专利名称：联苯双酯的改进合成方法
技术领域：
本发明涉及一种降转氨酶的有效药物的合成方法，特别涉及一种联苯双酯的改进合成方法。
联苯双酯经药理筛选具有降高血清谷丙转氨酶效果，被公认为是一种降转氨酶的有效药物。联苯双酯的化学名称为4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯，化学结构式为
谢晶曦等人公开了一种联苯双酯的合成方法(《药学学报》，第17卷第1期，第23页，1982年1月)，该方法是以没食子酸(Ⅰ)为起始原料，经甲酯化得(Ⅱ)，用硼砂与苯环上邻位二羟基螯合再单甲醚化得(Ⅲ)，用二碘甲烷作环合剂进行环合反应得(Ⅳ)，溴化得(Ⅴ)，乌尔门反应(Ullmann Reaction)制得联苯双酯(Ⅵ)。
反应路线如下
该方法的不足之处在于(1)联苯双酯的总收率仅为24.9%。(2)有的反应条件不适宜工业化生产，如环合反应时用二碘甲烷，其价格昂贵;溴化反应时，用冰醋酸作溶剂，无法回收利用;(3)在溴化反应中，因为所溴化的位置选择性差，除2-位溴化物(Ⅴ)外，还同时产生6-位溴化物或2，6-二位溴化物等副产物，致使溴化物分离困难，影响了反应收率。
本发明的主要目的在于为克服现有技术的不足之处而提供一种联苯双酯的改进合成方法，该方法可简化工艺操作步骤，提高产物收率，降低成本。
本发明的另一目的在于提供一种用价格便宜的原料-单宁酸代替没食子酸来合成联苯双酯的方法，从而为合成联苯双酯提供了一种新的原料，并使生产成本进一步降低。
本发明涉及一种联苯双酯的改进合成方法，该方法包括(1)在酸性条件下，将没食子酸(Ⅰ)与甲醇加热回流反应，得到没食子酸甲酯(Ⅱ);
(2)将步骤(1)中得到的酯化物(Ⅱ)在碱性条件下，与硼砂和硫酸二甲酯反应，得到单甲醚(Ⅲ)(3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯);
(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶剂，在一定温度下，向步骤(2)中得到的单甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反应得到2-溴化物(Ⅶ)(2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯);
(4)以二甲基甲酰胺(简称DMF)或二甲基亚砜(简称DMSO)作溶剂，将步骤(3)中得到的2-溴化物与二氯甲烷和无水碳酸钾加热回流反应，得到溴化环合物(Ⅴ)(2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯);
(5)将步骤(4)中得到的溴化环合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加入铜粉，在油浴中加热反应，得到联苯双酯(Ⅵ)。上述合成方法的反应路线如下
上述反应路线，我们称之为方法A，其中步骤(1)简称为酯化反应，得到的产物(Ⅱ)简称为酯化物;步骤(2)简称为甲醚化反应，得到的产物(Ⅲ)称单甲醚;步骤(3)简称为溴化反应，得到的产物(Ⅶ)简称为2-溴化物;步骤(4)简称为环合反应，得到的产物(Ⅴ)简称为溴化环合物;步骤(5)为乌尔门反应(Ullmman Reaction)，得到的产物(Ⅵ)为联苯双酯。
本发明还涉及一种以单宁酸为原料合成联苯双酯的方法，该方法包括(1)在酸性条件下，将单宁酸与甲醇加热回流反应，得到没食子酸甲酯(Ⅱ);
(2)将步骤(1)中得到的酯化物(Ⅱ)在碱性条件下，与硼砂和硫酸二甲酯反应，得到单甲醚(Ⅲ);
