专利名称：甘胺酸的改良合成方法
技术领域：
本发明涉及甘胺酸的改良合成方法，特别是涉及将由一氯醋酸(以下简称MCA)及第三胺反应生成的醋酸氯第三铵与乙醇胺(glycoloamine)在烷基醇中，借助一种反应以高效率选择制取高纯度的甘胺酸，即一胺基醋酸的一种改良合成方法。
迄今为止，甘胺酸的合成方法几乎都借助乙醇腈的胺解而合成胺基乙醯腈，继之将其水解制得甘胺酸的Strecker法。以MCA作为起始原料的方法，只限于实验室方法，在经济上并非可行。查其理由(可参照Org.synthesisVol.Ⅱ)不外乎如下(1)在反应时，除了甘胺酸之外，还生成亚胺二醋酸(iminodiaceticacid)、氮基三醋酸，收率较低;
(2)需大量使用氨;
(3)反应时间长(通常需数天);
为了改进上述缺点，在专利文献中已揭示了多种研究成果。例如美国专利第3，190，914号将MCA在水溶液中与氨及甲醛(36%溶液)反应，以80～90%的收率制得甘胺酸。但此方法的缺点是，等摩尔反应时，反应时间很长而且收率仅70%，为了使收率增至90%以上，则必须使用3摩尔以上的氨。在此条件下，MCA转化成甘胺酸时生成的盐酸会与氨结合而生成氯化铵，导致甘胺酸分离的困难。为此，需要反复数次地实施利用两者的溶解度之差和浓缩结晶操作开始达到分离目的，故实际收率会相当低。
另按日本特公昭58-22055号，是作为触媒大量使用碳酸铵或氯化铵，而且会生成亚胺二醋酸，使操作变得复杂，增加成本。
较近较进步的分离方法虽应用离子交换树脂，但此法需诸如萃取、展开、展开液浓缩、结晶等相当大规模的操作设备，且离子交换树脂的再生及/或更换费用亦是增加成本原因之一。
本发明为改进上述已知方法的缺点，提供一种以MCA为起始原料，而借助一种反应高收率及高纯度制造甘胺酸的方法。
本发明的要点如上所述，是将MCA及第三胺的反应生成物与乙醇胺在烷醇中，于适当温度下反应，使在短时间内完成反应，将甘胺酸以结晶性沉淀物状态获得。此方法的反应机理，首先由MCA与第三胺反应生成醋酸的氯化第三铵(即醋酸氯化第三铵)使Cl离子化，增加活性，此活性化的Cl易与乙醇胺的H质子反应而生成HCl，而此HCl再与第三胺反应生成第三胺盐酸盐，一方面因HCl的脱离所形成的甲基甘胺酸会在高温下由于第三胺盐酸盐的HCl而分解成甘胺酸及仲甲醛(paraformaldehyde)，由于甘胺酸不溶于烷醇中，故结晶沉淀，但同时生成的第三胺盐酸盐则在高温下溶解于烷醇而只把甘胺酸分离出来。
此反应的机理更可依化学反应式加以说明如下(1)首先将MCA溶于烷醇中，并与第三胺加热时，将引起如下的Griniard反应的变形反应(以下以R3N表示第三胺)
由此反应，MCA的Cl活性化。此反应不单在烷基醇中，而在其他惰性溶剂中亦会引起(将反应物镏除溶剂即可以结晶物获得)。
(2)将此溶液与由氨及仲甲醛反应生成的乙醇胺直接或在烷醇溶液状态加热时，即立刻生成甘胺酸结晶沉淀而呈悬浮的浆液(slurry)状态，其反应式如下
以上反应几乎可以定量的进行且仅生成甘胺酸，可将构成已知方法缺点的氯化铵、亚胺二醋酸及氮基三醋酸的生成完全消除或抑制至1%以下(依HPLC确认)。结果可以高收率及高纯度制得想要的甘胺酸。
依照上述反应机理而构成本发明方法的操作可说明如下(A)反应顺序最初合成醋酸氯化第三铵(aceticacidammoniumchloride)。此化合物是将MCA与第三胺在烷醇中或其他惰性溶剂中加热反应到几乎可以理论当量获得。此反应化合物可溶于烷醇中。
