，TLCRf＝0.15(乙酸乙酯/己烷/乙酸为100∶50∶1)，〔α〕D＝+116.3°(C＝1.00，甲醇)。
作为C19H18F3NO4S的分析计算值为C，55.20;H，4.39;N，3.39;F，13.79;S，7.76;
实测值C，54.96;H，4.39;N，3.35;F，13.75;S，7.83。
实施例 16(S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-萘丙酸，异构体A在室温和氩气氛下对实施例14的产物(2.01g，4.86mmol)在3.2ml浓氢氧化铵和8.0ml水中的悬浮液搅拌8分钟。透明溶液用5%硫酸氢钾溶液酸化至pH约为2，并被乙酸乙酯(4×50ml)提取。总的乙酸乙酯提取物被用盐水洗涤，通过干燥(用MgSO4)和蒸发得到1.72g的浅黄色蜡状固体。此粗产物通过硅胶(硅胶与化合物之比为150∶1)的闪蒸色谱分离提纯、用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶50∶1)洗脱，得到1.42g的白色晶状产物，白色晶状产物通过甲苯处理和真空干燥提供作为白色固体的1.24g标题异构体A化合物，其m.p.为165～167℃，TLC Rf＝0.26(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为100∶50∶1)，〔α〕D＝+31.9°(C＝1.00，甲醇)。
作为C17H16F3NO3S的分析计算值为
C，54.98;H，4.34;N，3.77;F，15.35;S，8.63;SH，8.90;
实测值为C，55.17;H，4.29;N，3.63;F，15.42;S，8.68;SH，9.18。
实施例 17(S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-萘丙酸，异构体B用盐酸胲(0.552g，7.94mmol)在7.9ml的1N氢氧化钠中的溶液处理实施例15的产物在10ml甲醇中的溶液，并在室温下搅拌。根据TLC判定反应在35分钟内完成。蒸发反应混合物，将所生成的白色固体溶于25ml的水中并被乙酸乙酯(4×35ml)提取。总的有机提取物用50ml盐水洗涤，通过干燥(用MgSO4)和蒸发得到1.4g白色固体。此粗产物通过硅胶(硅胶与化合物之比为180∶1)闪蒸色谱分离，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶50∶1)洗脱，得到1.24g作为白色晶状固体的标题异构体B化合物，其m.p.为172～179℃，TLC Rf＝0.19(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为100∶50∶1)，〔α〕D＝+71.3°(C＝1.00，甲醇)。
作为C17H16F3NO3S的分析计算值为C，54.98;H，4.34;N，3.77;F，15.35;S，8.63;SH，8.90;
实测值为C，55.02;H，4.30;N，3.55;
F，15.18;S，8.64;SH，9.09。
实施例 18N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸，异构体A将在氩气氛下搅拌过的L-亮氨酸(2.62g，20mmol)在35ml干燥乙腈中的悬浮液冷却到0°～5℃，并向其添加双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(10.62ml，40mmol)。搅拌此反应混合物同时缓慢地加温到室温。二小时后，加入另外3.5ml(13mmol)的双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，在室温下再搅拌一小时后导致形成透明的柠檬色溶液。反应混合物被冷却到0°～5℃并将溶于8ml乙腈中的2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.69g，20mmol)在45分钟内滴加到其中。在0°～5℃下搅拌1.5小时后温度升到室温，TLC显示反应已完成。在减压下蒸发此反应混合物得到黄色油状残留物，将残留物分布到乙酸乙酯(75ml)和水(50ml)之间。进一步用乙酸乙酯(4×50ml)提取水相，用75ml盐水洗涤总的提取物、经MgSO4干燥和蒸发得到10.3g的黄色半固态残留物。将0.68g的部分这种粗料通过75g硅胶进行闪蒸色谱分离，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶100∶1)洗脱，得到0.15g的较快洗脱出的非对映异构体(异构体A)和0.12g的较慢洗脱出的非对映异构体(异构体B)。余下的9.6g粗料同样地进行闪蒸色谱分离(硅胶1300g)，得到2.5g的异构体A、2.7g的二种非对映异构体的混合物，和1.5g的异构体B。混合部分使用同样条件再次进行色谱分离，得到0.5g的异构体A和1.25g的异构体B。将2.5g和0.5g二份异构体A混合，与含有几滴乙酸乙酯的己烷一起研制，经过滤与干燥生成2.57g的白色晶状固体的标题异构体A产物，其m.p.为150～152℃，TLC Rf＝0.40(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为100∶50∶1)，〔α〕D＝-146.9°(C＝1.00，甲醇)。
作为C12H18F3NO4S的分析计算值为C，43.76;H，5.51;N，4.25;F，17.31;S，9.73;
实测值为C，43.79;H，5.50;N，3.96;F，17.10;S，9.81。
实施例 19N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸，异构体B将一份实施例18的异构体B(2.61g)与含几滴乙酸乙酯的己烷一起研制二次、与己烷/乙醚(3∶1)一起研制一次，然后通过过滤与干燥产生1.6g白色晶状固体的标题异构体B产物，其m.p.为110～113℃，TLC Rf＝0.27(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为100∶50∶1)，〔α〕D＝+109.6°(C＝1.00，甲醇)。
作为C12H18F3NO4S的分析计算值为C，43.76;H，5.51;N，4.25;F，17.31;S，9.73;
实测值为
C，43.80;H，5.56;N，3.92;F，17.03;S，9.42。
实施例 20N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸，异构体A在室温和氩气氛下搅拌实施例18的产物(2.3g，6.98mmol)在4.45ml浓氢氧化铵和10ml水中的悬浮液为时8分钟。用5%硫酸氢钾溶液酸化所生成的透明液至pH为2，并用乙酸乙酯100ml提取，接着再用3×75ml乙酸乙酯提取。用100ml盐水洗涤总的乙酸乙酯提取物，通过干燥(用硫酸镁)和蒸发得到1.94g米色固体。通过200g硅胶进行闪蒸色谱分离，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶100∶1)洗脱得到1.72g白色结晶固体的标题异构体A产物，其m.p.为143～145℃，TLC Rf＝0.38(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为100∶50∶1)，〔α〕D＝-62.2°(C＝1.00，甲醇)。
作为C10H16F3NO3S的分析计算值为C，41.80;H，5.61;N，4.88;F，19.84;S，11.16;SH，11.51;
实测值为C，41.89;H，5.62;N，5.12;F，19.51;S，11.05;SH，11.78。
实施例 21N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸，异构体B
在室温和氩气氛下搅拌实施例19的产物(1.3g，3.95mmol)在2.52ml浓氢氧化铵和5.6ml水中的悬浮液为时8分钟。用5%硫酸氢钾溶液(120ml)酸化此透明溶液至pH2，用75ml乙酸乙酯提取，接着用3份每份为40ml的乙酸乙酯提取。总的乙酸乙酯提取物用50ml盐水洗涤，通过干燥(用硫酸镁)和蒸发得到1.04g浅黄色固体。此料与以同样方式制备的35mg料相混合。通过200g硅胶的闪蒸色谱纯化此混合的粗料，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(100∶100∶1)洗脱，得到作为白色晶状固体的标题异构体B产物0.93g，其m.p.为132～134℃，TLC Rf＝0.33(100∶50∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸)，〔α〕D＝+4.8°(C＝1.00，甲醇)。
作为C10H16F3NO3S的分析计算值为C，41.80;H，5.61;N，4.88;F，19.84;S，11.16;SH，11.51;
实测值为C，41.83;H，5.66;N，5.04;F，19.67;S，11.13;SH，11.79。
实施例 222-(乙酰基硫甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-(4-羟苯基)乙基〕丙酰胺向被保持在-10℃的4-(2-氨乙基)苯酚(4.60g，36.2mmol)在250ml干的二氯甲烷中的、搅拌过的溶液加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.24g，18.1mmol)在50ml干的二氯甲烷中的溶液，然后反应物在-10℃下被搅拌3小时。用1N盐酸洗涤反应物三次，有机层通过无水硫酸镁被干燥，经过滤和真空浓缩形成3.5g的黄色油。粗料通过400ml的LPS-1硅胶被闪蒸色谱分离，使用2∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液;离析产物得到1.6g透明油状的标题化合物。TLC Rf＝0.12(4∶1的EtOAc/CH2Cl2)。
作为C14H16F3NO3S·1.1H2O的分析计算值为C，49.61;H，4.88;N，4.13;F，16.82;S，9.46;
实测值为C，49.38;H，4.77;N，4.34;F，16.58;S，9.51。
实施例 232-(巯甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-(4-羟苯基)乙基〕丙酰胺用1N氢氧化铵溶液(9ml，9.0mmol)处理实施例22的标题化合物在20ml甲醇中的溶液，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物分布在乙醚和1N盐酸之中，并分离各层。用1N盐酸和盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，生成1.40g透明的黄色固体。粗料通过300ml LPS-1硅胶被闪蒸色谱分离，使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作洗脱液，得到0.74g白色固体的标题化合物，其m.p.为98～100℃。分析计算值为C，48.84;H，4.85;N，4.75;
F，19.32;S，10.87;SH，11.23;
实测值为C，48.97H，4.63;N，4.62;F，18.96;S，10.76;SH，10.93。
实施例 242-(乙酰基硫甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-(4-吡啶基)乙基〕丙酰胺向被保持在-10℃的搅拌过的4-(2-氨乙基)吡啶(4.60g，37.7mmol)在250ml干的二氯甲烷中的溶液添加2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.38g，18.7mmol)在50ml干二氯甲烷中的溶液，然后在-10℃下搅拌3小时。反应混合物被用5%碳酸氢钠液洗涤四次，有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，产生5.62g黄色固体。此粗料通过700ml的LPS-1硅胶被闪蒸色谱分离，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(4∶1)作洗脱液;离析产物提供4.42g浅黄色固体的标题化合物，其m.p.为87～89℃。
作为C13H15F3N2O2S的分析计算值为C，48.74;H，4.72;F，17.79;N，8.75;S，10.01;
实测值为C，48.67;H，4.64;F，17.60;N，8.73;S，10.04。
实施例 252-(巯甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-(4-吡啶基)乙基〕丙酰胺，盐酸化物将实施例24的产物(2.0g，6.2mmol)在30ml的甲醇/水(1∶1)中的溶液冷却到0℃，用5ml的NH4OH(14.8M，5ml，74mmol)处理溶液，搅拌约10分钟直至溶液成为透明。在真空中浓缩反应物并将剩余物溶于极小量水(添加有甲醇以提高稳定性)中，冷冻干燥一夜，产生1.9g的黄色固体。粗产物通过350ml硅胶被闪蒸色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱，提供1.43g白色固体的2-(巯甲基)-3，3，3-三氟-N-〔2-〔4-吡啶基〕乙基〕丙酰胺;其m.p.为114～115℃，TLC Rf＝0.21(95∶5的二氯甲烷/甲醇)。
作为C11H13F3N2OS的分析计算值为C，47.47;H，4.71;F，20.48;N，10.07;S，11.52;SH，11.88;
实测值为C，47.62;H，4.69;F，20.16;N，9.88;S，11.75;SH，12.06。
用过量的乙醚HCl处理以上产物(1.26g，4.53mmol)在15ml乙腈中的溶液并搅拌5分钟，用真空法除去挥发物形成一种透明油。将此油与己烷一起研制产生0.978g白色固体的标题化合物，其m.p.为155°～156℃，TLC Rf＝0.17(95∶5的二氯甲烷/甲醇)。
作为C11H14ClF3N2OS·0.07H2O的分析计算值为C，41.81;H，4.51;N，8.87;F，18.04;S，10.15;SH，10.46;Cl，11.22。
实测值为C，42.02;H，4.41;N，8.77;F，17.64;S，10.12;SH，10.64;Cl，10.94。
实施例 262-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔2-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺A.(N)-叔丁氧基羰基-3-氨基丙腈在0℃时通过添加二异丙基乙胺(3.48ml，20mmol)使甲酸的3-氨基丙腈酯(1.28g，10mmol)溶于40ml无水酒精中。搅拌10分钟后，加入二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)并在室温下将反应混合物搅拌48小时，真空浓缩并将浓缩残留物溶于乙酸乙酯(200ml)中。用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩生成固体的标题A化合物(1.68g)，其m.p.44～45℃。
