专利名称：氨基酸氮杂环丁基取代的吡啶酮衍生物，其制备方法及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明叙述了1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，1，8-二氮杂萘-4-氧代-3-羧酸和2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-〕-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸等吡啶酮羧酸的新的氮杂环丁烷衍生物，2，3，4，9-四氢异噻唑并〔5，4-b〕二氮杂萘-3，4-二酮、1，2，8，9-四氢-7H-异噻唑并〔4′，5′5，6〕-吡啶并〔1，2，3-〕-苯并噁嗪-7，8-二酮等异噻唑并吡啶酮的氮杂环丁烷衍生物，这些化合物的可药用的盐，其制备方法以及其作为药物的应用。
本发明是欧洲专利申请88403352.3的继续，在该专利申请中叙述了喹诺酮和吡啶并苯并噁嗪的氮杂环丁烷衍生物。它也是欧洲专利申请90400684.8的继续，在该专利申请中叙述了二氮杂萘、喹诺酮和吡啶并苯并噁嗪的各种氮杂环丁烷。它也是欧洲专利申请90401036.0的继续，在该申请中提到了异噻唑并二氮杂萘、异噻唑并喹诺酮以及异噻唑并吡啶并苯并噁嗪的各种氮杂环丁烷衍生物，所有以上化合物均具有良好的抗微生物活性，但是由于它们在生理PH条件下的溶解性极低，从而使用它们在口服时的吸收率降低。并且由于它们在水的溶解性很低，从而使得它们难以用于静脉、肌内或皮下注射。
本发明叙述了喹诺酮、二氮杂萘、吡啶并苯并噁嗪、异噻唑并喹诺酮、异噻唑并二氮杂萘和异噻唑并吡啶并苯并噁嗪的新的氮杂环丁烷衍生物，其中氮杂环丁烷环为3-A-氨基氮杂环丁烷或3-A-氨基甲基氮杂环丁烷，A为加溶基。加溶基A为氨基酸残基或多肽链(优选二、三或四肽)或为其中官能团被苄氧羰基、叔-丁氧羰基等基团、二苄醚或叔-丁基醚等醚、N-三氟乙酰基或常用于肽合成的其它保护基所适当保护的氨基酸或多肽链，以及它们可药用的盐。
本发明的化合物具有如下的通式Ⅰ
其中X代表氮原子、与氢原子相连的碳原子(C-H)、与卤原子相连的碳原子(C-Y)(其中Y代表氟、氯或溴原子)、与羟基相连的碳原子(C-OH)、与烷氧基相连的碳原子(C-O-烷基)、与烷基相连的碳原子(C-烷基)、与卤代烷基相连的碳原子(C-CF3)、或与烷氨基相连的碳原子(C-NH烷基);
R1代表低级烷基或环烷基、低级卤代烷基、羟烷基、乙烯基、芳基或被一个或多个氟原子取代的芳基、烷氨基(NH烷基);
R2代表氢原子或低级烷基;
R3代表羟基或C1-C4低级烷氧基;
R4代表氢原子、氟原子、低级烷基、硝基、氨基或取代氨基;
R5、R6和R7代表氢原子或低级烷基。根据氮杂环丁烷取代基的性质及其相对位置，它们最多可有两个手性中心，每一中心均为“R”或“S”构型。
R8代表氢原子或低级烷基;
n为0或1;
X和R1共同形成由C-CH2-CH2-CH-R9或C-O-CH2-CH-R9或C-S-CH2-CH-R9基团所示的键，其中R9代表氢原子、低级烷基或低级卤代烷基，且在后两种情况下它具有一个为“R”或“S”构型的手性中心;
R1和R2可共同形成一个由-CHR10-S-基团表示的键，其中R10代表氢原子或低级烷基或低级卤代烷基，且在后两种情况下它具有一个为“R”或“S”构型的手性中心;
R2和R3可共同形成由-S-NH-基团所表示的键;
A为助溶基，它由残基氨基酸或两至四个或多个氨基酸残基通过肽键彼此共价结合所形成多肽链及其可药用的盐所表示。
本发明的氨基酸残基包括20种天然氨基酸，(以三字母表示它们)以及其它的氨基酸，如正缬氨酸(Nva)、高丝氨酸、4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、乌氨酸等。
表示以上氨基酸的常用符号如下
丙氨酸 Ala精氨酸 Arg天冬酰胺 Asn天冬氨酸 Asp谷氨酸 Glu半胱氨酸 Cys谷氨酰胺 Gln甘氨酸 Gly组氨酸 His异亮氨酸 Ile亮氨酸 Leu赖氨酸 Lys甲硫氨酸 Met苯丙氨酸 Phe脯氨酸 Pro丝氨酸 Ser苏氨酸 Thr色氨酸 Trp酪氨酸 Tyr缬氨酸 Val应当指出的是，氮杂环丁烷环的3-氨基或3-氨甲基是与氨基酸残基A的羧基成键。当为多肽链时，氨基酸残基是通过共价肽键彼此相连;因此第一个被结合的氨基酸残基的α-氨基是与第二个α-氨基酸残基的羧基相连，其余以此类推。
本发明氨基酸的主体化学构型可为D-型或L-型或为其混合物，但优选的是L-型氨基酸残基。
本发明的化合物对细菌性微生物尤其有效，因此可在人体医学或兽医学中用作药物，以用于预防或化学治疗由包括革兰氏阳性和阴性在内的需氧或厌氧病原菌所引起的局部或全身感染。本发明化合物除了显示出很高的抗菌活性外，还显示出在生理PH以及在水中的溶解性的增加，从而使得它们可通过非肠道途径使用，并且显示出良好的生物利用度。而且，本发明的化合物还可用作先前已知的氮杂环丁基喹诺酮、氮杂环丁基二氮杂萘、氮杂环丁基吡啶并苯并噁嗪、氮杂环丁基异噻唑并喹诺酮、氮杂环丁基异噻唑并二氮杂萘或氮杂环丁基异噻唑并吡啶并苯并噁嗪的代用药物，由于本发明化合物引入助溶基A-氨基酸残基或多肽键-可经酶催化水解释放出已知的氮杂环丁基喹诺酮、氮杂环丁基二氮杂萘、氮杂环丁基吡啶并苯并噁嗪、氮杂环丁基异噻唑并喹诺酮和氮杂环丁基异噻唑并吡啶并苯并噁嗪。