(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶剂，在一定温度下，向步骤(2)中得到的单甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反应得到2-溴化物(Ⅶ);
(4)以DMF或DMSO作溶剂，将步骤(3)中得到的2-溴化物(Ⅶ)与二氯甲烷和无水碳酸钾加热回流，反应得到溴化环合物(Ⅴ);
(5)将步骤(4)中得到的溴化环合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加入铜粉，在油浴中加热反应，得到联苯双酯(Ⅵ)。
该方法的反应路线与以没食子酸为原料的反应路线相同，区别在于用单宁酸代替没食子酸，并且反应的投料比有所不同。我们称此方法为方法B。
为了简化工艺操作方法，减少产物在母液中的损失，可将上述A和B中的步骤(1)与(2)合并在同一反应器中进行;将步骤(3)与步骤(4)合并在同一反应器中进行。
此外，在所述方法A中，为进一步简化工艺操作步骤在碱性条件下将没食子酸与硼砂和硫酸二甲酯反应，将(1)和(2)两步反应改为一步反应，直接得到单甲醚(Ⅲ)，我们称此方法为方法A’上述方法A，方法A’和方法B的甲醚化反应投料比如下(按重量计)投料 没食子酸 氢氧化钠: 硼砂: 硫酸二甲酯: 水方法A 1: 0.68-0.9: 1-1.4: 1.7-2: 10-12方法A' 1: 1-1.2: 1-1.2: 3-3.3: 10-12方法B 1: 0.63-0.9: 0.8-1.4: 1.5-2: 10-12
所述的甲醚化反应的温度控制在8～28℃，以20～25℃为佳。在上述方法A、A’和B中，所述的溴化反应溶剂中，低碳醇包括甲醇，乙醇无水乙醇或丙醇。溴化时，滴加溴素时的反应液温度控制在5～30℃之间，单甲醚(Ⅲ)与溴素用量的克分子比为1∶1.02～1.1。
在上述方法A、方法A’和方法B中，环合反应的投料比为2-溴化物∶DMF∶二氯乙烷∶无水碳酸钾＝1g∶10ml∶4～5ml∶1.2g。
在环合反应中，将2-溴化物溶于DMF或DMSO中，将得到的2-溴化物的DMF或DMSO溶液(上清液)滴加到加热回流中的DMF或DMSO与二氯甲烷和无水碳酸钾的混合物中，在二氯甲烷与DMF比例为1∶2时，反应液的温度为80-95℃。在环合反应中，用无水碳酸钾或碳酸钠中成生成的氯化氢，并采用分水装置，利用共沸原理分出所生成的水份，以加速环合反应的完成。
本发明联苯双酯的改进合成方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果1、将溴化反应提到环合反应之前进行，因酚羟基邻位容易溴化，故使所需的2-位溴化物(Ⅶ)的收率明显提高。
2、将甲酯化和甲醚化、溴化和环合反应分别合并在一个反应容器中进行，减少了产物在母液中的流失，同时亦简化了操作工艺，更有利于工业化的生产。
3、在溴化反应中，用低碳醇，二氯甲烷或氯仿代替醋酸作溶剂，可对溶剂加以回收利用，从而进一步降低生产成本，同时可避免对环境的污染。
4、以单宁酸作起始原料，因其价格比没食子酸便宜，尽管收率稍有下降，但总的生产成本还是可以进一步降低的。
下面结合实例对本发明做详细说明，但并不限制本发明。
实例1为便于说明，将合成联苯双酯的方法的全过程分三部分加以叙述第一部分合成单甲醚(Ⅲ)，按反应条件的不同分以下四种途径进行(1)由没食子酸(Ⅰ)经甲酯化和甲醚化合成3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)。
将25g(0.133mol)没食子酸与75ml甲醇混悬，分次加入4ml(0.075mol)浓硫酸，加热搅拌，回流4～5hr。常压回收50～55ml甲醇(回收率为67～73%，回收后的甲醇经干燥后可直接套用于相同反应)。残液有固体析出，为没食子酸甲酯(Ⅱ)。经TLC检查，残液中只含极少未酯化的没食子酸;经HPLC含量测定，产物(Ⅱ)含量为95～97%，不需处理直接用于甲醚化。