B.5-((N)-叔丁氧基羰基-2-氨乙基)-四唑在115℃和在100ml的二甲苯中加热三正丁基锡叠氮化物和标题A化合物为时48小时。在真空中浓缩反应混合物，浓缩后的剩余物被溶于2∶8的(20∶6∶11的吡啶∶乙酸∶水)∶乙酸乙酯中。添加硅胶(25g)并将反应混合物在室温下搅拌一夜。过滤反应混合物并用上述2∶8的(20∶6∶11的吡啶∶乙酸∶水)∶乙酸乙酯的溶剂体系彻底洗涤二氧化硅填料。滤液在真空中被浓缩而残留物从二甲苯中被浓缩两次。通过添加异丙醚使产物被固化。过滤产物产生1.88g的标题B化合物(m.p.121～126℃)。
C.5-(2-氨乙基)四唑的盐酸化物标题B化合物(1.88g，8.8mmol)被溶于20ml用HCl饱和的乙酸乙酯中。反应混合物被搅拌3小时而生成的沉淀被过滤，产生固体的标题C化合物(1.04g)，其m.p.为120～129℃(分解)。
D.2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔2-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在氩气氛下将标题C的化合物(0.92g，6.15mmol)悬浮于15ml的干乙腈中。加入双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(5.2ml，19.6mmol)并搅拌直至得到透明溶液(时间约为2小时)。反应混合物被冷却到5℃，逐滴加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(1.44g，6.14mmol)，混合物在5°～10℃下被搅拌2小时。在真空中浓缩此反应混合物并被溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水洗涤乙酸乙酯液三次，PH缓冲为4.02，用盐水洗涤二次，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。添加异丙醚引起固化。经过滤和干燥得1.38g固体，其m.p.为157～160℃。
作为C9H12F3N5O2S的分析计算值为C，34.72;H，3.89;N，22.50;F，18.31;S，10.30;
实测值为C，34.41;H，3.80;N，21.39;F，18.64;S，10.34。
实施例 273，3，3-三氟-2-(巯甲基)-N-〔2-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在0℃和氩气氛下实施例26的标题化合物(1.0g，3.2mmol)被溶于2.5ml的1∶1的浓氢氧化铵/水溶液中。在0℃将此反应混合物搅拌5分钟并在0℃用5N HCl酸化至pH6。用含5%甲醇的乙酸乙酯提取产物三次(每次用200ml提取液)。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下被浓缩。残留物通过50g Merck硅胶进行色谱分离，使用3∶3∶94的甲醇/乙酸/二氯甲烷溶剂体系。将适当的几份混合在一起并浓缩产生0.56g的m.p.为182～184℃的标题产物。
作为C7H10N5OSF3·0.13H2O的分析计算值为C，30.95;H，3.81;N，25.78;F，20.98;S，11.80;SH，12.17;
实测值C，31.15;H，3.66;N，25.53;F，20.58;S，11.83;SH，12.21。
实施例 283，3，3-三氟-N-(3-羟苯基)-2-(巯甲基)丙酰胺a)3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-N-(3-羟基苯酚)丙酰胺向3-氨基苯酚(4.02g，36.8mmol)在250ml二氯甲烷中的溶液加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.29g，1.3mmol)，然后在-10℃下搅拌5.5小时。反应混合物用1N HCl洗涤3次，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，产生米色固体的4.58g标题A化合物，其m.p.为148～149℃，TLC Rf＝0.73(4∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷)。
b)3，3，3-三氟-N-(3-羟基苯酚)-2-(巯甲基)丙酰胺在0℃将NH4OH(14.8M溶液，2.6ml，38.8mmol)加入到标题A化合物(1.05g，3.42mmol)在16ml1∶1的水/甲醇溶液中并搅拌10分钟。用10%硫酸氢钾使反应在0°中止，然后用乙酸乙酯提取4次。将各份有机提取物相混合、干燥(用MgSO4)、过滤，然后在真空下浓缩产生1.17g黄色固体。此粗料通过250ml EM-60硅胶进行闪蒸色谱分离、用98∶2的二氯甲烷/甲醇洗脱产生0.68g米色固体的标题化合物，其m.p为147°～151℃，TLC Rf＝0.36(95∶5，二氯甲烷/甲醇)。
作为C10H10F3NO2S·0.07H2O的分析计算值为C，45.30;H，3.85;N，5.21;F，21.20;S，11.93;SH，11.90;
实测值为C，45.26;H，3.81;N，5.09;
F，20.82;S，11.72;SH，12.31。
实施例 29N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-正亮氨酸，异构体A在0℃将双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(16ml，60mmol)添加到L-正亮氨酸(2.62g，20mmol)在40ml的乙腈中的悬浮液中。将悬浮液升温至室温并搅拌2.5小时。此时，几乎全部的固体都被溶解。反应混合物被再冷却到0℃，并在20分钟内将2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.7g，20mmol)在10ml乙腈中的溶液滴加到反应混合物中。在室温下搅拌18小时后，将反应物倾注到200ml的水中并用乙酸乙酯(500ml)提取所得的混合物。加入盐水而将提取过程中形成的乳液消散。再次用乙酸乙酯(100ml)提取水层，将总的有机层用盐水洗涤、干燥(用MgSO4)并浓缩而提供油状残余物，油状残余物被预先吸附在硅藻土上。此粗料与硅藻土的混合物被装入到8×30cm的硅胶柱中，硅胶柱按如下顺序被洗脱5升己烷/乙酸乙酯/乙酸(750∶250∶25)、2升己烷/乙酸乙酯/乙酸(700∶300∶25)、2升己烷/乙酸乙酯/乙酸(500∶500∶25)。将纯的低极性部分浓缩并由庚烷中共蒸发而得到白色固体，将此固体从乙酸乙酯/己烷中再结晶二次。在室温和高真空下干燥18小时，得到作为白色粉末的1.95g标题异构体A化合物，其m.p.为176°～178℃，TLC Rf＝0.30(乙酸乙酯/己烷/乙酸为30∶70∶1)，〔α〕D＝-133.3°(C＝0.6，甲醇)。
作为C12H18F3NO4S的分析计算值为C，43.76;H，5.51;N，4.25;F，17.31;S，9.73;
实测值为C，43.76;H，5.45;N，4.35;F，17.57;S，9.67。
实施例 30N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-正亮氨酸，异构体B在实施例29的过程中，纯的高极性部分被浓缩以得到白色固体，此白色固体从乙酸乙酯/己烷中被再结晶二次。在高真空下干燥得到1.953g的标题异构体B化合物，其m.p.为123°～125℃，TLC Rf＝0.19(乙酸乙酯/己烷/乙酸为30∶70∶1)，〔α〕D＝+123°(C＝0.63，甲醇)。作为C12H18F3NO4S的分析计算值为C，43.76;H，5.51;N，4.25;F，17.31;S，9.73实测值C，43.97;H，5.45;N，4.29;F，17.13;S，9.89。
实施例 31N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-正亮氨酸，异构体A将浓氢氧化铵(3ml)加到实施例29的产物在12ml的脱氧水中的悬浮液中。在不到1分钟内反应混合物变成均匀并被搅拌15分钟。此时用硫酸氢钾将其pH值调整到1.5左右，用乙酸乙酯(2×150ml)提取所生成的含水混合物。将总的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩而得到油状剩余物。此油状剩余物通过5×12cm硅胶柱进行闪蒸色谱分离、使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(65∶35∶1)作洗脱液。纯的部分被浓缩，并且将残留物从庚烷中共蒸发数次，制得一种白色固体，将此固体与己烷一起研制，然后在高真空下干燥18个小时，得到作为白色固体的1.175g标题异构体A化合物，其m.p.为96°～98℃，TLC Rf＝0.38(乙酸乙酯/己烷/乙酸为40∶60∶2)，〔α〕D＝-43.2°(C＝0.60，甲醇)。作为C10H16F3NO3S的分析计算值为C，41.37;H，5.67;N，4.83;F，19.84;S，11.16;SH，11.51实测值为C，41.68;H，5.42;N，4.52;F，19.53;S，10.89;SH，11.78。
实施例 32N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-正亮氨酸，异构体B在室温，浓氢氧化铵(3ml)被加到实施例30的产物在12ml脱氧水中的悬浮液中。在1分钟内反应混合物变成均匀。在搅拌15分钟后，此反应混合物被浓硫酸氢钾溶液酸化到pH1.5。用乙酸乙酯(2×150ml)提取此酸性混合物。将总的有机层用盐水(100ml)洗涤、用MgSO4干燥并浓缩而得到浅黄色残留物。通过5×12cm的硅胶柱、使用乙酸乙酯/己烷/乙酸(40∶60∶1)作洗脱液对残留物进行色谱分离。将纯的部分浓缩并从庚烷中共蒸发而得到无色固体。将此无色固体与己烷一起研制，通过过滤与干燥得到1.16g白色固体。将此料由乙酸乙酯/己烷中再结晶二次，得到无色针状晶体的632mg的标题异构体B化合物，其m.p.为131°～133℃，TLC Rf＝0.26(乙酸乙酯/己烷/乙酸为40∶60∶2)，〔α〕D＝+21.3°(C＝0.71，甲醇)。
作为C10H16F3NO3S·0.1H2O的分析计算值为C，41.53;H，5.65;N，4.84;F，19.71;S，11.09;SH，11.44实测值为C，41.55;H，5.61;N，4.85;F，19.14;S，10.99;SH，13.66实施例 33(S)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-异亮氨酸a)N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-异亮氨酸在0℃将双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(16ml，60mmol)加到L-异亮氨酸(2.62g，20mmol)在40ml乙腈的悬浮液中。将悬浮液加温到室温并搅拌2小时。此时约三分之一的固体已被溶解。加入额外的双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4ml，15mmol)并搅拌混合物45分钟。将混合物冷却到0℃并在15分钟内逐滴加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(4.7g，20mmol)在10ml乙腈中的溶液。在室温下搅拌18小时后，反应混合物成为透明的浅黄色溶液。加入约150ml的水并用乙酸乙酯(2×150ml)提取生成的混合物。总的有机层被用盐水(100ml)洗涤、用MgSO4干燥并被浓缩而得到油状残留物，残留物被预先吸附在硅藻土上供色谱分离用。经几次色谱分离、研制和再结晶后，离析出1.41g的(R)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-异亮氨酸，其m.p.为81°～85℃，〔α〕D＝-105.5°(C＝0.38，甲醇)，并离析出1.56g的(S)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-异亮氨酸，其m.p.为111°～112℃，〔α〕D＝+122.6°(C＝0.38，甲醇)。
b)(S)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-异亮氨酸将浓氢氧化铵(3ml)加入到本实施例(a)部分的(S)非对映异构体产物(1.5g，4.55mmol)在12ml脱氧水中的悬浮液中。在几秒钟内发生溶解并在氩气氛下将反应混合物搅拌5分钟。然后混合物被硫酸氢钾溶液酸化到pH为1.5并被乙酸乙酯(2×150ml)提取。总的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并被浓缩。残留物通过5×15cm硅胶柱进行色谱分离，使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(75∶25∶1)作洗脱液。纯的部分被浓缩和由庚烷中共蒸发得到1.285g的白色固体。此固体被再结晶三次，得到0.834g的标题(S)非对映异构体产物，其m.p.为130°～131℃，TLC Rf＝0.43(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为40∶60∶1)，〔α〕D＝+35.8°(C＝0.45，甲醇)。
作为C10H16F3NO3S·0.10H2O的分析计算值为C，41.55;H，5.65;N，4.85;F，19.72;S，11.09;SH，11.44实测值为C，41.74;H，5.62;N，4.76;F，19.33;S，10.95;SH，13.47实施例 34(R)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-异亮氨酸将浓氢氧化铵(2.6ml)添加到实施例33(a)的(R)非对映异构体产物(1.3g，3.95mmol)在10ml水中的悬浮液中。在一分钟内发生溶解并在氩气氛和室温下搅拌此反应混合物5分钟。然后用硫酸氢钾溶液酸化混合物至pH1.5，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。总的有机层被用盐水洗涤，被MgSO4干燥，并被浓缩。通过5×25cm硅胶柱对残留物进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯/乙酸(75∶25∶1)洗脱。纯的部分被浓缩和从庚烷中共蒸发，得到1.01g的白色固体。需要将此固体用庚烷、己烷、戊烷进行充分与彻底地研制以除去微量的乙酸乙酯。在最终的过滤之后，在高真空和100℃下干燥此物料，得到作为白色固体的0.79g的标题(R)非对映异构体产物，其m.p.为140°～142℃，TLC Rf＝0.39(乙酸乙酯/己烷/乙酸为40∶60∶2)，〔α〕D＝-37.3°(C＝0.55，甲醇)。
作为C10H16F3NO3S的分析计算值为C，41.80;H，5.61;N，4.88;F，19.84;S，11.16;SH，11.51实测值为C，42.18;H，5.67;N，5.02;F，19.36;S，11.48;SH，12.29实施例 35(S，R)-3-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕-5-甲基己酸将3-〔〔(2，2-二甲基乙基)氧代〕羰基〕氨基-5-甲基己酸的甲基酯〔根据Arndt-Eistert Scheme，ondetti et al.，J.Med.Chem.，Vol.18，P.761(1975)制备〕(5.26g，20.3mmol)在100ml甲醇中的溶液用1N氢氧化钠溶液(40ml，40mmol)处理，然后在室温下搅拌3小时。然后反应物被真空浓缩并将浓缩残留物溶于水中。用乙酸乙酯洗涤此水溶液一次，随后用6N HCl酸化，接着用乙酸乙酯提取4次。将各有机提取物相混合，用MgSO4干燥，并经过滤与真空浓缩得到5.68g的作为透明油的3-〔〔(2，2-二甲基乙基)氧代〕羰基〕氨基-5-甲基己酸。