通式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐，如与无机酸形成的盐(盐酸盐等)和与有机酸形成的盐(如甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐)，最好是以药用配方的形式服用。
化合物的合成可利用已知方法，例如欧洲专利申请88403352.3、90400684.8和90401036.0中所述的方法来制备通式Ⅱ化合物，该化合物具有均被不同取代的3-氨基-1-氮杂环丁基或3-氨基甲基-1-氮杂环丁基，且它与各种二氮杂萘和喹诺酮的7位、吡啶并苯并噁嗪的10位、异噻唑并二氮杂萘和异噻唑并喹诺酮的7位或异噻唑并吡啶并苯并噁嗪的11位相连。利用该化合物可制备通式Ⅰ化合物。
可用作制备通式Ⅱ化合物的起始物的通式Ⅳ杂环化合物可按文献中所已知的方法制备(H.Koga，A.Itoh，S.Murayama，S.Suzne and T.Irikura，J.Med.Chem.，1980，23，1358;H.Egawa，T.Miyamoto，A.Minamida，Y.Nishimura，H.Okada，H.Uno and J.Matsumoto，J.Med.Chem.，1984，27，1543;D.T.W.Chu，P.B.Fernandes，A.K.Claiborne，L.Shen and A.G.Pernet，Drugs Exptl.Chim.Res.，14(6)，379，(1988)。
可按已知方法(如欧洲专利申请90401860.3中所述的方法)来制备通式Ⅷ化合物，而该化合物又可用作制备通式Ⅰ化合物的起始物。
下图显示了利用氨基酸偶联技术制备本发明通式Ⅰ化合物的总路线，其详情见实施例2aA、3aA、4aA、2aL、3aL、4aL、2bA、3bA、4bA、2bL、3bL、4bL、2ca、3ca、4ca、3da和4da。
上图显示了制备通式Ⅰ化合物的各种合成顺序，其中A代表氨基酸残基。
合成路线Ⅰ方法A式Ⅲ化合物是通过将式Ⅱ化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、x和n的定义同前)与式P1-A-P2化合物反应而制得，其中A的定义同前，P1代表肽合成中所使用的任何官能团保护基(M.Bodansky，Principles of Peptide Synthesis(Reactivity and StructureConcepts in Organic Chemistry，V.16)，publ.Springer Verlag，Berlin Heidelberg 1984.M.Bodansky，and A.Bodansky，The Practice of Peptide Synthesis(Reactivity and StructureConcepts in Organic Chemistry，V.21)，(publ.Springer Verlag，Berlin Heidelberg 1984)，如苄氧羰基、叔-丁氧羰基、二苯基异丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基以及其它已知基团等胺官能团保护基;P1也代表链保护基(如二苄醚、叔-丁基醚等醚和N-三氟乙酰基)、羧基保护基(苄基酯或叔-丁基酯等酯类)以及其它熟知的保护基(Theodora W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons，1981);P2代表肽合成中所使用的羧基官能团的任何活化基团，如酰基氯、对称酐、混合酐(如异戊酸或新戊酸)、碳酸乙酯或碳酸异丁酯的混合酐、活性酯(如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、氰甲基或邻-硝基苯基酯)以及其它熟知的羧基官能团的活化基团。
式Ⅲ化合物也可在偶联剂DCC(二环己基碳二亚胺)、1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺存在下，通过将式Ⅱ化合物与式P1-A反应而形成，或通过利用IIDQ(1-异丁氧羰基-2-异丁氧基-1，2-二氢喹诺啉)或EDC(N-乙基-N′-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐)或用于形成肽键的其它熟知的偶联剂而形成。
该反应是在合适溶剂存在的情况下完成，该溶剂的例子有二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醇、醚类(如乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、吡啶以及有机-水介质(如吡啶-水)。
反应在N-乙基吗啉、N-甲基吗啉、氢氧化钠、吡啶或三乙胺等碱存在下进行。
反应温度在-15℃至溶剂回流温度的范围内变化，且反应时间为10分钟至24小时。
方法B式Ⅰ化合物是通过将式Ⅲ化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、A、P1和n的定义同前)与可用于除去存在于式Ⅲ化合物的氨基酸和肽中的官能团保护基的反应物反应而制得。
可通过如下方法除去该保护基催化氢化、用液态氨中的钠还原、肼解、酸水解(如使用乙酸中的氢溴酸、三氟乙酸中的氢溴酸、乙酸中的盐酸或使用三氟乙酸)、碱水解、酶促水解或肽合成中所熟知的其它方法。