然后使仲甲醛在烷醇中呈浆液状，在20℃以下的温度下稍过量通入，则可以透明液状态获得乙醇胺(glycoloamine)。此反应物主要为单乙醇胺，但亦可能含有二乙醇胺(diglycoloamine)。两者相混，或全为二乙醇胺虽亦可使用，但以单乙醇胺的状态使用最为可取。
将上述之前者(醋酸氯化第三铵)加热使成为烷醇溶液后滴加或一次添加乙醇胺的烷醇液并加热，即可生成结晶性沉淀物的甘胺酸而呈浆液状。借助HPLC确认MCA的波峰(peak)消失后终止反应，进而过滤获得甘胺酸。
依上述反应顺序以外，亦可采用在第三胺一氯醋酸反应液中溶解仲甲醛之后，通入氨而使甘胺酸沉淀，在此场合收率竟惊奇地可达95%以上。有关此的详细叙述在实施例11及12中。另在乙醇胺的烷醇中添加第三胺，然后再添加MCA的场合，亦可获几乎同样的结果。
B溶剂本发明方法所用的溶剂必须为一种可以溶解由原料的乙醇胺与醋酸氯化第三铵反应生成的第三胺盐酸盐而不溶解甘胺酸。为此目的最适合的溶剂为C1～C4的烷基醇，因其较易处理而且经济上较为有利;更优选的为，此范围的烷醇，在温热状态时虽会溶解乙醇胺，但低温时溶解度极小，大部分可以结晶状态析出而回收，故可回收再使用，从而大幅度减低原料的成本。
C1～C4的烷基醇较适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇及第三丁醇。
以水作为溶剂使用的美国专利第3，190，914号方法，在反应完毕后，由反应液回收甘胺酸时需反复实行浓缩、结晶的操作，或利用离子交换树脂实行萃取、展开、浓缩、结晶的复杂操作，因而不仅增加必要的设备及操作费用，尤其反应残留的甲醛及乙醇胺的回收不容易。
C1～C4的烷基醇因不溶解甘胺酸而能够溶解其他的生成物或未反应物质，故具有借助一种反应即能以结晶状态获得目的产物的优点。此烷基醇在含有约40%的水的状态时，对甘胺酸的溶解度约为1%左右，故对收率稍低不予计较的场合，含水状态亦同样能适用于本发明方法。
C反应温度乙醇胺与一氯醋酸(实际上是使用三烷基醋酸氯铵)的反应是在所用的烷基醇的沸点以下进行。温度愈低反应速度随而变慢。可取的反应温度为30～70℃范围，55～65℃更为可取。在65℃以上时，将会随着温度的上升增加不纯物的生成，但30℃以下时，则将随温度的下降减低反应速度，到20℃时约需4天时间才能终结反应，故反应温度在30℃以下时全无经济价值可言。
D使用原料的摩尔比MCA与乙醇胺的反应摩尔比，若从只为反应的观点而言，可为任意摩尔比，但从使MCA完全反应的观点而言，则MCA∶乙醇胺＝1.0∶1.0以上，即对MCA1.0摩尔需使用乙醇胺1.0以上，使在短时间内，将MCA完全反应。
较可取的摩尔比为1.0∶2.0以上，但在1∶1.5～2.0摩尔即能在短时间内将收率提高到90%以上。乙醇胺的用量对氨稍微过量的状态使用。反应后过量的乙醇胺或由甘胺酸生成由乙醇胺分离的仲甲醛，将全部残留于分离甘胺酸后的滤液中，将其冷却即可回收大部份而供再使用。
E三烷基胺(第三胺)本发明方法中使用的三烷基胺是具有C1～C4烷基的第三胺，此第三胺在本发明反应中具有极重要的作用，即与一氯醋酸反应生成三烷基醋酸氯铵而提高Cl的反应活性，同时将反应时生成的HCl瞬间吸收而成三烷基胺盐酸盐，防止NH3与HCl反应成为氯化铵，同时生成的三烷基胺盐酸盐的盐酸将成为触媒而将反应生成物三羟甲基甘胺酸分解成为甘胺酸及仲甲醛。因此，依本发明方法全不会生成氯化铵。