将上述回收部分甲醇的所得反应物(Ⅱ)加水200ml，混悬，冷却，分次加入氢氧化钠7g(0.175mol)与50ml水配成的溶液中和酯化所用的硫酸;等固体溶解后，加入33g(0.087mol)硼砂，搅拌1hr，冰水冷却，保持反应液温度在8～12℃，慢慢滴加氢氧化钠溶液(10gNaOH(0.25mol)+50ml水)，约1.5hr加完。在开始加氢氧化钠溶液时的15～20min内分次加入32ml硫酸二甲酯(42.6g，0.34mol)，待氢氧化钠溶液加完后，在相同温度下搅拌1～2hr，然后自然升温到室温(25～30℃)，再搅拌2～3hr，放置数小时，此时反应液的pH值为7～8，加适量氧化钠溶液，调pH为8～9。用50ml氯仿提取一次，除去生成的副产物3，4，5-三甲氧基苯甲酸(Ⅷ)，重2g(粗品m.p.75-78℃)。
母液用浓盐酸酸化，pH为3-4，用250ml醋酸丁酯分4～5次提取，合并提取液，减压蒸馏回收230ml醋酸丁酯(可用于下次提取)。残液置于冰箱保存，得单甲醚(Ⅲ)，过滤，用适量醋酸丁酯洗二次，干燥后重22g，熔点110～112℃。两步收率，以没食子酸计为83.5%，重量收率88%。
(2)由没食子酸(Ⅰ)经甲酯化和甲醚化反应合成3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)取没食子酸50g(0.0266mol)，按途径(1)的方法进行甲酯化，甲醚化反应，甲醚化反应温度为20～25℃，时间6hr。但不同于途径(1)方法的是先不分离副产物三甲醚(Ⅷ)，而是用盐酸直接酸化反应液，用醋酸丁酯提取，得到42g单甲醚(Ⅲ)，熔点为107～110℃。将母液减压抽干，溶于稀氢氧化钠溶液中用氯仿提取二次，回收氯仿。得副产物三甲醚(Ⅷ)4.5g，粗品熔点75-78℃。母液用盐酸酸化，醋酸丁酯提取，又得单甲醚(Ⅲ)1g，其板层Rf值与前部分产品一样，为同一产物。总重量为43g，收率81.66%，重量收率86%。
(3)由没食子酸一步合成3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)将没食子酸(Ⅰ)30g(0.16mol)用250ml水混悬，加入6.4g氢氧化钠(0.16mol)，待固体溶解，加入34g硼砂(0.089mol)，搅拌1hr，保持反应液的温度在24～26℃之间，分别同时滴加氢氧化钠溶液(由28g(0.7mol)的氢氧化钠与50ml水配制而成)和100g(0.76mol)硫酸二甲酯，在2～3hr内加完;再搅拌3～4小时，此时反应物的pH为7-8，加氢氧化钠调pH为8～9;然后用适量醋酸丁酯提取。减压回收溶剂后得结晶，用稀氢氧化钠溶液洗涤该结晶，再用水洗，干燥后重2.5g，此结晶为副产物三甲醚(Ⅷ)，熔点79-81℃。
用盐酸酸化母液，pH为3。用350ml醋酸丁酯提取4次，减压回收溶剂后得单甲醚(Ⅲ)20.5g，熔点为114-116℃，收率64.71%。
(4)以单宁酸为起始原料合成单甲醚(Ⅲ)取单宁酸30g(扣除所含的10%水份，以分子式C27H24O18计算，分子量为636，相当于0.0425mol，分子中含三个没食子酸)溶于120mol甲醇中，加浓硫酸4ml，加热回流5-6hr。常压回收甲醇80-85ml(回收率66.7-71%)此时反应物的板层显示为单-酯化物(Ⅱ)。补加适量甲醇，用氢氧化钠甲醇液中和到中性，加活性炭3g加热回流脱色，热滤，滤渣用甲醇洗涤，洗液合并后，可回收大部分甲醇。有固体酯化物(Ⅱ)析出。