将此酸(0.63g，2.57mmol)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液用HCl(3.2M乙酸乙酯溶液，25ml，80mmol)处理并在室温下被搅拌3小时。反应物用N2喷射，然后经真空浓缩产生白色固体，用乙醚研制得到0.37g的3-氨基-5-甲基己酸的盐酸化物，其m.p.为125°～126℃。
用二异丙胺(2.6ml，14.9mmol)和双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(8ml，30.1mmol)处理此种酸盐的酸化物(2.7g，14.9mmol)在被保持于0℃的干乙腈中的溶液并在0℃搅拌30分钟。接着在15分钟内逐滴加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(3.46g，14.7mmol)在15ml干乙腈中的溶液，然后加温到室温过夜。此反应混合物被真空浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl洗涤3次接着用盐水洗涤。有机层被干燥(用MgSO4)、过滤，并通过1800ml硅胶作闪蒸色谱分离、使用己烷/乙酸乙酯/乙酸(2∶1∶0.01)洗脱，离析出较快洗脱出的异构体的2.33g S，R异构体。然后将此粗料用己烷/乙酸乙酯研制几次，最后用脱色碳处理产生1.7g的标题(S，R)异构体产物，其m.p.为102°～103℃，TLC Rf＝0.34(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝-124°(C＝0.78，甲醇)。
作为C13H20F3NO4·0.3H2O的分析计算值为C，44.78;H，5.95;N，4.02;F，16.35;S，9.20实测值为C，45.02;H，5.82;N，3.78，
F，16.62;S，9.51实施例 36(S，S)-3-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕-5-甲基己酸将来自实施例35闪蒸色谱分离的含较慢洗脱出的异构体部份合并并在真空中浓缩产生橙色油，此油用己烷/乙酸乙酯研制几次最后用脱色碳处理，产生作为白色固体的1.2g标题(S，S)异构体产物，其m.p.为124°～125℃，TLC Rf＝0.78(己烷/乙酸乙酯/乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝+98.4°(C＝0.89，甲醇)。
作为C13H20F3NO4S·0.08H2O的分析计算值为C，45.28;H，5.89;N，4.06;F，16.53;S，9.30实测值为C，45.35;H，5.98;N，3.99;
F，16.35;S，9.18实施例 37(S，R)-3-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-5-甲基己酸用氢氧化铵(5M溶液，10ml，50mmol)处理保持在0℃和氩气氛下的实施例35的(S，R)异构体产物(1.0g，2.9mmol)在水中的悬浮液并搅拌5分钟。用140ml的10%硫酸氢钾溶液使反应在0℃停止，然后用乙酸乙酯提取4次。将各有机提取物相混合，经干燥(用MgSO4)、过滤和在真空下浓缩，得到1.0g的黄色固体。此粗的反应产物通过200ml硅胶进行闪蒸色谱分离，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，离析出0.61g作为白色固体的标题(S，R)异构体产物，其m.p.为155～156℃，TLC Rf＝0.19(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝-55.5°(C＝0.89，甲醇)。
作为C11H18F3NO3S的分析计算值为C，43.84;H，6.02;N，4.65;
F，18.92;S，10.64;SH，10.97;
实测值为C，43.81;H，6.08;N，4.79;F，18.52;S，10.62;SH，11.37。
实施例 38〔S，S〕-3-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-5-甲基己酸用氢氧化铵(5M溶液，10ml，50mmol)处理保持在0℃和氩气氛下的实施例36的(S，S)异构体产物(0.91g，2.7mmol)在水中的悬浮液并搅拌5分钟。用140ml的10%硫酸氢钾溶液使反应在0℃停止，然后用乙酸乙酯提取4次。将各有机提取物相混合，用MgSO4干燥、过滤，然后真空浓缩产生1.0g的黄色固体。反应粗产物用己烷/乙酸乙酯研制产生0.78g作为米色固体的标题(S，S)异构体产物，其m.p.为155°～156℃，TLC Rf＝0.18(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝+26.1°(C＝0.81，甲醇)。
作为C11H18F3NO3S的分析计算值为C，43.84;H，6.02;N，4.65;F，18.92;S，10.64;SH，10.97;
实测值为C，44.26;H，6.26;N，4.62;F，18.34;S，10.22;SH，10.71。
实施例 39(S，R)-3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺a)N-〔(苯基甲氧基)羰基〕-L-亮氨酰胺在-20℃和氩气氛下，向由N-〔(苯基甲氧基)羰基〕-L-亮氨酸(3g，11.3mmol)溶于60ml二氯甲烷中的溶液添加N-甲基吗啉(1.24ml，11.3mmol)，接着添加氯甲酸异丁酯(1.47ml，11.3mmol)。在-20℃将所生成的悬浮液搅拌15分钟，此时加入氨/甲醇溶液(约5.6M，20ml，113mmol)。在-20℃30分钟后，用水使反应中止并加热到室温。分离各层并用二氯甲烷提取水层二次。总的有机提取物用MgSO4干燥并被蒸发而得到2.82g的标题A化合物。
b)N-〔(苯基甲氧基)羰基〕-L-亮氨腈在室温和氩气氛下，向标题A化合物(9.25g，219.86mmol)在100ml的无水四氢呋喃中的溶液添加甲氧基羰基氨磺酰三乙铵氢氧化物内盐(methoxy carbonylsulfamoyl-triethylammonium hydroxide inner salt)(11.83g，49.65mmol)，在2小时内分5等份加入。将反应混合物注入到闪蒸色谱柱中，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到4.6g油状的标题B化合物。TLC Rf＝0.57(乙酸乙酯∶己烷为1∶1)。〔α〕D＝-49.7°(C＝0.82，甲醇)。
c)(S)-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕氨基甲酸的苯甲酯在110℃下将标题B化合物(2.98g，12.10mmol)和三丁基锡叠氮化物(6.1g，18.14mmol)溶于100ml二甲苯中的溶液搅拌2小时。将混合物冷却到室温并直接注入到闪蒸气谱分离柱中用1升己烷/乙酸乙酯(60∶40)、2升己烷/加有2%乙酸的乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到2.23g粘油状的标题C化合物。
d)(S)-α-(2-甲基丙基)-1H-四唑-5-甲胺的盐酸化物在氢球形瓶气氛和室温下，搅拌标题C化合物(2.84g，9.81mmol)在100ml含乙酰氯(1.14ml，19.62mmol)和载在碳上的20%钯催化剂(0.28g)。的甲醇中的悬浮液。在4小时后，加入另外的载在碳上的20%钯催化剂(0.28g)和乙酰氯(1.14ml)。在22小时后，将反应混合物过滤和蒸发。用己烷研制得到1.88g白色泡沫状的标题D化合物e)(S，R)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-
N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺在0℃和氩气氛下向标题D化合物(1.73g，9.9mmol)在22ml乙腈中的溶液添加双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(7.67ml，31.36mmol)，生成的混浊液在室温下被搅拌2小时。反应混合物被降温到0℃，此时加入2-三氟甲基-3-乙酰基硫丙酰氯(2.1g，9.8mmol)在乙腈(6ml)中的溶液。在0℃搅拌此浅黄色溶液2小时后，通过注入200ml水使反应中止并用乙酸乙酯(2×250ml)提取。总的有机提取物通过闪蒸色谱分离(90mm×10″-60∶40的己烷∶加有2%乙酸的乙酸乙酯，90mm×7″-1∶1的己烷∶加有0.5%乙酸的乙酸乙酯，90mm×12″-1∶1的己烷∶加有0.5%乙酸的乙酸乙酯，50mm×10″-1∶1的己烷∶加有0.5%乙酸的乙酸乙酯)，从乙酸乙酯/己烷中再结晶后，得到1.10g的(S，R)异构体标题E化合物，其m.p.为188°～191℃，TLC Rf＝0.22(己烷/加有5%乙酸的乙酸乙酯)，〔α〕D＝-163.8°(C＝0.53，甲醇)和得到1.15g的(S，S)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺，其m.p.为180°～184℃，TLC Rf＝0.16(己烷/加有0.5%乙酸的乙酸乙酯)，〔α〕D＝+60.6°(C＝0.51，甲醇)。
f)(S，R)-3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺在室温和氩气氛下，向标题E(S，R)异构体化合物(0.98g，2.8mmol)在5.65ml脱气水中的悬浮液添加浓氢氧化铵(1.85ml)和水(1.85ml)的混合物。在2分钟后，用饱和的硫酸氢钾(pH1.5)使反应中止并用乙酸乙酯提取。有机提取物被干燥并通过闪蒸色谱(50mm×6″，1∶1的己烷∶加有0.5%乙酸的乙酸乙酯)纯化，得到0.72g的白色固体产物。将此料与庚烷一起研制并且在100℃高真空下干燥，得到0.7g的标题(S，R)产物，其m.p.为189°～193°(分解)解)，TLC Rf＝0.18(1∶1的乙酸乙酯∶加有0.5%乙酸的己烷)，〔α〕D＝-97.7°(C＝0.57，甲醇)。
作为C10H16F3N5OS·0.1CH3COOC2H5的分析计算值为C，39.02;H，5.29;N，21.88;F，17.80;S，10.01;SH，10.33实测值为C，39.25;H，5.35;N，21.54;F，17.60;S，10.17;SH，10.62实施例 40(S，S)-3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺在室温和氩气氛下，向(S，S)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔3-甲基-1-(1H-四唑-5-基)丁基〕丙酰胺〔由实施例39(e)制备，1.034g，2.95mmol〕在6ml脱气水中的悬浮液添加浓NH4OH(1.95ml)和水(1.95ml)的混合物。2分钟后，用饱和的硫酸氢钾(pH1.5)抑制反应并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥并且通过闪蒸色谱(50mm×6″，1∶1的己烷∶乙酸乙酯+0.5%乙酸)进行纯化，得到0.76g白色固体产物。将此物质与25mg上述试验制得的物质混合，并从乙酸乙酯/己烷中再结晶，得到0.69g白色固体状的标题(S，S)异构体产物，其熔点为183°-184℃，TLC(薄层色谱)Rf＝0.14(己烷∶乙酸乙酯+0.5%乙酸为1∶1)，〔α〕D＝-39.8°(C＝0.57，甲醇)。
C10H16F3N5OS的元素分析计算值C，38.58;H，5.18;N，22.50;F，18.31;S，10.30;SH，10.62;
测试值C，38.70;H，5.27;N，22.43;F，17.67;S，10.28;SH，11.52。
实施例 41(S，R)-β-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸a)3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)氧〕羰基〕氨基〕-2-氧-1-重氮基-4-苯基丁烷将溶于150ml无水四氢呋喃中的N-〔〔(1，1-二甲基乙基)氧〕羰基〕-L-苯基丙氨酸(20.01g，75mmol)冷却到-25℃，并用N-甲基吗啉(8.3ml，75mmol)和氯甲酸异丁酯(9.8ml，75mmol)进行处理，然后在-25℃搅拌10分钟。随后将反应混合物过滤到烧瓶中，烧瓶中装有溶于-78℃300ml无水乙醚中的重氮甲烷(由35.48g，240mmol的N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍制得)溶液，然后使其升温至-5℃，搅拌过夜。过滤冷的反应混合物，用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤滤液。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，制成一种淡红棕色油。将此油与冷的石油醚一起研制，生成14.42g浅棕黄色固体。浓缩母液使其产生1.96g浅黄色结晶的第二批产物，总共制成16.38g浅棕黄色固体状的标题A的化合物，其熔点为87°-90℃，〔α〕D＝-32.2°(C＝1.15，甲醇)。
b)3-〔〔〔(2，2-二甲基乙基)氧〕羰基〕氨基〕-4-苯基丁酸，甲基酯在甲醇(300ml)中的标题A化合物(13.35g，45.9mmol)溶液中，滴加溶于三乙胺(200ml)的苯甲酸银(1.57g，6.85mmol)溶液，将该混合物搅拌3个小时。接着，在室温下加入5g活性炭并搅拌15分钟，然后过滤该混合物并将滤液真空浓缩，生成淡红棕色油。将此油溶解在乙醚中，用水、10%的硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，制成11.71g棕色固体状的标题B化合物，其熔点为50°-52℃，〔α〕D＝-2°(C＝1.15，甲醇)。
C16H23NO4的元素分析计算值C，65.50;H，7.90;N，4.78测试值C，65.48;H，8.04;N，4.86。
C).3-〔〔〔(2，2-二甲基乙基)氧〕羰基〕氨基〕-4-苯基丁酸用1N的氢氧化钠溶液(75ml，75mmol)处理标题B化合物(11.0g，37.5mmol)的甲醇(200ml)溶液，在室温下搅拌3.5小时。在真空中浓缩反应物，将剩余物溶解在水中，用乙酸乙酯洗两次。然后用6N HCl酸化水层，用乙酸乙酯进行萃取(4次)。将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，产生9.97g白色固体状的标题C化合物，其熔点为95°-97℃，〔α〕D＝-13.5°(C＝0.77，甲醇)。