由于在此反应机理中，三烷基胺充当Griniard剂的Mg，故与一氯醋酸反应生成三烷基氯铵。在此可想到的第三胺为具有吡啶核的胺，但吡啶会与一氯醋酸在60℃以上温度下缓慢发生二氧化碳而分解，最后变成N-甲基吡啶氯，不变成为醋酸的第三烷基氯胺。将此三烷基醋酸氯铵于其他的苯、甲苯、二甲苯、环己烷、庚烷等惰性溶剂中反应后，将其溶解于C1～C4的烷基醇中而使用的场合亦可同样生成甘胺酸。
然而，不经过上述的反应顺序，而将乙醇胺及一氯醋酸的反应液中滴加三烷基胺的场合，则显著降低收率，且纯度再会降低。适用的三烷基胺为具有C1～C4烷基的三烷基胺。但最具实用性的为三乙胺、三丙胺及三丁胺。
F熔剂使用量本发明方法使用的C1～C4烷基醇主要为使用于乙醇胺的合成、一氯醋酸与三烷基胺的反应以及最终甘胺酸的生成。在用于乙醇胺的合成时，其用量为使用原料的2.0倍以上，用于一氯醋酸与三烷基胺的反应时则0.1倍以上。前者最好为2.0～5.0倍，而后者为1.0～3.0倍，尤其1.0～2.5倍最为可取。
使用倍数愈大，容积增大，不合经济，反之溶剂的使用倍数小时，不纯物的生成会增多。
使用的烷基醇最好为不存在水份的无水烷基醇，但有水份存在的状态亦可使用。含水约40%的烷基醇，会溶解约0.1%的甘胺酸，故会引起此收量的减少。
不含水份(水份0.1%以下的场合)烷基醇的甘胺酸的溶解度，在50℃时为0.5%以下，但实际上由于有胺盐酸盐及乙醇胺等共存溶解，故在HPLC的检查中无甘胺酸的波峰出现。
反应终结后，在40℃以上的温度行热过滤时，只有甘胺酸沉淀，其他不纯物全部溶入烷基醇中，但借助HPLC检查时，在滤液中并未见有甘胺酸的波峰。
G反应时间反应时间依使用原料的摩尔比及反应温度而有相当的差异，只是受温度的影响最大，经试验结果如下反应温度反应时间30℃以下30℃时约50小时;20℃时4天
40℃约16小时50℃约7～10小时55℃约6～7小时60℃约2～3小时65℃约1～2小时以上是使用一氯醋酸∶乙醇胺＝1.0∶1.5～2.0摩尔比的试验数据之一。乙醇胺的摩尔比增大时，反应时间会进一步缩短。在65℃以上时，随温度的增高会增多不纯物的生成量，影响收率及纯度。此事实已经HPLC确认。
H过滤、洗涤反应完了后的反应液，最好于40℃以上的温度下过滤。过滤可用真空、加压、离心等任何方式。但过滤后必须以温烷基醇洗涤，以完全洗除附着于粗结晶表面的滤液中的杂物，以将纯度提高至所希望的水准。
不经洗涤的粗结晶的纯度通常约为90%。由于甘胺酸对烷基醇的溶解度，在50℃时约0.5%左右，故洗涤液可再用在下面的反应。
Ⅰ滤液的处理分离粗结晶后的滤液，是由仲甲醛、乙醇胺(单及二的混合)、三烷基胺的盐酸盐所组成，将之冷却时最先仲甲醛及乙醇胺几乎会以80%以上的收率变成结晶而被回收，而三烷基胺因会以盐酸盐形态残留在滤液中，故借助添加NaOH，则可几乎全部加以回收。
J生成物的甘胺酸的确认在反应中各步骤的反应状况，可以利用HPLC确认，但生成物的甘胺酸，则利用M.P，IR，13Cnmr，1Hnmr、元素分析而测定确认。又，纯度分析是依过氯酸法滴定，并同时兼用依HPLC的定量法。
现依实施例进一步详述本发明，只是表示的仅为代表例，申请专利范围应不受该所表示的实施例的限制。
实施例1将仲甲醛30g悬浮于甲醇100ml中，然后导入氨气，将反应温度保持20℃，到变成透明时，停止氨气。氨气的使用量约19g。