该反应是在无其它溶剂存在的情况下进行，或者是在醇类(如乙醇、甲醇或异丙醇)、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、三氟乙酸或水等溶剂中进行。
最适温度为-15℃至溶剂的回流温度，反应时间为10分钟至24小时。
方法C式Ⅶ化合物是通过利用方法A中所述的形成肽键技术，将式Ⅷ化合物(其中R5、R6、R7、R8和n的定义同前，且其中R11为二苯甲基，这类化合物已叙述于欧洲专利申请90401860.3)与式P1-A-P2或P1-A化合物(其中P1、A和P2的定义同前)反应而制得。
式Ⅵ化合物是按照方法B中所述的方法从式Ⅶ化合物中除去保护基R11和P1而获得。
式Ⅰ化合物是通过将式Ⅳ化合物(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10和X的定义同前，且Z代表卤素，优选氟或氯原子)与式Ⅵ氮杂环丁烷反应而制得。该反应是在合适溶剂存在的情况下进行，如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜、吡啶、三烷基胺(如三乙胺)、二氯甲烷、氯仿和醚类(如四氢呋喃或二噁烷)或这类溶剂的混合物。最适反应温度为室温至溶剂的回流温度，反应时间为1小时至24小时。
方法D在氢气环境及氢气压为1-20大气压、适宜温度为20-70℃的条件下，利用钯催化剂(优选Pd(OH)2/C)将式Ⅶ化合物(其中R5、R6、R7、R8、A、P1、n和R11的定义同前)在合适的溶剂(如乙醇或甲醇等醇类)中进行氢解，可得到式Ⅴ化合物。
式Ⅲ化合物是通过将式Ⅳ化合物(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10和X的定义同前，Z代表卤原子，最好是氟或氯原子)与式Ⅴ氮杂环丁烷反应而制得。该反应是在合适溶剂存在的情况下完成，合适溶剂的例子有二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、三烷基胺(如三乙胺)、二氯甲烷、氯仿和醚类(如四氢呋喃或二噁烷)或这类溶剂的混合物。最适温度为室温至溶剂的回流温度，反应时间为1小时至24小时。
方法E相应的盐是通过将式Ⅰ化合物与无机或有机酸在合适溶剂(如乙醇或甲醇)中反应而制得。
以下实施例显示了本发明新衍生物的制备过程。其中也叙述了在各个应用领域的某些典型使用形式。
以下的实施例仅在于说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例2aA-制备7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸向已冷却至0℃的7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(1a)(700mg，2.11mmol)和N-甲基吗啉(213mg，2.11mmol)的无水二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入N-CBZ-Ala-N-羟基琥珀酰亚胺酯(742mg，2.31mmol)，并于该温度下保持1小时，然后在室温下保持8小时。将所得溶液加至盐酸溶液(200ml，0.5N)中，过滤出形成的沉淀，经水洗和P2O5干燥后得到7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(2aA)(1.1g，2.04mmol)，其熔点为211-213℃。
〔α〕20D＝+27.7(C＝0.78，DMSO)光谱数据1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA-d1)1.11(m，4H);1.21(d，J＝7.0Hz，3H);1.59(d，J＝6.1Hz，3H);3.60(m，1H);3.85-4.70(c.a.，5H);5.01(s，2H);7.30(s，5H);7.97(d，J＝11.5Hz，1H);8.56(s，1H).
IR(KBr)3325，1720，1680，1632，1509，1449，1328cm-1.
实施例3aA-制备7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸将80mg10%Pd/C加至7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(2aA)(960mg，1.78mmol)的80ml二甲基甲酰胺溶液中，并将该混合物于氢气环境下放置24小时。过滤掉催化剂并用二甲基甲酰胺充分洗涤。经减压蒸发掉溶剂并用乙醇-水混合物结晶出所产生的固体后，得到7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3aA)(500mg，1.23mmol)。
M.P.＝220-222℃[α]20D＝+16.9(C＝0.75，DMSO)1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)1.16(m，4H)，1.39(d，J＝7.00Hz，3H)，1.65(d，J＝6.2Hz，3H)，3.55-4.00(m，2H)，4.00-4.80(c.a.，4H)，8.02(d，J＝11.6，1H)，8.15(b，3H)，8.6(s，1H)，8.95(m，1H).