C15H21NO4·0.48H2O的元素分析计算值C，62.56;H，7.79;N，4.86测试值C62.65，H7.45，N4.77d)3-氨基-4-苯基丁酸的氢氯化物用310ml HCl/乙酸乙酯(3.2M，992mmol)处理标题C化合物(9.45g，33.8mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液，然后在室温搅拌3小时。用N2喷射该反应混合物，然后过滤。用乙醚洗涤滤出的固体，然后将其干燥，制得5.96g白色固体状的标题D化合物，其熔点为204°-205℃，〔α〕D＝+6.7°(C＝1.43，甲醇)。
C10H14ClNO2·0.1H2O的元素分析计算值C，55.24;H，6.58;N，6.37;Cl，16.31;
测试值C，55.54;H，6.45;N，6.37;
Cl，16.01。
e)(S，R)-β-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸将标题D化合物(5.0g，23.2mmol)的乙腈(200ml)溶液冷却到0℃，用乙基二异丙基胺(4.05ml，23.3mmol)和双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(12.3ml，46.3mmol)进行处理，在0℃搅拌30分钟。随后滴加2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酰氯(5.45g，23.2mmol)的乙腈(20ml)溶液，并且使反应物升温到室温过夜。将反应物真空浓缩，将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl(2次)、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，制得14.8g深黄色油。将粗制品与己烷/乙酸乙酯研制三次，在乙酸乙酯中用脱色碳处理该粗制品，制成8.96g浅黄色固体。通过21硅胶用125∶75∶1的己烷/乙酸乙酯/乙酸对粗制固体进行闪蒸色谱分离，洗脱出(S，R)异构体，然后换用150∶75∶1的乙酸乙酯/己烷/乙酸洗脱出(S，S)异构体。由此得到1.2g(S，R)异构体，2.1g混合成分，以及1.68g(S，S)异构体。将(S，S)和(S，R)异构体分别与己烷/乙酸乙酯研制，产生1.04g(S，R)异构体和1.65g(S，S)异构体。将得自研制(S，S)异构体的母液与混合成分混合，并进行上述闪蒸色谱分离，离析出0.41g(S，R)异构体、0.9g(S，S)异构体和1.25g混合成分。将此混合成分和得自研制(S，R)异构体的母液再进行上述闪蒸色谱分离，离析出1.34g(S，R)异构体，0.31g(S，S)异构体和0.6克混合成分。将各(S，R)成分合并，得到2.22g产品，将各(S，S)成分合并，得到2.47g产品。然后，用己烷/乙酸乙酯研制(S，R)异构体，在乙酸乙酯中用脱色碳处理该(S，R)异构体，最后将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.31g白色固体状的标题(S，R)异构体，其熔点为171°-172℃，TLC Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝-111.5°(C＝0.75，甲醇)。
C16H18F3NO4S的元素分析计算值C，50.92;H，4.81;N，3.71;F，15.10;S，8.50;
测试值C，50.63;H，4.74;N，3.87;F，14.91;S，8.16。
实施例 42(S，S)-β-〔〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸用己烷/乙酸乙酯研制得自实施例41(e)的(S，S)异构体(2.47g)，在乙酸乙酯中用脱色碳对其进行处理，最后将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.39g白色固体状标题(S，S)异构体产物，其熔点为160°-162℃，TLC Rf＝0.17(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝+103.2°(C＝0.69，甲醇)。
C16H18NF3O4S·0.25H2O的元素分析计算值C，50.31;H，4.88;N，3.67;F，14.92;S，8.39;
测试值C，50.57;H，4.67;N，3.90;F，14.53;S，8.05。
实施例 43(S，R)-β-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸在0℃、氩气氛下将实施例41的产物(0.81g，2.1mmol)溶于5M NH4OH(10ml，50mmol)中并搅拌5分钟。在0℃用150ml10%的硫酸氢钾抑制反应，然后用乙酸乙酯萃取(4次)。将有机萃取物合并、干燥(MgSO4)、过滤和真空浓缩，制成0.94g黄色固体。通过300ml硅胶用1∶1的己烷∶乙酸乙酯+0.5%乙酸洗脱，对粗制品进行闪蒸色谱处理，得到0.46g白色固体，它是想要的(S，R)产物和对应的(S，S)物质的混合物。然后通过逆相制备的高效液体色谱，用50%(90%甲醇，包括0.1%三氟代乙酸在内的10%的水)和50%(90%水，包括0.1%三氟代乙酸在内的10%的甲醇)，以63毫升/分的流动速度，分离该混合物，离析出0.36g棕黄色固体状的标题(S，R)异构体，其熔点为208°-210℃，TLC Rf＝0.19(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝-38.9°(C＝0.70，甲醇)。
C14H16F3NO3S·0.25H2O的元素分析计算值C，49.47;H，4.90;N，4.12;F，16.77;S，9.43;SH，9.73;
测试值C，49.21;H，4.48;N，4.04;F，16.40;S，9.52;SH，9.49。
实施例 44(S，S)-β-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕苯丁酸将实施例42的(S，S)异构体产品(1.26g，3.3mmol)溶解在5M NH4OH(20ml，100mmol)中，在0℃搅拌5分钟，然后用10%硫酸氢钾抑制反应。用乙酸乙酯萃取(4次)反应物，将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到1.16g黄色剩余物。在200ml硅胶上用100∶100∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作为洗脱液，将粗制品进行闪蒸色谱分离，离析出800mg白色固体。然后用己烷/乙酸乙酯研制此产物，得到720mg白色固体状的标题(S，S)异构体产品，其熔点为177°-178℃，TLC Rf＝0.10(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝+41.6°(C＝0.55，甲醇)。
C14H16F3NO3S·0.06H2O的元素分析计算值C，49.98;H，4.83;N，4.16;F，16.94;S，9.53;SH，9.83;
测试值C，50.11;H，4.85;N，4.03;F，16.56;S，9.47;SH，9.74。
实施例 45(S)-3-羟基-N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸a)(S)-3-羟基-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在0℃将双(三甲基甲硅烷基)三氟代乙酰胺(16ml，60mmol)加到在25ml乙腈中的3-羟基-L-酪氨酸(2.37g，12mmol)悬浮液中，在室温将该悬浮液搅拌6小时，然后再冷却到0℃。加入于5毫升乙腈中的2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酰氯(2.81g，12mmol)溶液，在室温将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物倒入到约150ml 1N的HCl中之后，在室温将此两相混合物搅拌30分钟。此时，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取该混合物，先用水(200ml)、然后用盐水(100ml)洗涤合并了的有机层，将其干燥(MgSO4)然后真空浓缩成油状剩余物。经几次色谱分离后，离析出1.71g白色泡沫状体的(R)-3-羟基-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸，其〔α〕D＝-6.5°(C＝0.15，甲醇)，还离析出1.63克米色的非晶形固体状(S)-3-羟基-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸，其熔点为175°-184℃，〔α〕D＝+106.3°(C＝0.49，甲醇)。
b)(S)-3-羟基-N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在室温将浓NH4OH(2.5ml)加入到在脱氧水中的标题A(S)异构体产物(1.4g，3.54mmol)的悬浮液中。将此混浊的反应混合物搅拌1分钟后，加入饱和的硫酸氢钾溶液，直至pH值达到约1.5为止。用乙酸乙酯(2×125ml)萃取此酸性混合物，用盐水洗涤合并了的有机层，将其干燥(MgSO4)和浓缩。通过5×12cm的硅胶柱用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为55∶45∶2的混合物作为流动相，将剩余物进行色谱分离。浓缩最纯的成分，产生997mg白色泡沫体，通过5×12cm的硅胶柱，用40∶60∶2的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作为流动相，再次色谱分离该泡沫体。将最纯的成分浓缩成泡沫体状剩余物，从甲苯、庚烷、二氯甲烷和己烷中将此剩余物彻底地共蒸发。将得到的物质用庚烷和戊烷充分地研制，在室温、高真空下干燥过夜，得到780mg非晶形固体的标题(S)异构体产物，其熔点为103°-107℃(分解)，〔α〕D＝+52.5(C＝0.55，甲醇)。
C13H14F3NO5S·0.42H2O的元素分析计算值C，43.28;H，4.14;N，3.88;F，15.80;S，8.89;SH，9.17;
测试值C，43.51;H，4.40;N，3.65;F，15.63;S，8.90;SH，9.67。
实施例 46(R)-3-羟基-N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在室温将浓NH4OH(2.6ml)加到在脱氧水中的得自实施例45(a)的(R)-3-羟基-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸(1.5g，3.8mmol)的悬浮液中。搅拌1分钟后，加入饱和的硫酸氢钾溶液直至pH值达到约1.5为止。用乙酸乙酯(2×125ml)萃取该酸性混合物，用盐水洗涤合并了的有机层，将其干燥(MgSO4)和浓缩。通过5×15cm的硅胶柱，用55∶45∶2的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作为流动相，将浓缩剩余物进行色谱分离。将纯的成分浓缩并从己烷中共蒸发，得到一种固体，用己烷研制该固体，并从异丙醇/己烷中将其重结晶。将结晶的固体压碎成细粉末，在庚烷中将其搅拌3小时以除去残存的异丙醇。过滤该物质，用己烷洗涤，在95℃、高真空下干燥24小时，得到586mg白色粉末状的标题(R)异构体产物，其熔点为176°-177℃，〔α〕D＝+2.5°(C＝0.32，甲醇)。
C13H14F3NO5S·0.16H2O的元素分析计算值C，43.85;H，4.05;N，3.93F，16.00;S，9.00;SH，9.29;
测试值C，43.99;H，4.22;N，3.79;F，15.60;S，8.87;SH，10.52。
实施例 47(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕环己烷丙酸a)N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-环己基丙氨酸在0℃将双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(12.2ml，45.6mmol)加到于35ml乙腈中的L-环己胺(2.6g，15.2mmol)悬浮液中。在室温将悬浮液搅拌6小时，剩余大量的固体。将反应混合物冷却到0℃后，滴加溶于10ml乙腈中的2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酰氯溶液。在室温搅拌24小时后，该反应混合物是一种透明的黄色溶液。将反应混合物分布在乙酸乙酯(150ml)和1N HCl(150ml)中，用另外150ml的乙酸乙酯萃取水层，用水(2×400ml)和盐水(200ml)洗涤合并的有机层，再将其干燥(MgSO4)和浓缩成油状剩余物。在两次色谱分离和几次重结晶后，离析出1.7克(R)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-环己基丙氨酸，其熔点为142°-145℃，〔α〕D＝-135.1°(C＝0.37，甲醇)，还离析出2.19克(S)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-环己基丙氨酸，其熔点为106°-109℃，〔α〕D＝+97.2°(C＝0.36，甲醇)。
b)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕环己烷丙酸在室温将浓NH4OH(3.1ml)加到于脱氧水中的得自(a)部分的标题(S)异构体产物(1.734g，4.69mmol)悬浮液中，几乎立刻发生溶解，并在室温将反应混合物搅拌10分钟。用饱和的硫酸氢钾溶液将pH值调到约1.5，用乙酸乙酯(200ml)萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)和浓缩成剩余物，通过5×15cm的硅胶柱对该剩余物进行色谱分离。用80∶20∶2的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱，浓缩纯的成分，并从庚烷中共蒸发，将得到的白色固体用己烷研制，在高真空下将该固体干燥18小时，制得1.28g标题(S，S)异构体产物，其熔点为141°-143℃，〔α〕D＝+13.6°(C＝0.85，甲醇)。
C13H20F3NO3S的元素分析计算值C，47.70;H，6.16;N，4.28;F，17.41;S，9.79;SH，10.10;
测试值C，47.61;H，6.15;N，4.12;F，17.24;S，9.49;SH，11.77。
实施例 48(S，R)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕环己烷丙酸在室温下将浓NH4OH(2.6ml)加到于10.5ml脱氧水中的由上述实施例47(a)制备的(R)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-环己基丙氨酸的悬浮液中，溶解几乎立即发生，将得到的溶液搅拌5分钟。这时，用饱和的硫酸氢钾溶液将反应混合物酸化到pH为1.5。用乙酸乙酯(约250ml)萃取制得的悬浮液。用盐水洗涤有机层，将其干燥并浓缩为米色固体。通过2.5×20cm的硅胶柱，用80∶20∶2的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作为流动相，对该物质进行色谱分离。浓缩纯的成分，从庚烷中共蒸发并用己烷研制，制成858mg白色固体状的标题(S，R)异构体，其熔点为116°-118℃，〔α〕D＝-47.2°(C＝0.65，甲醇)。