然后将一氯醋酸47.25g溶解于甲醇100ml中，添加三乙胺50.5g，则慢慢发生放热反应，故将最终温度保持在60℃，添加上述仲甲醛及氨反应生成的乙醇胺液，一边保持在60±2℃一边搅拌，则随即生成沉淀白浊化而成为浆液状。借助HPLC检查，待一氯醋酸的波峰消失时即停止反应。所需时间约3小时，将此反应液，在热中立刻过滤(保持于40℃以上)，并将残留粗结晶，利用温甲醇20ml实施洗涤二次后干燥，结果获得的目的产物。收量35.5g，纯度98.5%(借助滴定法及HPLC)，收率93.2%，熔点(M.P.)226～229℃(226℃开始分解)。
元素分析CHN分析值(%)31.946.6718.60理论值(%)32.006.7118.66IR测定结果(KBr锭，IRDC-78)3225-2600 ν+N-H3～2890νCH1598 COO-的νC＝O(非对称)1522 δ+N-H31413 COO-1的νC＝O(对称)1334νC-N13Cnmr测定结果与标准品同一波峰。
1Hnmr测定结果与标准品同一波峰。
实施例2
将反应温度改为55～65℃之外，其余都依实施例1的相同条件实施，结果如下收量35.0g纯度98.2%(借助滴定及HPLC)，收率91.65%。
M.P.226～229℃(226℃开始分解)元素分析CHN分析值(%)32.006.6518.62理论值(%)32.006.7118.66IR测定结果与实施例1相同13Cnmr测定结果与实施例1相同1Hnmr测定结果与实施例1相同实施例3将仲甲醛22.5g(0.75摩尔)悬浮于甲醇100ml中，导入氨气至液体呈透明时停止氨的导入，在氨气导入期间将温度保持在20℃。
然后将一氯醋酸47.25g(0.5摩尔)溶于甲醇100ml中，添加三乙胺50.5g(0.5摩尔)，则慢慢放热反应，将最终温度保持在60℃，添加上述的仲甲醛及氨反应生成的乙醇胺的甲醇溶液，而在60°±2℃下搅拌反应，并借助HPLC检查，待一氯醋酸的波峰消失时立即停止反应。所需时间约3小时，将此生成的浆液趁热过滤，然后以20ml的温甲醇洗涤2次后干燥，获得白色粉末。收量35.0g，纯度98.7%(滴定及HPLC法)，收率92.12%，M.P.226～229℃(226℃开始分解)。
IR.，13Cnmr，1Hnmr测定结果与实施例1相同。
实施例4除了以三丁胺94g(0.5摩尔)取代三乙胺50.5g(0.5摩尔)之外，其余都依实施例3的同样方法实施，结果如下收量34.8g，纯度98.6%，收率91.5%，M.P.226.1～229.0(分解)。
实施例5～7除了分别以乙醇、丙醇及正丁醇作为代表溶剂外，其余都依实施例3的同样方法实施反应，结果甘胺酸的收量、纯度、收率、M.P.如下实施例溶剂收量(g)纯度(%)收率M.P.(℃)5乙醇35.298.992.83226.3-229.06丙醇34.898.490.53226.2-229.07正丁醇34.598.290.34226-229.0实施例8将仲甲醛22.5g(0.75摩尔)悬浮于甲醇100ml中，导入氨气19g，液体会变透明，故氨气导入到19g后停止。借助HPLC确认乙醇胺的波峰。
将一氯醋酸47.25g(0.5摩尔)溶解于甲苯后，添加三乙胺50.5g(0.5摩尔)，加热至约100℃，即生成白色沉淀，将其趁热过滤，而以乙醇洗涤所得的沉淀，结果几乎以理论量获得醋酸三乙基氯铵。将其溶解于150ml的乙醇中，保持在60℃而添加上述的乙醇胺的乙醇溶液，加以搅拌即成为白浊浆液状。反应约于2小时完结，随后立即过滤并以温热的乙醇20ml洗涤2次该沉淀后予以干燥。结果如下收量35.2g，纯度98.6%，收率92.55%，M.P.226.3～229(分解)。
元素分析结果CHN分析值(%)32.006.7318.66理论值(%)32.006.7118.66