IR(KBr)3630-2420(b)，1630，1510，1500，1450，1362，1320cm-1.
实施例4aA-制备7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐用EtOH-HCl溶液处理0.35g(0.86mmol)7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3aA)，经减压蒸发掉溶剂后得到0.37g(0.84mmol)7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐(4aA)。
M.P.190-192℃[α]20D＝+16.2(C＝0.88，DMSO)1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)1.10(m，4H)，1.38(d，J＝7.0Hz，3H)，1.63(d，J＝6.2Hz，3H)，3.50-4.00(m，2H)，4.00-4.80(c.a.，4H)，8.00(d，J＝11.5Hz，1H)，8.16(b，3H)，8.58(s，1H)，9.13(m，1H).
IR(KBr)3620-2400(b)，1718，1686，1631，1561，1490，1449，1328.
实施例2aL-制备7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-叔-BOC-leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸将N-叔-BOC-Leu N-羟琥珀酰亚胺酯(433mg，1.32mmol)加到已冷却至0℃的7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(1a)，(400mg，1.20mmol)和N-甲基吗啉(121mg，1.20mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，并将该温度维持1小时，然后在室温下过夜。将产生的溶液倒入盐酸溶液(200ml，0.5N)中，过滤掉所出现的沉淀物，再经水洗和在干燥器中用P2O5干燥后得到7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-叔-BOC-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(2aL)(600mg，1.10mmol)。
M.P.117-120℃[α]20D＝+17.0(C＝0.71，DMSO).
1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA-d1)0.85(d，J＝5.9Hz，6H)，1.14(m，4H)，1.35(s，12H)，1.59(d，J＝5.9Hz，3H)，3.55-4.70(c.a.6H)，7.97(d，J＝11.5Hz，1H)，8.57(s，1H).
IR(KBr)3318，2962，1719，1631，1509，1447，1368，1331cm-1.
实施例3aL-制备7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸将0.54g(0.99mmol)7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-叔-BOC-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(2aL)和15ml三氟乙酸进行冷混合，并在室温下维持1小时。加入乙醚，过滤出所出现的沉淀并用乙醚洗涤。将由此形成的盐溶于水并用NH3将其调节至约PH7.6，过滤出所出现的沉淀，经水洗和在干燥器中用P2O5干燥后得到0.25g(0.56mmol)7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3aL)
M.P.＝216-218℃[α]20D＝+9.7(C＝0.76，DMSO)1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)0.92(d，J＝4.8Hz，6H)，1.13(m，4H)，1.65(d，J＝5.9Hz，6H)，3.68(m，2H)，4.05-4.80(m，4H)，8.03(d，J＝11.7Hz，1H)，8.15(b 3H)，8.60(s，1H)，9.09(m，1H).
IR(KBr)3331，2962，1724，1636，1571，1509，1449cm-1.
实施例4aL-制备7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐用EtOH-HCl溶液处理0.20g(0.45mmol)7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3aL)，经减压蒸发掉溶剂后得到0.21g(0.44mmol)7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(4aL)的盐酸盐。
M.P.＝181-184℃[α]20D＝+23.8(C＝0.75，DMSO)1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)089(d，J＝5.2Hz，6H)，1.11(m，4H)，1.63(d，J＝5.5Hz，6H)，3.43(m，2H)，4.05-4.80(c.a.，4H)，8.01(d，J＝11.4Hz，1H)，8.15(b，3H)，8.58(s，1H)，9.19(m，1H).
IR(KBr)3600-2400(b)，1718，1687，1630，1562，1512，1449，1325cm-1.
实施例2bA-制备7-(3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸将N-CBZ-Ala N-羟基琥珀酰亚胺酯(704mg，2.2mmol)加到已冷却至0℃的7-(3-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(1b)(780mg，2mmol)和N-甲基吗啉(202mg，2mmol)的无水DMF(30ml)溶液中，并将该混合物于该温度下保持1小时后于室温下过夜。将所产生的溶液倾入HCl溶液(200ml，0.5N)中，过滤出产生的沉淀，经水洗和P2O5干燥后得到1.06g(1.78mmol)7-(3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(26A)。
M.P.＝205-208℃[α]20D＝+11.9(C＝0.63，DMSO)1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA-d1)1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.70-4.70(c.a.，6H)，4.98(s，2H)，7.05-7.80(c.a.8H，(δ＝7.27，s))，7.97(d，J＝11.3Hz，1H)，8.71(s，1H).
IR(KBr)1449，1509，1631，1656，1719，3318cm-1.