用250ml水溶解以上酯化物，加入硼砂26g(0.068mol)，搅拌1hr，在18-24℃按照途径(1)的方法加入氢氧化钠溶液(12gNaOH(0.3mol)+40ml水)和35ml硫酸二甲酯(46.6g0.37mol)，进行甲醚化反应，然后用盐酸酸化，pH为3。过滤除去少量黑油，用800ml氯仿提取十余次，将提取液合并，回收氯仿。残物加适量醋酸丁酯浸泡，滤出固体再用醋酸丁酯洗涤，干燥后得到单甲醚(Ⅲ)，18.5g，熔点为114-116℃，收率73.25%，重量收率68.52%(以含10%水份的单宁酸计算)。母液中含副产物三甲醚，未进行处理。
第二部分合成溴化环合物(Ⅴ)，按反应条件不同分以下三种途径进行(1)以二氯甲烷作溴化溶剂由3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)合成2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅶ)并环合得到2-溴-3，4-次甲氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅴ)溴化反应将24.1g(0.122mol)的3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)溶于240ml二氯甲烷中，用水冷却，维持反应液温度在16-20℃之间，在搅拌下滴加溴素21g(0.132mol)(此时有溴化氢放出，可用水吸收)在3-4hr内加完，并在相同温度下搅拌2hr，然后室温放置数小时。蒸馏回收二氯甲烷210ml(回收率87.5%，水洗干燥后可用于相同反应)。将残物过滤，用适量二氯甲烷洗涤，干燥后重29.2g，熔点为140-142℃，为2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅶ)，收率为86.4%。该化合物在环合反应中生成溴化环合物(Ⅴ)，从而使此结构得到证明，母液中含少量溴化副产物2，6-二溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯及6-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
环合反应将29.2g2-溴化合物(Ⅶ)溶于60mlDMF中。另将230mlDMF与100ml二氯甲烷置于反应瓶中，加入22g(0.16mol)无水碳酸钾，加热回流下在2-3 hr内滴加上述溴化物(Ⅶ)的DMF溶液，反应液温度在80-95℃之间(可通过适当调整DMF与二氯甲烷的比例，以维持此温度)，并配置分水装置，分出生成的水份后，使溶剂回流入反应瓶中，等加完溴化物后，再回流1-1.5hr。板层检查，待反应完毕后，常压回收二氯甲烷约30-50ml(回收率30-50%，不需处理，可用于下次相同反应)，然后减压回收DMF 240ml(含二氯甲烷，回收率83%，不用处理，可直接用于下次相同反应)，减压蒸馏时，应维持压力在40mm汞柱左右，加热温度不超过100℃。残液倾入200ml冷水中(含1gNaOH)，搅拌得松散固体28g，熔点为94-96℃。用200ml95%乙醇结晶，活性炭脱色，回收大部分乙醇，得固体，过滤用1∶1的二氯甲烷、乙醇混合溶剂洗涤，得18.5g，熔点102-105℃。浓缩母液又得4.5g，熔点为101-103℃，共得2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅴ)23g。收率75.63%。两步收率以单甲醚(Ⅲ)计算为65.5%。
(2)以甲醇作溴化溶剂合成化合物(Ⅶ)和(Ⅴ)将20g(0.101mol)的单甲醚(Ⅲ)溶于100ml甲醇中，保持反应液温度为15-17℃时，滴加5.7ml溴素(17.8g，0.111mol)，2.5hr加完;再搅拌1hr，自然升温到22℃，搅拌1hr，加入11g无水碳酸钾细粉(0.08mol)使反应液为中性，水浴60℃时，减压蒸去甲醇，尽量抽干，得溴化物(Ⅶ)粗品。用40mlDMF溶解溴化物，静置，倾出清液(为溴化物(Ⅶ)的DMF溶液)。