C13H20F3NO3S的元素分析计算值C，47.69;H，6.16;N，4.28;F，17.41;S，9.79;SH，10.10;
测试值C，47.89;H，6.29;N，4.15;F，16.76;S，9.66;SH，10.30。
实施例 49(R)-N-〔2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在氩气氛下将L-酪氨酸(2.72g，15mmol)在50ml无水乙腈中的悬浮液冷却到0°-5℃，加入双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(12ml，45mmol)，搅拌反应混合物并逐渐地使其升温到室温。两小时后，加入3ml二甲基甲酰胺并在室温下搅拌过夜。因为反应物仍然是轻度悬浮液，所以加入另外2ml二甲基甲酰胺，随后在室温搅拌2小时，加入3毫升双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，结果在2.5小时内形成透明的溶液。将反应混合物冷却到0°-5℃，滴加溶解在7ml乙腈中的2-三氟-3-(乙酰基硫)丙酰氯(3.52g，15mmol)，将反应混合物逐渐升温到室温。将反应混合物蒸发成浆状黄色剩余物并将其分布在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中，用另外的乙酸乙酯(4×75ml)进一步萃取水层，用盐水(75ml)洗涤合并了的乙酸乙酯萃取物，将其干燥(用MgSO4)和蒸发，得到10.5g黄色固体剩余物。将此物与另一次操作制备的另外2.5g粗制品混合，通过硅胶(硅胶∶化合物为120∶1)，用100∶100∶1的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作为洗脱液，将这13g粗产物进行闪蒸色谱分离，较快地洗脱出的是2.29g非对映体(异构体A)，其次是2.31g两种非对映体的混合物，较慢地洗脱出的是1.88g非对映体(异构体B)。用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)研制2.29g的部分，得到1.25g纯的异构体A和0.83g含两种异构体的母液。同样地用乙酸乙酯(1∶2)处理1.88g物质，得到1.2g纯异构体B和0.38g主要含有异构体B的母液。从1∶1的乙酸乙酯∶己烷中将2.31g的部分结晶，得到0.8g纯异构体A和1.5g异构体A与B的混合物。将2.71g合并在一起的混合部分再次用同样条件的色谱分离两次，得到0.41g纯异构体A和1.14g纯异构体B。将0.8g、1.25g和0.41g纯异构体A部分合并，先用含几滴乙酸乙酯的己烷研制，然后从1∶1的乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到1.8g白色结晶固体的标题的(R)异构体产物，其熔点为202°-204℃，〔α〕D＝-85.7°(C＝1.0，甲醇)。
C15H16F3NO5S的元素分析计算值C，47.49;H，4.25;N，3.69;F，15.02;S，8.45;
测试值C，47.55;H，4.16;N，3.62;F，14.70;S，8.25。
实施例 50(S)-N-〔2-(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸将得自实施例49的1.2g和1.14g纯异构体B部分合并在一起，用含有几滴乙酸乙酯的己烷研制，得到2.2g白色固体状的标题的(S)异构体产物。其熔点为170°-173℃，〔α〕D＝+11.8°(C＝1.0，甲醇)。
C15H16F3NO5S的元素分析计算值为C，47.49;H，4.25;N，3.69;F，15.02;S，8.45;
测试值C，47.49;H，4.22;N，3.67;F，14.67;S，8.27。
实施例 51(R)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在室温、氩气氛下，搅拌于2.8ml浓NH4OH和6.2ml水中的实施例49的(R)异构体产物(1.66g，4.4mmol)悬浮液7分钟。用5%的硫酸氢钾将得到的透明溶液酸化到pH为1.5，先用75ml乙酸乙酯、随后用另外3×50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到1.48g白色结晶固体。通过硅胶(240∶1的硅胶∶化合物)，用100∶100∶1的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作为洗脱液，对这种粗产物进行闪蒸色谱纯化处理，得到1.32g白色结晶固体的标题的(R)异构体产物，其熔点为204°-206℃，〔α〕D＝+5.2°(C＝1.0，甲醇)。
C13H14F3NO4S的元素分析计算值C，46.29;H，4.18;N，4.15;F，16.90;S，9.50;SH，9.80;
测试值
C，46.32;H，4.02;N，4.04;F，16.60;S，9.52;SH，9.86。
实施例 52(S)-N-〔3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丙基〕-L-酪氨酸在室温和氩气氛下搅拌在3.5ml浓NH4OH和7.6ml水中的实施例50的(S)异构体产物(2.05g，5.4mmol)悬浮液7分钟，用150ml5%的硫酸氢钾溶液酸化此透明溶液。先用75ml乙酸乙酯，再用另外4×50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到1.95g米色固体。通过400g硅胶、用100∶100∶1的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸作为洗脱液进行闪蒸色谱分离，得得白色结晶固体的1.56克的标题的(S)异构体，其熔点为184°-187℃，〔α〕D＝+59.0°(C＝1.0，甲醇)。
C13H14F3NO4S的元素分析计算值C，46.29;H，4.18;N，4.15F，16.90;S，9.50;SH，9.80;
测试值C，46.38;H，4.13;N，4.12;F，16.73;S，9.37;SH，9.44。
实施例 53(S，S)-3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕-丙酰胺
a)(S)-α-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-乙胺的氢氯化物在-20℃和氩气氛下，将N-甲基吗啉(2.79ml，25.42mmol)，随后将氯甲酸异丁酯(3.31ml，25.42mmol)加入到N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-色氨酸(7.74g，25.42mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。在-20℃将形成的悬浮液搅拌15分钟，此时加入5.6M NH3/甲醇(45ml，252mmol)。在-20℃和30分钟后，用水抑制反应并且升温到室温。将各层分离并用二氯甲烷将水层萃取两次。合并有机萃取物，将其干燥(MgSO4)、蒸发，得到8.0g白色固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到6.6gN-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-色氨酰胺。
在10℃和氩气氛下，在30分钟内将氯磺酰基氨基甲酸甲酯(6.5g，37.58mmol)的苯(70ml)溶液加到三乙胺(10.5ml，75.16mmol)的苯(40ml)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，此时，在10分钟内加入N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-色氨酰胺(5.7g，18.79mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液。将得到的混合物搅拌1小时，然后将其注入到闪蒸色谱柱(50mm×6″，用60∶40的己烷∶乙酸乙酯洗脱)上，得到4.22g白色固体状N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-色氨酰腈。其TLC Rf＝0.47(乙酸乙酯∶己烷为1∶1)，〔α〕D＝-35.8°(C＝0.57，甲醇)。
将这种腈化合物(2.42g，8.48mmol)和三丁基锡叠氮化物(4.25g，12.72mmol)在二甲苯(20ml)中的溶液在90℃搅拌1小时。冷却该混合物到室温，将其直接注入到闪蒸色谱柱上(50mm×8″，用21的60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸，和11的3∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸洗脱)，得到1.91g白色固体状的(S)-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕氨基甲酸的1，1-二甲基乙基酯。其TLC Rf＝0.09(60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝+2.23°(C＝0.71，甲醇)。
在0℃用HCl气使乙酸乙酯(30ml)饱和，此时加入苯甲醚(7.4ml)，随后加入溶解在乙酸乙酯(7ml)中的(S)-〔2-(1H-苯并咪唑-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕氨基甲酸的1，1-二甲基乙基酯(1.24g，3.77mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌1小时，此时TLC表明没有剩余的原料。蒸发反应混合物，并用二氯甲烷和乙醚追逐，最后吸出0.95g浅棕色固体状的(S)-α-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-乙胺的氢氯化物。
b)(2S)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的麻黄碱盐用在乙醚(100ml)中的(1S，2R)-(+)-麻黄碱(2.73g，16.6mmol)处理在乙醚(100ml)中的2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸(7.18g，33.2mmol)，并使其搁置18小时。然后过滤反应混合物，得到5.37克固体，从乙酸乙酯(4×40ml)中将此固体重结晶，得到3.47g(2S)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的麻黄碱盐。其熔点为139°-140℃，〔α〕D＝+100.0°(C＝1.0，甲醇)。
c)(S，S)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在分液漏斗中将(b)部分的麻黄碱盐产物(2.2g，5.74mmol)与乙醚(50ml)和含有1N HCl(5.74ml)的水(50ml)一起摇动。将有机层分离，干燥(MgSO4)，蒸发，和与二氯甲烷一起共沸。将得到的游离羧酸溶于二氯甲烷(14ml)中，在二氯甲烷中加有草酰氯(0.5ml，5.74mmol)，随后小心地滴加二甲基甲酰胺(0.05ml)，将得到的混合物在室温搅拌2小时。同时，在0℃和氩气氛下将双(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(6.3ml，24.12mmol)加入到在乙腈(30ml)中的标题A产物(1.73g，5.74mmol)的悬浮液中，将得到的混浊溶液在室温搅拌2小时。然后冷却此溶液到-25℃，此时在15分钟内滴加上述(2S)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的氯化物。将浅黄色溶液在-25℃至-15℃搅拌2小时后，通过将其倒入到水(75ml)中来抑制反应，然后用乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。合并有机萃取物，用盐水(75毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且将其蒸发为固体。通过闪蒸色谱处理(50mm×8″柱，洗脱用2升1∶1的己烷∶乙酸乙酯+1%乙酸、1升3∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸、1升4∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸、1升9∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸)，从乙酸乙酯/己烷中重结晶后，得到1.52克白色固体状的标题(C)的(S，S)异构体产物，其熔点为208°-213℃(分解)，TLC Rf＝0.13(60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝-163.8°(C＝0.53，甲醇)。
d)(S，S)-3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕-丙酰胺在室温和氩气氛下，将浓NH4OH(1.76毫升)和水(1.76毫升)的混合物加入到在脱气水(5.3ml)中的标题C产物(1.14g，2.67mmol)的悬浮液中。2分钟后，用饱和的硫酸氢钾(pH1.5)抑制反应，过滤出所产生的固体，通过用乙酸乙酯/二乙醚/己烷的混合物的研制进行纯化，得到0.73g白色固体状的(S，S)异构体，其熔点为218°-223℃(分解)，TLC Rf＝0.13(60∶40的己烷/乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝+54.8°(C＝0.54，甲醇)。
C15H15F3N6OS的元素分析计算值C，46.87;H，3.93;N，21.86;F，14.83;S，8.34;SH，8.60测试值C，47.22;H，3.80;N，21.71;F，14.99;S，8.05;SH，12.35。
实施例 54
(S，R)-3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺a)(2R)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的麻黄碱盐将实施例53(b)中得到的滤液蒸发，用含水HCl处理，然后将其萃取到乙酸乙酯中，干燥，蒸发，得到3.8g的油。将此油溶于乙醚(40ml)中，再与溶于乙醚(40ml)中的(1R，2S)-(-)-麻黄碱(2.9g，17.6mmol)混合，使其搁置16小时。滤出固体，从乙酸乙酯(2×40毫升)中重结晶，得到4.0g的(2R)-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酸的麻黄碱盐，其熔点为138°-139℃，〔α〕D＝-100.3°(C＝1.0，甲醇)。