实施例3bA-制备7-(3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸将0.8g(1.34mmol)7-(3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(26A)溶于2ml乙酸中，并向该溶液中加入10ml被氢溴酸饱和的乙酸溶液。于室温下保持1小时后，向该混合物中加入乙醚，过滤出所产生的沉淀并用乙醚洗涤。将该盐溶于水中并调节至PH7.6，过滤沉淀出的固体，再经水洗和在干燥器中用P2O5干燥后得到0.43g(0.93mmol)7-(3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3bA)。
M.P.＝150-152℃[α]20D＝+7.80(C＝0.59，DMSO)1H NMR(100 MHz)(d6-DMSO/TFA)(T＝310K)1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，3.70-4.15(m，3H)，4.15-4.70(m，3H)，7.10-7.80(c.a.，3H)，8.01(d，J＝11.2Hz，1H)，8.1(b，3H)8.72(s，1H)，9.10(m，1H)IR(KBr)3418，3262，3075，1636，1561，1510，1459cm-1.
实施例4bA-制备7-(3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐用EtOH-HCl溶液处理0.33g(0.71mmol)7-(3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3bA)，再经减压蒸发掉溶剂后得到0.35g(0.70mmol)7-(3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐(4bA)。
M.P.＝204-207℃[α]20D＝+5.1(c＝0.84，DMSO).
1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)1.31(d，J＝6.5Hz，3H)，3.70-4.70(m，6H)，7.10-7.80(c.a.3H)，7.85-8.15(m，4H)，8.71(s，1H)，8.94(m，1H).
IR(KBr)3600-2700(b)，1725，1687，1632，1492，1450.
实施例2bL-制备7-(3-N-叔-BOC-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸将N-叔-BOC-Leu N-羟基琥珀酰亚胺酯(721mg，2.2mmol)加到已冷却至0℃的7-(3-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(1b)(780mg，2mmol)和N-甲基吗啉(202mg，2mmol)的无水DMF(30ml)溶液中，将该混合物于该温度下保持1小时后再于室温下过夜。将所产生的溶液加至HCl溶液(200ml，0.5N)中，过滤出产生的沉淀，经水洗和在干燥器中用P2O5干燥后得到1.11g(1.82mmol)7-(3-N-叔-BOC-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(2bL)。
M.p.＝123-127℃[α]20D＝+8.2(c＝0.75，DMSO).
1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA-d1)0.87(d，J＝5.6Hz，6H)，1.38(s，12H)，3.80-4.70(m，6H)，7.15-7.90(m，3H)，8.05(d，J＝11.3Hz，1H)，8.78(s，1H).
IR(KBr)3331，2956，1719，1633，1509，1448cm-1.
实施例3bL-制备7-(3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
将0.8g(1.32mmol)7-(3-N-叔-BOC-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(2bL)和10ml三氟乙酸进行冷混合，并于室温放置1小时。向其中加入乙醚后过滤出产生的沉淀，并用乙醚洗涤。将由此形成的盐溶于水，于pH7.6下用NH3搅拌后过滤出沉淀，经水洗涤和在干燥器中用P2O5干燥后得到0.56g(1.11mmol)7-(3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3bL)。
M.P.＝214-216℃[α]20D＝+3.8(C＝0.55，DMSO).
1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)(T＝320K)0.89(d，J＝5.3Hz，6H)，1.57(m，3H)，3.67(m，1H)，4.02(m，2H)，4.42(m，3H)，7.19-7.86(m，3H)，8.03(d，J＝11.2Hz，1H)，8.16(b，3H)，8.74(s，1H)，8.99(m，1H).
IR(KBr)3600-2400(b)，1725，1637，1561，1509，1460，1357cm-1.
实施例4bL-制备7-(3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐。
用EtOH-Hcl溶液处理0.45g(0.89mmol)7-(3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(3bL)，减压蒸发掉溶剂后得到一固体，用EtOH-乙醚将其结晶后得到0.43g(0.79mmol)7-(3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(4bL)的盐酸盐。
M.P.＝190-195℃[α]20D＝+15.6(C＝0.76，DMSO).
1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)0.87(d，J＝5.1Hz，6H)，1.54(m，3H)，3.60-4.70(c.a.，6H)，7.15-7.80(m，3H)，8.03(d，J＝11.2Hz，1H)，8.16(b，3H)，8.75(s，1H)，9.35(m，1H).
IR(KBr)3600-2400(b)，1718，1687，1631，1512，1450cm-1.
实施例2ca-制备7-(3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
将N-CBZ-D-Ala(319mg，1.43mmol)在7ml无水四氢呋喃中中和，并用N-甲基吗啉(145mg，1.43mmol)将其冷却至-15℃，且加入氯甲酸异丁酯(195mg，1.43mmol)。5分钟后，加入7-(3-甲基-3-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(1C)(500mg，1.43mmol)的15ml二甲基甲酰胺悬浮液，将该混合物于-15℃放置15分钟后，在室温下剧烈搅拌8小时。然后将该混合物加至Hcl冷溶液(100ml，0.5N)中，过滤出产生的沉淀，经水洗和P2O5干燥后得到570mg(1.03mmol)7-(3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(zca)其熔点为138-141℃。
光谱数据1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA-d1)0.85-1.28(c.a.，7H)，1.54(s，3H)，3.79-4.60(c.a.，6H)，5.00(s，2H)，7.30(s，5H)，7.64(d，J＝13.1Hz，1H)，8.55(s，1H).