将160mlDMF、80ml二氯甲烷及15g无水碳酸钾(0.018ml)加入倾出清液后留有残物的反应瓶中一起加热回流，按第二部分途径(1)的环合反应方法滴加上述溴化物(Ⅶ)的DMF溶液，同法反应，处理后得到溴化环合物(Ⅴ)26g。用120ml95%乙醇结晶，活性炭脱色，得(Ⅴ)的粗品17.2g，熔点为101-102℃，收率以单甲醚(Ⅲ)计算为58.93%。
(3)以二氯甲烷做溴化溶剂，在同一反应器内完成单醚(Ⅲ)的溴化、环合两步反应取40g单甲醚(Ⅲ)(0.202mol)溶于400ml二氯甲烷中，优选反应液温度在12-14℃之间边搅拌边滴加34g溴素(0.213mol)，2小时内加完，自然升温至18-24℃，再搅拌1.5-2hr，加20g无水碳酸钾将反应液中和到中性。常压回收二氯甲烷320ml(回收率80%)。残液加80mlDMF，充分搅拌使溴化物溶解，倾出溶解的清液(溴化物的DMF溶液)，固体部分(为无机盐)留于瓶中加入320mlDMF，160ml二氯甲烷和28g无水碳酸钾，加热回流(反应液温度在80-95℃之间)采用第二部分途径(1)的方法滴加上述分出的溴化物的DMF溶液，同法反应，处理后得松散固体53g，熔点为93-96℃，用240ml95%乙醇结晶，活性炭脱色，得到溴化环合物(Ⅴ)38g，熔点102-104℃。收率以单甲醚(Ⅲ)计算为65.1%。
第三部分由溴化环合物(Ⅴ)合成联苯双酯(Ⅵ)将25.5g(0.088mol)2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅴ)溶于20ml干燥过的DMF中，加入10g(0.16mol)铜粉，在油浴中加热，温度控制在180-190℃之间，当反应液温度为160℃时连续加热2hr，TLC检查，等原料全部消失，将反应物倾入微酸性的水溶液中，得固体，干燥后重量为35g。用120ml二氯甲烷溶解上述固体，加2g活性炭，加热回流10-15min，放置沉淀，加硅藻土助滤剂过滤，用二氯甲烷洗二次，用适量无水硫酸钠干燥，然后过3g氧化铝柱(＜1∶8)回收大部分二氯甲烷。加95%乙醇，蒸出剩余二氯甲烷，热滤，用热乙醇洗2-3次，得联苯双酯(Ⅵ)白色固体16.16g，熔点为179-181℃，收率为87.64%。
权利要求
1.一种联苯双酯(4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-，2，2’-二甲氧羰基联苯)的改进合成方法，该方法包括(1)在酸性条件下，将没食子酸(Ⅰ)与甲醇加热回流反应，得到没食子酸甲酯(Ⅱ)；(2)将步骤(1)中得到的酯化物(Ⅱ)加入温度为15-30℃的水冷却，在碱性条件下，与硼砂和硫酸二甲酯反应，得到单甲醚(Ⅲ)(3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶剂，在一定温度下，向步骤(2)中得到的单甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反应得到2-溴化物(Ⅶ)(2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(4)以DMF或DMSO作溶剂，将步骤(3)中得到的2-溴化物与二氯甲烷和无水碳酸钾或碳酸钠，加热回流反应，得到溴化环合物(Ⅴ)(2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯)；(5)将步骤(4)中得到的溴化环合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加铜粉，在油浴中加热反应，得到联苯双酯。