实施例9除了甲醇替代乙醇，以三丙胺66.5g(0.5摩尔)替代三乙胺之外，其余都依实施例3相同方法实施，结果如下收量34.8g，纯度98.6%，收率91.5%，M.P.226.5-229.3(分解)。
元素分析结果CHN分析值(%)32.036.7018.66理论值(%)32.006.7018.66实施例10将仲甲醇22.5g(0.75摩尔)悬浮于含水份30%的乙醇100ml中，在20℃以下的温度导入氨气，待液体变成透明时停止导入。导入量为19g。然后，将一氯醋酸47.25g溶解于含水份30%的乙醇150ml中，然后添加三乙胺50.5g后在60℃下搅拌反应后，添加上述由仲甲醛及氨反应生成的乙醇胺溶液，并在60°±2℃下搅拌反应，借助HPLC检查，当一氯醋酸的波峰消失时停止反应，在热中将反应浆液过滤，获得白色结晶产物。结果如下收量33.6g，纯度98.5%，收率88.25%，M.P.226.2～229℃(分解)。
实施例11将MCA47.5g(0.5摩尔)及三乙胺50.5g(0.5摩尔)加入100ml的甲醇中，在60℃反应后，添加仲甲醛22.5g(0.75摩尔);然后导入氨23g。将温度保持在60±2℃，约1.5小时反应即完结。反应完毕是利用HPLC确认。反应生成的甘胺酸趁热(40～50℃)过滤，再以温甲醇洗涤2次，并干燥所得的甘胺酸。结果如下
收量37.0g，纯度98.5%，收率97.18%，M.P.226.3～229.0(分解)。
实施例12将MCA47.5g(0.5摩尔)及三乙胺50.5g(0.5摩尔)加入100ml的甲醇中，在60℃反应后，于反应溶液中添加回收所得的醇胺(由上述实施例11的甘胺酸过滤后的滤液冷却至-3℃，滤除结晶所得)，另又添加仲甲醛2.2g后导入氨气22g，在60℃反应2小时后，利用HPLC确认MCA的波峰消失后停止反应，然后立即趁热过滤，并以甲醇洗涤，获得甘胺酸。结果如下收量36.0g，纯度98.6%，收率94.65%，M.P.226.3-229℃(分解)。
权利要求
1.一种甘胺酸的改良合成方法，包括令下式(Ⅰ)的醋酸氯第三铵(又称三烷基醋酸氯铵)(式中，R3代表C1～C2烷基)与下式(Ⅱ)的乙醇胺
(式中，R1及R2各独立的代表CH2OH或H)在由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇及第三丁醇选出的一种C1～C4烷基醇中，于该所用的烷基醇的沸点以下的温度下反应而以结晶性沉淀状态获得甘胺酸。
2.如权利要求1所述的甘胺酸的合成方法，其中该式(Ⅰ)的化合物是由一氯醋酸与第三胺反应生成的，而该式(Ⅱ)的化合物是由氨与仲甲醛反应生成的。
3.如权利要求1所述的甘胺酸的合成方法，其中该反应温度是30～65℃，尤其是55～65℃的范围内。
4.如权利要求2所述的甘胺酸的合成方法，其中该第三胺是由三乙胺、三丙胺、三丁胺的三烷基胺中选用的。
5.如权利要求1所述的甘胺酸的合成方法，其中该C1～C4烷基醇是无水或含水状态的烷基醇。
6.如权利要求1所述的甘胺酸的合成方法，其中该式(Ⅱ)的乙醇胺化合物是一乙醇胺、二乙醇胺或其二者的混合物。
7.如权利要求1所述的甘胺酸的合成方法，该方法是包括，于C1～C4烷基醇溶液中添加仲甲醛之后，再导入氨的反应程序。
全文摘要
一种甘胺酸的改良合成方法，包括
文档编号C07C229/08GK1080632SQ92104748
公开日1994年1月12日 申请日期1992年6月26日 优先权日1992年6月26日
发明者陈明峰 申请人:陈明峰