IR(KBr)3320，1725，1680，1627，1528，1459，1413，1327cm-1.
实施例3ca-制备7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
将15mg10%Pd/C加至7-(3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸(2ca)(196mg，0.35mmol)的15ml二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物于氢气环境下放置24小时。过滤掉催化剂并用二甲基甲酰胺充分洗涤。
减压蒸发掉溶剂，并用乙醇-水混合物结晶所产生的固体，得到7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸(3ca)(63mg，0.15mmol)。
M.P.＝154-160℃1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)1.15(m，4H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.57(s，3H)，3.65-4.70(c.a.，6H)，7.67(d，J＝11.4Hz，1H)，8.05(b，3H)，8.56(s，1H)，8.90(m，1H).
IR(KBr)3600-2400(b)，1718，1675，1628，1528，1467，1326cm-1.
实施例4Ca-制备7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的盐酸盐用EtOH-HCl溶液处理44mg(0.11mmol)7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸(3ca)经减压蒸发掉溶剂后得到42mg(0.09mmol)7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸的盐酸盐。
M.P.＝181-185℃1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)1.12(m，4H)，1.34(d，J＝5.5Hz，3H)，1.55(s，3H)，3.70-4.70(c.a.，6H)，7.68(d，J＝12.7Hz，1H)，8.01(b，3H)，8.55(s，1H)，8.79(m，1H).
IR(KBr)3600-2400(b)，1718，1688，1627，1528，1465，1328cm-1.
实施例3da-制备7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸将N-CBZ-D-丙氨酸的(135g，6mmol)的30ml无水四氢呋喃溶液冷却至-150℃，并用N-甲基吗啉(0.61g，6mmol)中和，5分钟后加入氯甲酸异丁酯(0.82g，6mmol)，并在加入3-氨基-3-甲基-1-二苯甲基氮杂环丁烷(1.52g，6mmol)的20ml四氢呋喃溶液后将混合物于-10℃保持15分钟。将溶液恢复至室温后，过滤掉形成的沉淀，将滤液蒸干，经用AcOEt-己烷结晶一次后得到3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷(1.83g，4mmol)，其熔点为90-98℃。
用被盐酸饱和的乙醇处理1.68g(3.6mmol)3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷经减压蒸发掉溶剂后得到1.69g(3.4mmol)3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷盐酸盐，其熔点为93-97℃。
将160mgPd(OH)2/C(20%)加至3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷盐酸盐(1.63g，3.3mmol)的150ml甲醇溶液中，并将该混合物于氢气环境(16atm)下放置过夜。过滤掉催化剂，并减压蒸发掉溶剂后得到3-甲基-3-D-Ala-氨基氮杂环丁烷盐酸盐(600mg，3.1mmol)。
将100mg(0.33mmol)1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、129mg(0.66mmol)3-甲基-3-甲基-3-D-Ala-氨基氮杂环丁烷盐酸盐和290mg(2.8mmol)三乙胺在8ml无水吡啶中混合。溶液于70℃保持15分钟后减压蒸发掉溶剂，再用乙醇-水混合物结晶所产生的粗产物后得到66mg(0.15mmol)7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(3da)。
M.P.＝167-171℃1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)0.90-1.20(m，4H)，1.37(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57(s，3H)，3.81(m，1H)，4.10-4.70(c.a.，5H)，7.75(d，J＝13.7Hz，1H)，8.1(m，3H)，8.72(s，1H)，9.08(m，1H).
IR(KBr)3600-2400(b)1718，1668，1618，1543，1443，1405，1312cm-1.
实施例4da-制备7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的盐酸盐用EtOH-HCl溶液处理35mg(0.08mmol)7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(3da)，减压蒸发掉溶剂后得到36mg(0.07mmol)7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的盐酸盐M.P.＝176-180℃1H NMR(100 MHz)(DMSO-d6/TFA)0.90-1.20(m，4H)，1.36(d，J＝6.9Hz，3H)，1.56(s，3H)，3.80(m，1H)，4.10-4.70(c.a.，5H)，7.75(d，J＝13.3Hz，1H)8.00(m，3H)，8.70(s，1H)，9.00(m，1H).
IR(KBr)3600-2400(b)，1718，1681，1625，1450，1406，1318cm-1.
表2
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
溶解度与对照化合物相比，大量的本发明化合物在水中以及在PH7.4时的溶解度均有所提高。在生理PH条件下溶解度的提高可促进产物的吸收，而在水中的高溶解度则使得化合物可经非肠道途径给药。
生物学活性按照下列文献研究这些化合物的抗微生物药理活性抗微生物药理活性(G.L.Daquet and Y.A.Chabbect，techniquesen bacteriologie，Vol 3，Flammarion Medecine-Sciences，Paris 1972，and W.B.Hugo and A.D.Rusell，Pharmaceutical Microbiology，Blackwell Scientific Publications，London，1977.