b)(S，R)-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-3，3，3-三氟-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在分液漏斗中将标题A的麻黄碱盐产物(1.53g，4.0mmol)与二乙醚和含1N HCl(4.0ml)的水(50ml)一起摇动。分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发和与二氯甲烷共沸。将得到的游离羧酸溶于二氯甲烷(10ml)中，加入草酰氯(0.35ml，4.0mmol)，随后小心地滴加二甲基甲酰胺(0.035ml)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。同时，在0℃和氩气氛下，将双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.4ml，16.8mmol)加到在乙腈(21ml)中的(S)-α-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-乙胺的氢氯化物(1.73g，5.74mmol)的悬浮液中，将得到的混浊溶液在室温搅拌2小时。然后将此溶液冷却到-25℃，在15分钟内滴加酰基氯溶液。在-25℃至-15℃将此浅黄色溶液搅拌2小时后，通过将其倒入水(50ml)中来抑制反应，随后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50ml)洗涤，将其干燥(NaSO4)并蒸发成固体。将该固体进行闪蒸色谱分离(50mm×8″，洗脱用2L1∶1的己烷∶乙酸乙酯+1%乙酸，1L3∶1的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸)，从乙酸乙酯/己烷中重结晶后，得到0.68g白色固体状的标题B的产物。将母液蒸发，并进行再次的色谱分离(25mm×6″，洗脱用2L的1∶1的己烷∶乙酸乙酯+1%乙酸)，从乙酸乙酯/己烷中重结晶后，得到另外的0.26g白色固体，总共得到0.96g标题B的产物，其m.p为206°-213℃(分解)，TLC Rf＝0.23(60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝-93.3°(C＝0.52，甲醇)。
C)(S，R)-3，3，3-三氟-2-(巯甲基)-N-〔2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基〕丙酰胺在室温和氩气氛下，将浓NH4OH(1.39ml)和水(1.39ml)的混合物加到在脱气水(4.2ml)中的(S，R)标题B产物(0.9g，2.1mmol)的悬浮液中。2分钟后，用饱和的硫酸氢钾(pH1.5)抑制反应，并将得到的混合物萃取到乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机层，干燥，蒸发而得到固体。通过闪蒸色谱(50mm×7″，洗脱用1∶1的乙酸乙酯∶己烷+0.1%乙酸)将其纯化。从乙酸乙酯/己烷中将所制得的物质重结晶，得到0.59克白色固体状的标题(S，R)产物，其m.p.为206°-213°(分解)，TLC Rf＝0.11(60∶40的己烷∶乙酸乙酯+2%乙酸)，〔α〕D＝-38.6°(C＝0.42，甲醇)。
C15H15F3N6OS·0.1H2O的元素分析计算值C，46.66;H，3.97;N，21.76;F，14.76;S，8.30;SH8.56测试值C，46.93;H，3.80;N，21.38;F，15.06;S，8.38;SH，15.40。
实施例 55(S)-N-〔4，4，4-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丁基〕-L-亮氨酸a)2-〔〔(苯甲基)硫〕甲基〕-4，4，4-三氟丁酸将4，4，4-三氟丁酸(3.0g，21.0mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液加到在无水四氢呋喃(35ml)中的二异丙胺化锂〔用刚蒸馏过的二异丙胺(4.47g，44.4mmol)和正丁基锂/己烷(18ml，45mmol，2.5M)制备的〕溶液中。在0℃搅拌1.5小时后，冷却该溶液到-78℃，并用苄基溴甲基硫醚的四氢呋喃(10ml)溶液进行处理。在温度升至环境温度的情况下，使该溶液搅拌过夜。在真空中除去挥发性物质，将剩余物溶于乙酸乙酯中，用1N NaOH(50ml)和水(2×20ml)萃取。合并碱性萃取物，用浓HCl(8ml)将其酸化，并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到3.82g油。通过350ml硅胶，用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为50∶100∶1的洗脱液进行闪蒸色谱分离，得到1.36g标题A产物，其TLC Rf＝0.38(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为50∶50∶1)。
b)N-〔2-〔〔(苯基甲基)硫〕甲基〕-4，4，4-三氟-1-氧代丁基〕-L-亮氨酸在90℃，将(a)部分的酸产物(2.26g，8.1mmol)与亚硫酰氯(8ml)一起加热2.5小时，通蒸馏除去过量的亚硫酰氯，在70℃和高真空下数小时，吸出制得的剩余物，由此将(a)部分的酸产物转变为酰基氯。将此酰基氯溶于无水乙腈(5ml)中，将该溶液加到用冰冷却的L-亮氨酸/双(三甲基甲硅烷基)-三氟代乙酰胺〔由L亮氨酸(1.12g，8.5mmol)和双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.85ml，4.7g，18.27mmol)溶于45ml无水乙腈中。在0°-环境温度过夜而制备的〕的乙腈(45ml)溶液中。搅拌5小时后，在真空中除去挥发性物质，将剩余物溶于乙酸乙酯中，用5%的硫酸氢钾、水和盐水洗涤。在真空中将干燥(MgSO4)过的有机溶液浓缩，得到4.5克油。通过500ml硅胶并用80∶120∶0.5的乙酸乙酯∶己烷∶乙酸洗脱进行闪蒸色谱分离，得到2.56g含有一些副产物的产品。
在70∶30(B-90/10甲醇/水-0.1%三氟代乙酸∶A-10/90甲醇/水-0.1%三氟代乙酸)的溶剂成分不变的条件下，以50ml/分的流速，用400mg试样(总共2.85g)注射在30×500mm的YMC S-10柱上，进行HPLC分离，将含有想要的产物的那些部分汇集在一起，在真空中浓缩，以除去甲醇，然后用乙酸乙酯(三次)萃取得到的含水浓缩物。用水和盐水洗涤那些有机部分，将其合并在一起，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到2.43g标题B的产物。
C)(S)-N-〔4，4，4-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丁基〕-L-亮氨酸将一些小钠片(527mg，22.9毫克原子)加到-78℃的液态氨中，10分钟(立即变成兰色)后，将标题B产物(1.53g，3.9mmol)的无水四氢呋喃(3.9mmol)溶液加入，10分钟后用固态氯化铵(5g，94mmol)抑制反应，反应现在被升温至-33℃(兰色消失)。将过量的氨蒸发(用氩气流)，把剩余物分布在乙酸乙酯和10%的硫酸氢钾之间。分离有机层，将其用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，得到1.2g物质(与另一次操作所得到的合并在一起是1.88g)。
通过500ml硅胶，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(先是60∶140∶0.5，然后是80∶100∶0.5)洗脱，对非对映体进行闪蒸色谱分离。将各混合成分再进行色谱分离，然后用己烷(乙酸乙酯)研制，得到700mg白色固体状的标题的(S)异构体产物，其m.p.为102°-105℃，TLC Rf＝0.29(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝-42.6°(C＝0.97，甲醇)。
C11H18F3NO3S的元素分析计算值C，43.85;H，6.02;N，4.65;F，18.91;S，10.64;SH，10.97
测试值C，43.72;H，5.62;N，4.70;F，18.94;S，10.45;SH，11.94。
实施例 56(R)-N-〔4，4，4-三氟-2-(巯甲基)-1-氧代丁基〕-L-亮氨酸在实施例55的过程以后，对适合的色谱分离成分再进行处理，得到的较慢洗脱异构体是578mg白色固状的标题产物，其m.p.为78°-81℃，TLC Rf＝0.23(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为100∶100∶1)，〔α〕D＝-9.6°(C＝0.53，甲醇)。
C11H13F3NO3S的元素分析计算值C，43.85;H，6.02;N，4.65;F，18.91;S，10.64;SH，12.64测试值C，43.84;H，6.04;N，4.62;F，18.93;S，10.48;SH，12.64。
实施例 57(S，R)-α-〔〔3，3，3-三氟代-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸a)苯并呋喃-2-甲醇在0℃，15分钟内将苯并呋喃-2-羧酸(4.59g，28.3mmol)的无水二乙醚(100ml)溶液滴加到在二乙醚(180ml)中的氢化铝锂(4.3g，113mmol)的悬浮液中。当温度升高到室温时，将反应混合物搅拌2小时。再冷却到0℃后，极度小心地加入4.3ml水。然后加入NaOH(4.3ml，15%的水溶液)，随后再加入另外的12.9ml水。加入MgSO4(约10g)，将混浊的白色悬浮液轻快地搅拌30分钟。通过硅胶过滤该悬浮液，用二乙醚彻底地洗涤滤饼，浓缩滤液，在高真空下干燥，得到4.15g浅黄色油状的标题A产物。
b)2-(溴甲基)苯并呋喃在0℃，将三苯膦(10.83g，41.3mmol)加到在二甲基甲酰胺(85ml)中的标题A产物(4.08g，27.5mmol)和四溴化碳(13.93g，42mmol)的溶液中，搅拌30分钟后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)和水(50ml)。将由此得到的混合物分布在己烷和水之间。用水和盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)，浓缩为黄色液体。通过硅胶柱(5×20cm)，用己烷作为流动相，将此物质进行色谱分离，浓缩纯的成分，得到4.32g白色结晶固体状的(2-溴甲基)苯并呋喃。
C)〔3aS-〔3α，6α，7β〕-1-〔〔〔双(亚基硫)亚甲基〕氨基〕乙酰基〕六氢化-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑的2，2-二氧化物在室温，将二硫化碳(6.3ml，105mmol)加到在氯仿(100ml)中的甘氨酸甲酯氢氯化物(12.5g，100mmol)的混合物中。然后加入三乙胺(14.6ml，105mmol)，使反应温度从22℃升高到37℃。搅拌1小时后，滴加甲基碘(6.8ml，110mmol)，将反应混合物回流1小时。冷却到室温后，用水(2×50ml)洗涤该反应混合物，然后蒸发。将剩余物溶于二乙醚(60ml)中，用水(2×20ml)洗涤。用硫酸钠干燥，然后进行浓缩，得到9g油状的甘氨酸单甲基双硫代亚甲基酯中间体。
在氩气氛下，将在丙酮(30ml)中的上述油状物、粉状的碳酸钾(10.3g，75mmol)和甲基碘(3.4ml，55mmol)的混合物回流2小时。加入另外的甲基碘(0.5ml，8.1mmol)，将反应混合物再回流1小时以上。冷却后，过滤该混合物并用丙酮洗涤滤饼。浓缩滤液，将剩余物溶于二乙醚(30ml)中。用水(2×10ml)洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到9.12g黄色油状物N-〔双(甲基硫代)亚甲基〕甘氨酸甲酯。
在室温和30分钟内，将三甲基铝(11.95ml，23.9mmol，以2M的浓度溶于甲苯)中的溶液滴加到D-2，10-樟脑萘-1，8-磺酸丙酰胺的甲苯(120ml)溶液中。搅拌15分钟后，在30分钟内滴加N-〔双(甲基硫代)亚甲基〕甘氨酸甲酯(4.2g，19.8mmol)的甲苯(80ml)溶液。然后将反应混合物加热到50℃为时24小时。冷却至室温后，极度小心地加入7ml水。加完水后，加入MgSO4。搅拌15分钟后，通过硅藻土(Celite)过滤此悬浮液，然后将滤液浓缩为橙黄色油。从无水乙醇中将这种剩余物重结晶，得到5.86克无色晶体状标题C的产物，其m.p.为106°-108℃。
d)〔3aS-〔3aα，6α，7β〕-1-〔3-(2-苯并呋喃基-2-〔〔双(甲基硫)亚甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕六氢化-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑的2，2-二氧化物在-78℃、10分钟内，将标题c产物(0.94g，2.5mmol)的无水四氢呋喃(3.75ml)溶液加入到正丁基锂(0.92ml，2.3mmol，以2.5M浓度溶于己烷中)的无水四氢呋喃溶液(6.25ml)中。在-78℃将该混合物搅拌1小时，此后，在10分钟内滴加溶解在无水四氢呋喃(1.25ml)和六甲基磷酰三胺(1.25ml)中的2-(溴甲基)苯并呋喃。然后加入碘化四丁铵(50mg)，在2小时内搅拌反应混合物使温度从-78℃升至-20℃。加入水并用乙酸乙酯(150ml)萃取该混合物。用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)、浓缩，得到油状的剩余物，将它从约4ml无水乙醇中结晶。过滤出无色结晶，用已经被冷却到-20℃的乙醇(10ml)洗涤。在高真空下干燥，得到1.08g无色结晶固体状的标题D产物，其m.p.为145°-148℃，TLC Rf＝0.18(二氯甲烷)，〔α〕D＝-86.5°(C＝0.40，氯仿)。
e)〔3aS-〔3aα，6α，7β〕〕-1-〔2-氨基-3-(2-苯并呋喃基)-1-氧代丙基〕六氢化-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑叠氮化物的2，2-二氧化物将标题(D)的产物(1.05g，2.07mmol)、0.5N HCl(11ml，5.5mmol)和四氢呋喃(11ml)的混合物在40℃搅拌18小时，用6N NaOH碱化到pH12后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后进行浓缩，成为油状剩余物。将此油溶于约2.5ml乙酸乙酯，并加入己烷，直到溶液变得有一点混浊为止。加入晶种使混合物结晶。过滤并在高真空下干燥，得到0.71g无色结晶固体状的标题E的化合物，其m.p.为123°-125℃，TLC Rf＝0.16(乙酸乙酯∶己烷为1∶1)，〔α〕D＝-52.8°(C＝0.29，氯仿)。
f)(S)-α-氨基-2-苯并呋喃丙酸的氢氯化物在室温将氢氧化锂-水合物(336mg，8mmol)的水(10ml)溶液加到标题E产物的四氢呋喃(20ml)溶液中。将此两相反应混合物搅拌1小时后，加入水(30ml)，并用二氯甲烷(2×25ml)萃取该混合物。用1N HCl将水层酸化到pH为1.5后，在真空中除去溶剂，得到白色固体。将悬浮在水中的此固体加到HP-20柱上，用水(500ml)，1∶1的水∶甲醇(500ml)，和2∶3的水∶甲醇(250ml)洗脱，将含有产物的各部分合并在一起，再次用1N HCl酸化到pH为1.5，然后浓缩，得到465mg白色粉末状的标题F产物，其m.p.为190℃(变黑)，225°-230℃(分解)，TLC Rf＝0.36(丁醇∶乙酸∶水∶乙酸乙酯为1∶1∶1∶2)，〔α〕D＝-9.5°(C＝0.55，甲醇)。