2.如权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于将步骤(1)与步骤(2)合并在同一反应器内进行。
3.如权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于将步骤(3)与步骤(4)合并在同一反应器内进行。
4.如权利要求1或2所述的改进合成方法，其特征在于所述的甲醚化反应的投料比(按重量计)为没食子酸∶氢氧化钠∶硼砂∶硫酸二甲酯∶水＝1∶0.68～0.9∶1～1.4∶1.7～2∶10～12。
5.如权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于在碱性条件下，将没食子酸与硼砂和硫酸二甲酯反应，同时进行甲酯化、甲醚化反应，直接得到单甲醚(Ⅲ)。
6.如权利要求1或5所述的改进合成方法，其特征在于所述的甲酯、甲醚化一步同时反应投料比(按重量计)为没食子酸∶氢氧化钠∶硼砂∶硫酸二甲酯∶水＝1∶1～1.2∶1～1.2∶3～3.3∶10～12。
7.一种如权利要求1所述的联苯双酯的改进合成方法，该方法包括(1)在酸性条件下，将单宁酸与甲醇加热回流反应得到没食子酸甲酯(Ⅱ)，(2)将步骤(1)中得到的酯化物(Ⅱ)在碱性条件下，与硼砂和硫酸二甲酯反应，得到单甲醚(Ⅲ);(3)以低碳醇、二氯甲烷或氯仿作溶剂，在一定温度下，向步骤(2)中得到的单甲醚(Ⅲ)中滴加溴素，反应得到2-溴化物(Ⅶ);(4)以DMF或DMSO作溶剂，将步骤(3)中得到2-溴化物(Ⅶ)与二氯甲烷和无水碳酸钾加热回流，反应得到溴化环合物(Ⅴ);(5)将步骤(4)中得到的溴化环合物(Ⅴ)溶于干燥DMF中，加入铜粉，在油浴中加热反应，得到联苯双酯。
8.如权利要求7所述的改进合成方法，其特征在于将步骤(1)与步骤(2)合并在同一反应器内进行。
9.如权利要求7或8所述的改进合成方法，其特征在于所述的甲醚化反应的投料比为(按重量计)单宁酸∶氢氧化钠∶硼砂∶硫酸二甲酯∶水＝1∶0.63-0.9∶0.8～1.4∶1.5～2∶10～12。
10.如权利要求7所述的改进合成方法，其特征在于将步骤(3)与步骤(4)合并在同一反应器内进行。
11.如权利要求1或7所述的改进合成方法，其特征在于所述的低碳醇包括甲醇，乙醇，无水乙醇或丙醇。
12.如权利要求1或7所述的改进合成方法，其特征在于单甲醚(Ⅲ)与溴素的重量克分子比为∶单甲醚∶溴素＝1∶1.02～1.1。
13.如权利要求1或7所述的改进合成方法，其特征在于滴加溴素时的反应液温度控制在5～30℃之间。
14.如权利要求1或7所述的改进合成方法，其特征在于步骤(2)所述的反应温度在8～28℃之间，优选20～25℃。
15.如权利要求1或7所述的改进合成方法，其特征在于步骤(4)中的反应投料比为2-溴化物∶DMF∶二氯甲烷∶无水碳酸钾＝1g∶10ml∶4-5ml∶1.2g。
全文摘要
本发明涉及降转氨酶药物联苯双酯的改进合成方法，该方法以没食子酸或单宁酸为起始原料，经酯化，醚化反应后，先进行溴化反应，然后再进行环合、乌尔门反应，制得联苯双酯，该方法的特点在于将溴化的反应提到环合反应之前进行，溴化位置的选择性提高，因而使该方法的总收率达40％以上。此外，将酯化与醚化、溴化与环合分别合并在同一反应器中进行，可进一步达到简化操作手续，减少产物流失，降低生产成本，提高收率的目的。
文档编号C07D319/08GK1073438SQ9111166
公开日1993年6月23日 申请日期1991年12月20日 优先权日1991年12月20日
发明者郑多楷 申请人:中国医学科学院药物研究所