培养基及溶剂抗生素琼脂，1号(Oxoid CM 327)胰酶解胨-大豆肉汤(Oxoid CM 129)Ringer1/4生理溶液(Oxoid BR 52)葡萄糖琼脂(BBL 11165)微生物枯草芽孢杆菌 ATCC 6633弗氏柠檬酸细菌 ATCC 112606产气肠杆菌 ATCC 15038阴肉肠杆菌 ATCC 23355蜡状芽孢杆菌 ATCC 1178大肠杆菌 ATCC 10799大肠杆菌 ATCC 23559肺炎克雷伯氏菌 ATCC 10031普通变形菌 ATCC 8427摩氏摩根氏菌 ATCC 8019铜绿假单胞菌 ATCC 9721
铜绿假单胞菌 ATCC 10145鼠伤寒沙门氏菌 ATCC 14028鼠伤寒沙门氏菌 ATCC 6539粘质沙雷氏菌 ATCC 13880弗氏志贺氏菌 ATCC 12022表皮葡萄球菌 ATCC 155-1金黄色葡萄球菌 ATCC 25178类链球菌 ATCC 10541制备接种物将每一种微生物划线接种在抗生素琼脂NO.1的试管中，并于37℃培养20小时。然后取出一环培养物，接种到胰酶解胨-大豆肉汤培养液中，并于37℃培养20小时。用Ringer生理液将所及培养液稀释至1/4，以得到10-19ufc/ml的每种微生物的标准悬浮液。
制备含有通式Ⅰ衍生物的培养基由100μg/ml溶液开始，在葡萄糖琼脂(已熔化并保持在50℃)中通过连续稀释将每一产物稀释至以下浓度64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25和0.125μg衍生物/ml培养基。
接着，将每一浓度的每一产物按每平皿10ml培养基的量分装至直径为10cm的平皿中，并使平皿数与所要试验的微生物数相同。
培养基冷却后，按每平皿0.4ml接种物的量接种平皿。用接种环涂布并收集上清液。将接种的平皿于37℃培养20小时。
所得结果列于下表中。其中浓度的单位为μg/ml。
在用于人体治疗时，服用的剂量当然取决于感染菌株的感受性、服用化合物的性质以及服用的途径。一般范围在每天每千克体重约0.200至300mg之间。本发明的化合物是以片剂、溶液或悬浮液或胶囊的形式服用。
下面举出了本发明化合物的两个具体的药物剂型配方。
每片片剂的配方实例4aL化合物 250mg微晶细胞 69mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg小麦淀粉 36mg胶态二氧化硅 2mg硬脂酸镁 3mg片重 375mg每粒胶囊的配方实例实施例4aL的化合物 250mg聚乙烯化的甘油酯 85mg二十二烷酸甘油酯 15mg软明赋形剂(足量) 450mg每支注射剂的配方实例实施例4aL化合物 100mg1MHCl(足量) pH3-4注射用水(足量) 10ml
权利要求
1.对应于通式Ⅰ的化合物及其可药用的盐，
其中X代表氮原子、与氢原子相连的碳原子(C-H)、与卤原子相连的碳原子(C-Y)(其中Y代表氟、氯或溴原子)、与羟基相连的碳原子(C-OH)或与烷氧基相连的碳原子(C-O-烷基)、与烷基相连的碳原子(C-烷基)、与卤代烷基相连的碳原子(C-CF3)或与烷氨基相连的碳原子(C-NH-烷基)；R1代表低级烷基或环烷基、低级卤代烷基、羟烷基、乙烯基、芳基、被一个或多个氟原子取代的芳基、烷氨基(NH烷基)；R2代表氢原子或低级烷基；R3代表羟基或C1-C4低级烷氧基；R4代表氢原子、氟原子、低级烷基、硝基、氨基或取代氨基；R5、R6和R7代表氢原子或低级烷基；根据氮杂环丁烷取代基的性质及相对位置，它可带有高达两个手性中心，每一中心均为“R”或“S”构型；R8代表氢原子或低级烷基；n为0或1；X和R1可共同形成由C-CH2-CH2-CH-R9、C-O-CH2-CH-R9或C-S-CH2-CH-R9所表示的键，其中R9代表氢原子、低级烷基或低级卤代烷基，且在后两种情况下均有一个为“R”或“S”构型的手性中心；R1和R2可共同形成由-CHR10-S-基团所表示的键，其中R10代表氢原子、低级烷基或低级卤代烷基，且在后两种情况下均有一个为“R”或“S”构型的手性中心；R2和R3可共同形成由-S-NH-基团所表示的键；A为由残基氨基酸或二至四个或多个氨基酸残基通过肽键彼此相连所构成的多肽链所表示的助溶基；本发明的氨基酸残基包括由三字母所表示的20种天然氨基酸以及正缬氨酸(Nva)、高丝氨酸、4-羟脯氨酸、羟赖氨酸和乌氨酸等其它氨基酸；本发明的氨基酸立体化学构型可为D-型或L-型或它们的混合物，且优选使用的是L-型氨基酸残基。
2.根据权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，它选自下列一组化合物-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-叔-BOC-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，-7-(3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐，-7-(3-N-叔-BOC-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-Leu-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，-7-(3-N-叔-BOC-Gly-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-Gly-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-Gly-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，-7-(3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-(3-甲基-D-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的盐酸盐，-7-(3-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