g)(S，R)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸将实施例54(a)的麻黄碱盐产品(393mg，1.03mmol)分布在二乙醚(100ml)和稀HCl(1.03ml 1N HCl的100ml水溶液)之间。用水(2×100ml)洗涤醚层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。从二氯甲烷(2×20ml)中蒸发剩余物。将游离酸溶于二氯甲烷(3ml)中，加入草酰氯(0.09ml，1.03mmol)。加入二甲基甲酰胺(0.009ml，0.01mmol)，在室温将混合物搅拌2小时。同时，将双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺加到标题F产物的乙腈悬浮液中。搅拌2.5小时，此悬浮液变成浅黄色溶液。将此混合物冷却到0℃，将上述酰基氯溶液一次加入，加热到室温后，将此混合物搅拌18小时。将该混合物分布在乙酸乙酯(75ml)和1N HCl(75ml)之间。用另外25ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用1N HCl(50ml)洗涤，随后用盐水(25ml)洗涤。然后干燥(MgSO4)有机层，并从甲苯(2×10ml)中将其浓缩和蒸发。通过2.5×20cm硅胶柱，用60∶40∶2的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作为流动相，将剩余物进行行色谱分离。浓缩纯的成分，将剩余物与庚烷一起共蒸发，得到259mg白色固体，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到224mg的标题G的(S，R)产物，其m.p.为147°-149℃，TLC Rf＝0.26(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为60∶40∶2)。
h)(S，R)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸将浓氢氧化铵(1ml)加入到标题G产物(200mg，0.5mmol)的水(4ml)悬浮液中。在1分钟内发生溶解，并将反应物搅拌总共2分钟。此时，用饱和的硫酸氢钾溶液将pH调节到1.5，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取该混合物。用盐水(30ml)洗涤合并了的有机层，将其干燥(MgSO4)和浓缩成棕黄色固体，通过2.5×15cm硅胶柱，用60∶40∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作为流动相，将此固体进行色谱分离。将纯的部分浓缩，并从庚烷中将其共蒸发，得到白色固体，用戊烷研制此物，得到161mg白色固体状的标题的(S，R)产物，其m.p.为143°-145℃，TLC Rf＝0.31(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为60∶40∶2)，〔α〕D＝-2.4°(C＝0.45，甲醇)。
C15H14F3NO4S的元素分析计算值C，49.86;H，3.91;N，3.88;F，15.77;S，8.87;SH，9.15;
测试值C，49.82;H，4.12;N，4.22;F，15.90;S，8.64;SH，9.68。
实施例 58(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸a)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基-2-苯并呋喃丙酸将实施例53(b)的麻黄碱盐产物(425mg，1.22mmol)分布在二乙醚(100ml)和稀HCl(1.22ml，1N HCl的100ml水溶液)之间。用水(2×100ml)洗涤醚层，并将其干燥(MgSO4)和浓缩。从二氯甲烷(2×20ml)中将剩余物共蒸发。把游离酸溶于二氯甲烷(3ml)中，加入草酰氯(0.107ml，1.22mmol)。加入二甲基甲酰胺(0.011ml，0.012mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。同时，将双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.75ml，2.8mmol)加到实施例57(f)产物的乙腈悬浮液中。搅拌2.5小时，此悬浮液变成浅黄色溶液。将此混合物冷却到0℃，一次加入上述酰基氯，加热到室温后，搅拌此混合物18小时。将此反应混合物分布在乙酸乙酯(75ml)和1N HCl(75ml)之间。用1N HCl(75ml)、水(75ml)和盐水(75ml)洗涤乙酸乙酯层。然后将有机层干燥(MgSO4)、浓缩和从甲苯(2×10ml)中共蒸发。通过2.5×20cm硅胶柱用1L己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(70∶30∶2)和1L己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(60∶40∶2)作为流动相，将剩余物进行色谱分离。浓缩纯的成分并将剩余物从庚烷中共蒸发，得到270mg棕黄色固体，将此物从乙酸乙酯/己烷中重结晶。过滤和用庚烷洗涤，得到203mg白色固体状的标题A的(S，S)化合物，其m.p.为139°-140℃，TLC Rf＝0.10(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为50∶50∶2)。
b)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-2-苯并呋喃丙酸将浓NH4OH(0.9ml)加到标题A产物(180mg，0.45mmol)的水(3.6ml)悬浮液中。在1分钟内发生溶解，并使该反应搅拌总共2分钟。此时用饱和的硫酸氢钾溶液将pH调节到约1.5，用乙酸乙酯(50ml)萃取该混合物。用盐水(50ml)洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)和浓缩。将剩余物与得自另一次操作的18mg合并，通过2.5×15cm硅胶柱用60∶40∶1的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作为流动相，将其进行色谱分离。将纯的部分浓缩并与庚烷一起共蒸发为白色固体，用戊烷研制该固体得到146mg白色固体状的标题的(S，S)产物，其m.p.为141°-142℃，TLC Rf＝0.30(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸为60∶40∶2)，〔α〕D＝+45.7°(C＝0.37，甲醇)。
C15H14F3NO4S的元素分析计算值C，49.86;H，3.91;N，3.88;F，15.77;S，8.87;SH，9.15;
测试值C，49.80;H，3.90;N，3.88;F，15.99;S，8.96;SH，9.24。
实施例 59(S)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸a)(S)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸将实施例53(b)的麻黄碱盐产物(1.64g，4.3mmol)分布在乙酸乙酯和含水的HCl(6mmol)之间。用水和盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到0.94g游离酸。在室温将此物溶于二氯甲烷(10ml)中，并用草酰氯(400μL，573mg，4.51mmol)和一滴二甲基甲酰胺进行处理。1.5小时后，将此溶液加到L-丙氨酰-L-脯氨酸/双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺的乙腈溶液中〔该溶液是这样制备的将L-丙氨酰-L-脯氨酸的甲苯磺酸酯(1.54g，4.3mmol)、二异丙基乙基胺(0.75ml，554mg，4.3mmol)和双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(2.3ml，2.21g，8.6mmol)放入15ml乙腈中，在0℃搅拌2小时，使温度升至室温，得到均匀的溶液〕，然后搅拌过夜。在真空中除去挥发物，将剩余物溶于乙酸乙酯中，用10%硫酸氢钾，水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机成分，将其真空浓缩为油。通过250ml硅胶，用乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸(10∶6∶2∶0.2)洗脱，将此油进行闪蒸色谱分离，得到1.2g泡沫体的标题A的产物，其TLC Rf＝0.29(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸为10∶4∶2∶0.2)。
b)(S)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸在0℃和氩气氛下，用NH4OH(7ml5M的溶液，是用脱气水稀释浓NH4OH制备的)处理标题A的产物(1.2g，3.12mmol)。10分钟后，用10%硫酸氢钾(50ml)抑制反应。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水和盐水洗涤有机部分，将其干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到1.0g固体。通过硅胶(200ml)和用乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸(10∶6∶2∶0.2)洗脱，将该固体进行闪蒸色谱分离，得到泡沫体状产物。用己烷(含有百分之几的乙酸乙酯)研制此物，得到750mg的标题的(S)异构体产物，其m.p.为100°-110℃，TLC Rf＝0.37(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸为10∶6∶2∶0.2)，〔α〕D＝-65.8°(C＝0.8，甲醇)。
C12H17F3N2O4S·0.25H2O的元素分析计算值C，41.53;H，5.09;N，8.07;F，16.42;S，9.24;SH，9.53;
测试值C，41.75;H，4.87;N，7.85;F，16.41;S，9.24;SH，11.92。
实施例 60(R)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸a)(R)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸将实施例54(a)的麻黄碱盐产物(1.66g，4.35mmol)转化为游离酸，然后转化为酰基氯，并将其与实施例59(a)中所述的L-丙氨酰-L-脯氨酸/双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺的乙腈溶液反应，得到1.2g泡沫体状的标题A的产物，其TLC Rf＝0.37(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸为12∶6∶2∶0.2)。
b)(R)-1-〔N-〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕-L-丙氨酰〕-L-脯氨酸按照实施例59(b)的方法，用NH4OH处理标题A的产物(1.25g，3.25mmol)，经色谱纯化并用己烷(含有百分之几的乙酸乙酯)研制后，得到740mg的标题的(R)异构体产物，其m.p.为100°-105℃，TLC Rf＝0.37(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇∶乙酸为12∶6∶2∶0.2)，〔α〕D＝-124.2°(C＝1.1，甲醇)。
C12H17F3N2O4S·0.25H2O的元素分析计算值C，41.53;H，5.09;N，8.07;F，16.42;S，9.25;SH，9.53;
测试值C，41.75;H，4.95;N，8.01;F，16.59;S，9.36;SH，11.01。
实施例 61(R，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸a)3-甲基-1H-吲唑在-10℃将浓HCl(23ml)加到纯的2-氨基苯乙酮中。将形成的浓悬浮液快速地搅拌同时升温至-5℃。在保持温度为-5℃～3℃的同时，在15分钟内滴加亚硝酸钠(5.8g，84mmol)在13ml水中的溶液。在0℃将反应混合物搅拌另外的15分钟，在此期间该反应混合物变为橙黄色溶液。此时，将该反应混合物倒入5℃的硫化钠和硫酸氢钠的溶液中〔该溶液是这样制备的在极少量的水(约75ml)中溶解硫化钠(21.12g，160mmol)并加入硫酸氢钠直到不再溶解为止，然后加入少量的水以溶解任何仍然存在的固体〕。将形成的黄色溶液搅拌15分钟，此后使固体沉淀。使此悬浮液保持在室温过夜，在此期间沉淀物被浮在水层上的红色油所代替。用1N NaOH碱化整个混合物，和用二乙醚进行萃取。用盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)、脱色和浓缩为浅黄色固体，将此固体从二乙醚/戊烷中重结晶，得到3.83g棕黄色结晶固体状的标题A的产物，其m.p.为110°-113℃。
b)3-甲基-1H-吲唑-1-亚磺酸苯基酯在0℃，将苯磺酰氯(4.2ml，33mmol)加到标题A产物(3.5g，26.5mmol)和粉状的KOH(7.5g，133mmol)在二甲氧基乙烷(110ml)中的悬浮液中，该反应混合物被升温至室温并被搅拌1小时。此时，将该反应混合物注入到甲苯(850ml)中，并将形成的悬浮液通过硅藻土(Celite)过滤。用盐水洗涤滤液，将其干燥(MgSO4)和浓缩为固体，将此固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到5.6g无色结晶状固体的标题B的产物，其m.p.为141°-143℃。
c)3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-亚磺酸苯酯将在四氯化碳(160ml)中的标题B产物(3g，11mmol)、N-溴丁二酰亚胺(1.95g，11mmol)和过氧化苯甲酰(12mg)的混合物回流7小时。冷却到室温后，通过硅藻土(Celite)过滤该反应混合物，将滤液浓缩为橙黄色固体。通过5×20cm硅胶柱用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)作为流动相，将此固体进行色谱分离。将所有的含有产物的成分浓缩为固体，将该固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到2.46g无色结晶状固体的标题C的产物。
