专利名称：抗癌药物水朝阳内酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的化学成分，具体是一种抗癌药物的化学成分。
癌症是威胁人类生命的凶恶敌人，长期以来人们一直在寻找有效的治疗药物，但至今尚未寻找到疗效好而副作用小的药物。
本发明的目的在于提供一种疗效高、使用安全的抗癌药物。
本发明提供的抗癌药物名称为水朝阳内脂(简称化合物A)，其化学结构是
该药物是一种白色针状结晶，熔点187-189℃，分子式C17H22O5分子量306，易溶于氯仿，溶于热的乙醚、石油醚及醇中，冷时微溶。溶于碱液，加酸析出，雷蒙德(Raymond)试剂呈紫色。盐酸胺反应阳性。于紫外210nm有最大吸收。红外有酯和内酯及环戊酮吸收峰(1785，1735，1710，1670Cm-1)。HNMR及13C NMR DEPT谱显示17个碳及22个氢原子信号，由三个甲基(一个为酰基)，四个亚甲基(其中一个为末端烯基)，五个次甲基(其中两个与氧结合)，及五个季碳(一个酮碳，二个酯碳，一个烯碳)组成。质谱给出了306的分子量，提示该药物为一倍半萜内酯。
1、乙酰基的位置将化合物经水解后，得去乙酰基的水解物Aa经IR图检查已无乙酰基峰而出现羟基峰(3490-3380强)。将Aa与A的核磁共振图比较发现σ5.51Hd向高场移动到σ4.15ppm，并出现可被重水变换的羟基峰σ4.71HBr。经去偶试验，当照射σ5.51HD峰时，σ3.05ppm峰出现简化。当照射3.05峰时，σ4.5、5.5、5.9、6.15等峰均出现改变，从而确定乙酰基位于C6位，σ5.9、6.15的末端烯基位于内脂环C11位上。从C6位氢峰形为d峰可知C5位为季碳。
2、酮基的位置13C NMR谱给出了σ-218.2的酮碳峰，IR(1735Cm-1)提示分子中有环戊酮，因此酮基应在A环上，从氢谱上无2H单峰及偶合关系和裂分的复杂程度推测酮基不在C3位上，而可能位于C2或C4上，从去偶试验知A环上的氢化学位移均在σ1.25-σ2.23之间。当照射σ1.17的甲基峰时，σ1.5、1.7、2.3等峰均出现简化改变。而照射C8位的σ5.5时，以上峰基本无改变。再比较A与近似物(1.化学学报41(3)254，1983;2.J，arg，chem 39(14)2013，1974;3.J，arg，chem 461356，19814.C.A 8163800d，1974)的碳谱发现，化合物AC5位的化学位移较靠低场，为σ56.06。表明C5除受C6位羟基影响外，附近还有一个影响较大的基团。而C1位的化学位移为σ46.66，与C2位无取代的化合物位移相似，因此认为酮基位于C4位。
3、质谱、紫外、红外、核磁测试数据如表所示表1、紫外吸收光谱吸收峰及解析列表
表2、红外吸收光谱吸收峰及解析列表
表3 水解物Aa红外吸收光谱吸收峰及解析列表
<p>表4、水解物Aa紫外吸收光谱的吸收峰及解析列表
表5、水解物Aa的13C核磁共振解析表(400MHz重氢吡啶)
表6、化合物A的核磁共振氢谱解析表仪器Bruker-400 溶剂氯仿
表7、化合物A的质谱数据及解析表
表8、水解物Aa质谱数据及解析表
表9、化合物A的13C核磁共振解析表(400MHz氯仿)
表10、水解物Aa核磁共振氢谱解析表仪器Bruker-400 溶剂重氢吡啶
实施例本化合物可用下述方法提取将水朝阳草1Kg(Inula helianthus Aquatica C′Y′Uu ex ling)置索氏提取器中，加入石油醚(60-90℃)2Kg，水浴锅上加热，回流提取，冷时即有结晶析出，过滤，经甲醇反复重结晶，即得水朝阳内酯类成分，再经硅胶柱层(样品∶硅胶＝1∶200，氯仿洗脱，硅胶G薄层层析检查(展开剂氯仿，显色剂雷蒙德-Raymond试剂)，合并相同部分，甲醇结晶，可分得约占上柱量90%的水朝阳内酯，内酯得率可达3-5‰。
药效学研究证明，体外试验对人的肺、胃、肠、宫颈、鼻咽、膀胱等癌细胞及白血病细胞均有明显的杀伤作用及生长抑制作用，ID30为0.1mg/kg，ID50为1mg/kg，ID90为4mg/kg。推荐临床用量为1mg/kg，对正常细胞无明显损伤作用。体内试验对小鼠体内肿瘤，如艾氏腹水癌，S180，U14，肝癌，胰腺癌等多种肿瘤均有疗效，对腹水癌疗效P＜0.01，实体瘤疗效P＜0.05。腹腔、灌胃、肌注等途径给药均有效，有效剂量iP为30mg/kg，im为30mg/kg，Po为200mg/kg。
安全性研究毒理学研究证明，小鼠LD50ip为270mg/kg，po为1400mg/kg，大鼠及狗的急性慢性毒性及长期毒性试验未见血象，心，肝，肾功能及骨髓，脑等的毒性反应，给狗快速静脉注射可引起血压下降，但可用间羟胺及麻黄硷有效地防治，其中三只狗各重复进行三次试验，每次间隔一个月，每次试验用药量(一日内)达人剂量的10倍，第三次试验结束处死，取心、肝、脾、肾、肺等脏器组织石腊切片检查，未见异常改变，研究结果证明，本发明提供的水朝阳内酯是国际首创的抗癌新药，具有稳定性良好，具有抑癌作用，而毒性小，可试用于临床。是一种具有很好开发前景的抗癌药物。
权利要求
1.一种治疗人体疾病的药物，其特征是该药物的化学结构为，
该药物是一种白色针状结晶，熔点187-189℃，分子式C17H22O5，分子量306，易溶于氯仿，溶于热的乙醚，石油醚及醇中，冷时微溶。
2.根据权利要求1所述的一种药物，其特征是这种药物可用下述方法提取，将水朝阳草1Kg(Inula helianthus Aquatica C′Y′Uu ex ling)置索氏提取器中，加入石油醚(60-90℃)2Kg，水浴锅上加热，回流提取，冷时即有结晶析出，过滤，经甲醇反复结晶，即得水朝阳内酯类成分，再经硅胶柱层(样品∶硅胶＝1∶200，氯仿洗脱，硅胶G薄层层析检查(展开剂氯仿，显色剂雷蒙德-Raymond试剂)，合并相同部分，甲醇结晶，可分得约占上柱量90%的水朝阳内酯，内酯得率可达3-5‰。
3.一种治疗人体疾病的药物，其特征是对人的肺、胃、肠、宫颈、鼻咽、膀胱等癌细胞及白血病细胞均有明显的杀伤作用及生长抑制作用。
全文摘要
抗癌药物水朝阳内酯。该药物是一种白色针状结晶，熔点187—189℃，分子式C
文档编号C07D307/93GK1089945SQ9310068
公开日1994年7月27日 申请日期1993年1月4日 优先权日1993年1月4日
发明者陈昆昌, 胡美英, 梁明达, 贾伟 申请人:昆明医学院第一附属医院