6-氟-8-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-(3-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-环丙基-6-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉酸的盐酸盐，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的盐酸盐，-7-(3-N-叔-BOC-Nva-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-Nva-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-Nva-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，-7-(3-N-CBZ-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-(3-D-Ala-氨基-1-氮杂环丁基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-CBZ-Ala-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-CBZ-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Ala-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的对甲苯磺酸酯，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-N-BOC-Nval-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Nval-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，-7-〔(2S，3R)-2-甲基-3-Nval-氨基-1-氮杂环丁基〕-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-2-喹啉羧酸对甲苯磺酸盐。
3.制备权利要求1和2所述的式Ⅰ衍生物的方法，其特征在于使用了下述方法之一3.1 将式Ⅱ化合物与式P1-A-P2反应而得到式Ⅲ化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，X，n，A和P意义同前。
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，X和n的定义同前，式P1-A-P2中，A的定义同前，P1代表肽合成中所使用的官能团的任一保护基，P2代表肽合成中所使用的羧基官能团的任一活化基团，
式Ⅲ化合物也可借助肽键形成中所熟知的偶联反应物将式Ⅱ化合物与式P1-A化合物反应而制得;3.2 接着通过将式Ⅲ化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、A、P1和n的定义同前)与用于除去存在于式Ⅲ化合物的氨基酸和肽中的官能团的保护基的反应物反应而制备出式Ⅰ化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、A和n定义同前。3.3 通过将式Ⅷ化合物与式P1-A-P2或式P1-A反应并使用成肽键技术而制备式Ⅶ化合物，
其中R11代表二苯甲基，且R5、R6、R7、R8和n的定义同前，式P1-A-P2和式P1-A中，P1、A和P2的定义同前，
通过从式Ⅶ化合物中除去保护基R11和P1而得到式Ⅵ化合物
其中R5、R6、R7、R8、A和n的定义同前;通过将式Ⅳ化合物与式Ⅵ氮杂环丁烷反应而制得式Ⅰ化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R9、R10和X的定义同前，Z代表卤素;优选氟或氯。3.4 在氢气压力为1-20atm、适宜温度为20℃左右的条件下，在氢气环境和合适的溶剂(如乙醇或甲醇等醇类)中通过将式Ⅶ化合物(其中R5、R6、R7、R8、A、P1、n和R11的定义同前)在钯催化剂(优选pd(OH)2/C)催化下进行氢解而制得式Ⅴ化合物
将式Ⅳ化合物(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10和X的定义同前，Z代表卤素，优选氟或氯原子)与式Ⅴ氮杂环丁烷反应而制得式Ⅲ化合物;3.5 将式Ⅰ化合物与无机或有机酸在乙醇或甲醇等适宜溶剂中反应而得到相应的盐。
4.将权利要求1和2之一所述的式Ⅰ衍生物及其可够用的盐用于制药，该药物作为人用和兽用药可治疗微生物感染，尤其预防和化学治疗由包括革兰氏阳性和阴性在内的需氧或厌氧病原菌所引起的局部或全身感染。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于该药物是经过非肠道途经使用。
6.根据权利要求1和2所述的式Ⅰ衍生物及其可药用的盐，用作先前已知的氮杂环丁基喹诸酮、氮杂环丁基二氮杂萘、氮杂环丁基吡咯并苯并噁嗪、氮杂环丁基异噻唑并喹诺酮、氮杂环丁基异噻唑并二氮杂萘或氮杂环丁基异噻唑并吡啶并噁嗪的代用药，式Ⅰ衍生物及其可药用的盐，由于引入了助溶基A-氨基酸残基或多肽链-经酶催化水解释放出先前已知的氮杂环丁基喹诺酮、氮杂环丁基二氮杂萘、氮杂环丁基吡啶并苯并噁嗪、氮杂环丁基异噻唑并喹诺酮和氮杂环丁基异噻唑并吡啶并苯并噁嗪。
7.作为中间产物的式Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n、A和P的定义同前。
全文摘要
本发明涉及通式I所述的化合物及其可药用的盐
文档编号C07K5/10GK1066656SQ9210360
公开日1992年12月2日 申请日期1992年5月16日 优先权日1991年5月16日
发明者J·C·阿柔纳, J·F·康斯坦萨, J·P·科罗米纳斯 申请人:埃斯蒂维实验室股份有限公司