d)〔3aS-〔3aα，6α，7β〕〕-1-〔2-〔〔双(甲基硫)亚甲基〕氨基〕-1-氧代-3-〔1-(苯氧基亚硫酰基)-1H-吲哚-3-基〕丙基〕-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑的2，2-二氧化物在-78℃，将〔3aS-〔3α，6α，7β-1-〔〔〔双(甲基硫)亚甲基〕氨基〕乙酰基〕六氯-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑的2，2-二氧化物〔1.13g，3mmol，按实施例57(C)中所述的方法制备〕的四氢呋喃(4.5ml)溶液滴加到正丁基锂(1.13ml的2.5M的己烷溶液，2.82mmol)的四氢呋喃(7.5ml)溶液中。在-78℃搅拌1小时后，滴加标题C产物(1.29g，2.82mmol)的四氢呋喃(1.5ml)和六甲基磷酰三胺(1.5ml)溶液。然后加入碘化四丁铵(刮勺尖的量)，并在2小时里将反应混合物从-78℃搅拌到0℃。将反应混合物分布在(250ml)和乙酸乙酯(250ml)之间。用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)和浓缩。通过5×20cm的柱，用2L的己烷∶乙酸乙酯(8∶2)和2L的己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱，将剩余物进行色谱分离。浓缩纯的部分，得到1.58g无色油状的标题D的产物。
e)〔3aS-〔3aα，6α，7β〕〕-1-〔2-氨基-1-氧-3-〔1-(苯氧基亚硫酰基)-1H-吲唑-3-基〕丙基〕-3H-3a，6-甲氧基-2，1-苯并异噻唑的2，2-二氧化物将在0.5N HCl(15ml)中的标题D产物(1.53g，2.25mmol)的混合物加热至50℃保持20小时。此后用1N NaOH将此混合物碱化到pH12，用乙酸乙酯(100ml)萃取形成的碱层。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)和浓缩为固体，从乙酸乙酯/己烷中将该固体重结晶，得到1.19g无色结晶固体的标题E的产物，其m.p.为187°-188℃。
f)(S)-α-氨基-1H-吲唑-3-丙酸的氢氯化物在室温将标题E的产物(1.14g，2.1mmol)、氢氧化锂水合物(550mg，12.5mmol)、水(12.5ml)和四氢呋喃的混合物搅拌96小时。加入第二份氢氧化锂(100mg，2.5mmol)在3ml水中的溶液。在另外18小时后，用水(50ml)稀释反应混合物，用二氯甲烷(2×30ml)萃取该含水混合物。然后用1N HCl将水层酸化到pH1.5，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。然后把水层注入到HP-20柱(5×10cm)上，进行如下洗脱400ml的水，200ml的9∶1的水∶甲醇，200ml的8∶2的水∶甲醇，200ml的7∶3的水∶甲醇，200ml的6∶4的水∶甲醇，200ml的5∶5的水∶甲醇。把纯的部分浓缩为大约10ml，并用1N HCl调整pH为1.5。将此溶液浓缩至干燥并从甲醇、乙酸乙酯和己烷中将其共蒸发。将所得到的固体在乙酸乙酯中的悬浮液搅拌24小时，此后将其过滤并用己烷洗涤。经干燥得到598mg非晶形固体的标题F的化合物，其〔α〕D＝+21.4°(C＝0.44，甲醇)。
g)(R，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔〔乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-吲唑-3-丙酸将实施例54(a)的麻黄碱盐产物(265mg，0.76mmol)分布在二乙醚(60ml)和稀HCl(在60ml水中的0.76ml 1N HCl)之间。用水(2×60ml)洗涤醚层，将其干燥(MgSO4)和浓缩。剩余物与二氯甲烷(2×10ml)共蒸发。然后将游离酸溶于二氯甲烷(2ml)中，并加入草酰氯(0.066ml，0.76mmol)。加入二甲基甲酰胺(5μL)，将该混合物在室温搅拌2小时。同时，将双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.64ml，2.27mmol)加到在乙腈(2ml)中的标题F化合物(150mg，0.54mmol)的悬浮液中。搅拌2.5小时，此悬浮液变为浅黄色的混浊溶液。冷却此混合物至0℃，一次加入上述酰基氯溶液，在2小时里，使该混合物升温至10℃。加入1N HCl(2ml)，然后将该反应混合物分布在乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)之间。用盐水(75ml)洗涤乙酸乙酯层。将此有机层干燥(MgSO4)、浓缩和与甲苯(3×15ml)共蒸发。通过2.5×20cm硅胶柱用1L的乙酸乙酯∶庚烷∶乙酸(80∶20∶2)和1L的乙酸乙酯∶乙酸(98∶2)作为流动相，将剩余物进行色谱分离。浓缩纯的部分，得到127mg白色固体状的标题G的(R，S)异构体产物，其m.p.为198°-204℃(分解)。
h)(R，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸将浓氢氧化铵(0.6ml)加到标题G的(R，S)异构体产物(120mg，0.3mmol)在脱氧水(2.4ml)中的悬浮液中。将形成的悬浮液搅拌2.5分钟，此后用饱和的硫酸氢钾溶液将该反应混合物酸化到pH小于2。用乙酸乙酯(50ml)萃取酸层，用盐水洗涤乙酸乙酯层。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩和通过硅藻土(Celite)预吸收。然后通过2.5×10cm硅胶柱用75∶25∶2的乙酸乙酯∶庚烷∶乙酸作为流动相，进行色谱分离，将得到的固体剩余物几次从庚烷中共蒸发，得到78mg白色非晶形固体的标题的(R，S)异构体产物，其m.p.为218°-220℃，TLC Rf＝0.17(8∶2的乙酸乙酯∶己烷+2%乙酸)，〔α〕D＝-15.5°(C＝0.11，甲醇)。
C14H14F3N3O3S·0.2H2O的元素分析计算值C，47.09;H，4.30;N，11.21;F，15.20;S，8.55;SH，8.82;
测试值C，47.10;H，4.02;N，10.85;F，15.39;S，8.20;SH，10.11。
实施例 62(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸a)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸除了用从实施例53(b)的麻黄碱盐产物得到的酰基氯以外，按照实施例61(g)的方法，得到标题A的(S，S)异构体产物。
b)(S，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-吲唑-3-丙酸按照实施例61(h)的方法，用浓NH4OH处理标题A的产物，得到标题的(S，S)异构体产物。
实施例 63(αS)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸
a)(2S)-〔〔(苯基甲氧基)羰基〕氨基〕-3-氰基丙酸将双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(9.4ml，35mmol)加到(α，S)-氨基-3-氰基丙酸(2.0g，17.5mmol)在10ml无水乙腈中的悬浮液中，反应混合物被搅拌3小时。加入氯甲酸苄酯(2.5ml，17.5mmol)，将反应混合物搅拌过夜，然后将其真空浓缩和溶于乙酸乙酯(200ml)中。用水(2次)和盐水洗涤该有机溶液，干燥(Na2SO4)，将它真空浓缩。从异丙醚中重结晶，得到3.82g标题A产物。
b)(2S)-〔〔(苯基甲氧基)羰基〕氨基〕-3-氰基丙酸的1，1-二甲基乙基酯将乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亚胺的盐酸盐(2.64g，13.8mmol)和二甲氨基吡啶(0.2g)加到标题A产物(3.42g，13.8mmol)和叔丁醇(5.2g，70mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应混合物，用0.5M HCl、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤此混合物，将其干燥(Na2SO4)和真空浓缩。通过硅胶(100g)用1∶1的乙酸乙酯∶己烷溶剂体系将粗制品进行色谱纯化，将合适的部分合并和浓缩，得到2.3g的标题B的产物。
c)(αS)-α-〔〔(苯基甲氧基)羰基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸的1，1-二甲基酯将标题B的产物(2.0g，6.57mmol)和三正丁基锡叠氮化物(2.7g，8.0mmol)在二甲苯(30ml)中加热到135℃过夜。将该反应混合物真空浓缩，溶于50ml的1∶1∶8的甲醇∶乙酸∶氯仿中，并与20g硅胶一起搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，放在100g硅胶柱上面，用3∶3∶96的甲醇∶乙酸∶氯仿组成的溶剂体系进行色谱分离，将合适的部分合并和浓缩，得到1.45g标题C的产物。
d)(αS)-α-氨基-1H-四唑-5-丙酸的1，1-二甲基乙基酯用0.1g、20%的载在碳上的氢氧化钯催化剂，将在甲醇(40ml)中的标题C的产物氢化过夜。通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物，用甲醇-水彻底洗涤过滤填料。将滤液真空浓缩，得到0.79g标题D的产物。
e)(αS)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸的1，1-二甲基乙基酯使标题D的产物(0.78g，3.67mmol)悬浮在无水乙腈(8ml)中。在5℃加入双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(1.87g，7.34mmol)并搅拌1小时，此时得到透明的溶液。在0℃加入2-三氟甲基-3-(乙酰基硫)丙酰氯(0.86g，3.67mmol)，该反应混合物被搅拌2小时，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(2次)和盐水洗涤制成的溶液，将其干燥(Na2SO4)和真空浓缩。从异丙醚中重结晶，得到0.95g的1∶1的异构体混合物形式的标题E产物，其m.p.为150°-158℃。
f)(α，S)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-〔(乙酰基硫)甲基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸将标题E的产物(0.9g，2.2mol)和苯甲醚(0.1g)溶于乙腈(5ml)中。加入三氟乙酸(4ml)，将反应混合物搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，并通过50g硅胶用7∶5∶88的甲醇∶乙酸∶氯仿溶剂体系进行色谱分离，将适合的部份合并和浓缩，得到0.68g1∶1的异构体混合物形式的标题F产物。
g)(αS)-α-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1H-四唑-5-丙酸将标题F的产物(0.4g，1.12mmol)在浓NH4OH(0.72ml)和水(1.6ml)中的悬浮液在室温和氩气氛下搅拌15分钟。用5%硫酸氢钾酸化形成的淡黄绿色溶液至pH1.5，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取该溶液。合并乙酸乙酯萃取物，用水和盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)和减压蒸发，得到0.29g浅黄色胶质固体。通过60g硅胶用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(15∶1∶1)作为洗脱液，对此固体进行闪蒸色谱分离，得到0.24g微黄色的粘性固体，用含有几滴二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的己烷研制该固体，得到0.17g产物。通过制备色谱进一步纯化此产物，并用己烷∶乙酸乙酯研制，得到0.07g白色固体状的标题产物，其m.p.为158°-161℃，TLC Rf＝0.26(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸为10∶1∶1)，〔α〕D＝4.4°(C＝0.5，甲醇)。
C8H10F3N5O3S·0.08己烷的元素分析计算值C，31.81;H，3.50;N，21.88;F，17.80;S，10.01;SH，10.56;
测试值
C，31.39;H，3.37;N，21.35;F，18.27;S，10.51;SH，11.01。
实施例64-83用以上概述的一套方法，可以制备以下另外的化合物
实施例 84由下面所述的方法制备各含有以下组分的1000颗药片N-〔〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕-L-色氨酸的异构体A 100mg玉米淀粉 50mg明胶 7.5mg微晶纤维素(Avicel) 25mg硬脂酸镁 2.5mg185mg以足够的体积量，将实施例9的产物和玉米淀粉与明胶水溶液混合。将该混合物干燥并磨成粉末。先将微晶纤维素，然后是硬脂酸镁与粉碎料混合。然后在压片机中压制混合物，制成1000片每片含有100mg有效成份的药片。可以用同样方法制备每片含50mg有效成份的药片。同样地可以制备含有50mg或100mg实施例1-8或10-83中任一种产物的药片。
实施例 85用以下组分的混合物装入两个1＃明胶胶囊N-〔3，3，3-三氟-2-(巯基甲基)-1-氧代丙基〕-L-亮氨酸的异构体B 100mg硬脂酸镁 7mg乳糖 193mg300mg以同样的方法，可以制备含有100mg实施例1-20和22-83的产物的胶囊。
权利要求
1.制备通式为
的化合物的方法，该方法包括将通式为
的活性形式的羧酸偶合到通式为的中间体或其盐酸盐上，其中X是
Y可以是-COR2，
，苯基，被1-4个碳原子的烷基取代的苯基，1-4个碳原子的烷氧基，1-4个碳原子的烷硫基，羟基，卤素，硝基或三氟甲基，或者是选自噻唑基、4，5-二氢噻唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基的包括取代杂环基在内的杂环基，其中取代基选自卤素、烷基和苯基；其中Z可以是
其中m是0或1；n是0、1或2；P是0或1-6；t是2、3或4；前提是当Y是
，时m和p都是0，并且前提是当Y是-COR2时m和p不都是0；R1和R8独立地氢，低级烷基，卤素，取代的低级烷基，-(CH2)q
-(CH2)r-COR9，-(CH2)r-环烷基，-(CH2)r-(α-萘基)，-(CH2)r-(β-萘基)，
-(CH2)r-NH2，-(CH2)r-SH，-(CH2)r-S-低级烷基，-(CH2)r-OH，
R2和R9独立地是羟基，低级烷氧基，(苯基)低级烷氧基，
R6是氢，低级烷基，环烷基或苯基；R7是氢，低级烷基；低级烷氧基或苯基；r是1-4的整数；q是0或1-7的整数。
2.
的化合物的权利要求1的方法，该方法包括将通式为
的酰基氯偶合到通式为H2N-X的氨基中间体或其盐酸盐上，生成
随后用碱进行处理，得到想要的硫醇产物，其中X是
全文摘要
本发明公开了新颖的中性肽链内切酶抑制剂及其使用方法。本发明的化合物(例如用作心血管药剂)具有以下的通式
文档编号C07D307/66GK1055735SQ9110269
公开日1991年10月30日 申请日期1991年3月22日 优先权日1990年3月22日
发明者诺马·G·德莱尼, 乔治·C·罗夫尼瓦克, 梅兰克·卢斯 申请人:E·R·斯奎布父子公司