专利名称：芳乙胺和取代的芳乙胺的制备方法
技术领域：
本发明公开了一种通过氢化还原(α-氯-α-肟基)乙酰苯和取代的(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备芳乙胺的方法。
取代和未取代的芳乙胺及其盐是重要的工业用化学中间体。它们用于制备药物活性化合物，且在某些情况下它们本身就是药物活性物。例如苯乙胺和对-羟基苯乙胺(酪胺)有拟交感(释放肾上腺素)作用。酪胺也是麻醉剂的一个成份，可用作制备其它药物活性化合物或组合物的中间体或代用品。酪胺盐酸盐是用于制备降脂苯酰，一种抗胆甾醇剂的重要的药用中间体。羟基酪胺(3-羟酪胺)是重要的药物神经抑制传递。它是Dopnstat和盐酸多巴胺中的活性成份，也是自然界存在的降肾上腺素的直接母体的代表。
因为芳乙胺及其盐的重要性，关于它们的合成是众所周知的，其中有U.S.Patents 1，995，709;2，567，906;2，505，645;2，784，228;and 3，966，813;Journal of Medicinal Chemistry，vol.25，p.1442(1982);J.Chem.Society，Vol.95，p.1127(1909);J.Amer.Chem.Society，Vol.55，p.3389(1933)，and Hakko Koqaku Kaishi，Vol.55(2)，pp.68-74(1977).
U.S.Patent No.5，041，669(转让给Hoechest Celanese公司)描述了由芳甲基酮合成芳乙胺的方法。该酮首先被转化成芳基-α-肟烷基酮，然后氢化成芳乙胺。
待审批的U.S.Patent Applicatior No.07/630，127(于1990年12月19日递交)描述了在含水反应介质中通过芳基α-肟烷基酮的氢化还原合成芳乙胺盐酸盐的方法。
人们对改进的、低成本地制备芳乙胺的方法，最好从易得的原料或可方便且经济制得的原料如(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备芳乙胺的方法仍频感兴趣。(α-卤-α-肟基)乙酰苯的合成是已知的。例如U.S.Patent Applicatior Serial NO.07/801，999(1991年12月3日递交)描述了4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(N，4-二羟基-α-氧代苯-乙酰亚胺氯)。类似4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯的化合物用氢化铝锂还原(按H.Brachwitz，Zeitschrift fur chemie，Vol.14(7)，268(1974))生产芳基氨基乙醇盐酸盐是已知。
本发明包括一种由(α-氯-α-肟基)乙酰苯选择性地制备芳乙胺及其盐的方法，该方法包括下列步骤(a)提供下式所示的化合物
式中x是选自F，Cl，Br或I的卤化物;Ar是未取代或取代的苯基或萘基，取代基选自氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，烷氧基，烷基苯基，苄基，磺酸基，亚磺酸基，其中烷基是支化或非支化的C1-C8烷基，所述的烷基、苯基和苄基的任一个都可任选用一个或多个选自氨基、羟基、磺酸基和亚磺酸基的取代基取代且所述的苯基和苄基的取代基任选用C1-C8烷基或C1-C8烷氧基或两者取代;
(b)在第一氢化步骤中用氢气在基本无水条件下，在基本无水的质子溶剂和在惰性载体上的过渡金属催化剂存在下部分氢化步骤(a)所述的化合物以制备第一反应混合物;
(c)加水到所述的第一反应混合物;和(d)在第二氢化步骤中在水中对步骤(b)的反应混合物进一步进行氢化以制备芳乙胺盐，其中所述的步骤中至少有一个步骤是在无机酸存在下进行的，和任选(e)碱化该盐以得游离碱芳乙胺。
作一说明，当x是Cl和Ar是4-羟苯基时，原料化合物是4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(式2，参见下文)和产品是酪胺盐酸盐。
步骤(a)到(d)的反应可在一个容器中进行，无须分离中间体。因为转化胺盐成游离胺的方法(步骤(e))是已知的，本发明提供一条制备芳乙胺的简化途径。
本发明在第一实施方案中提供一种选择性转化(α-卤-α-肟基)乙酰苯成芳乙胺(经过胺盐)的方法，如方案1所示
Ar - CH2- CH2- NH2- HY→↓Ar - CH2- CH2- NH2方案Ⅰ其中X和Ar定义同上，HY指无机酸，由此生成的产品是所要胺的盐，它可用已知的方法例如用碱处理转化成游离胺。
方案1的反应是催化氢化反应且在式Ⅰ化合物最好溶解在其中的溶剂中进行。通常，溶液的浓度可为1-35%(重量)，典型地为约10-25%，优选约18-25%。溶剂是质子溶剂例如醇，酯醚，酸等及其混合物。然而在步骤(b)中所选的溶剂基本上无水是必要的，且氢化条件是基本无水分的。水的存在增加了由原料I得到水解付产品的量、术语“基本无水”指限制水在溶剂中的含量小于1%。这样的无水溶剂可商购。基本无水分的条件通常可通过维持惰性气氛来达到，这对本领域技术人员是公知的。维持惰性气氛也有助于安全操作。因为有些反应混合物在空气或氧气存在下变得易燃。步骤(b)包括消耗约3当量氢气。在步骤(b)后，无须再维持无水性;然后加入含水无机酸HY并进一步进行氢化反应，消耗2当量以上的氢气。
氢化反应被载于惰性载体上的过渡金属催化剂催化。这样的催化剂是公知的且可商购。过渡金属的例子包括Pt，pd，阮内镍，Rh及其混合物。钯和铂是优选的，最好是钯。优选的惰性载体是碳。这样的催化剂作为Pd/c等可商购。催化剂按式Ⅰ化合物计通常浓度为约0.05到约10%(重量)，典型约为0.05-7%(重量)，优选为0.05～5%(重量)。步骤(b)的反应通常在温度约为10-70℃，典型在约20-60℃，优选在约40-55℃进行。在加入含水无机酸后，步骤(d)的氢化反应通常是在约35-120℃，典型地在约30-110℃，优选在约50-95℃进行。
氢化过程中氢气压力通常约为0-1000psi，典型地约为0-500psi，优选约0-300psi。
如上所述，用于步骤(b)中的溶剂必须是基本无水的。这是因为式Ⅰ的(α-氯-α-肟基)乙酰苯易于被与卤酸结构类似的水水解，(因为它们结构类似)。因此，如果溶剂不是基本无水的，溶剂中的任何水分都可能导致除了所要的芳乙胺盐外或代替所要的芳乙胺盐而生成不希望的付产品，这取决于反应中水的量。例如，如果按照本发明对4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯进行氢化，但在步骤(d)使用含水介质，则在反应中生成大量的对-羟基苯甲酸。然而在反应步骤(d)中通过使用基本无水的溶剂及无水分的条件，则对-羟基苯甲酸的生成可大大降低或避免。
在本发明的另一个实施方案中，代替在步骤(c)中加酸HY，而以其无水形式加到步骤(b)的溶剂中，以这样的方式介质的无水性无不利影响。当这样加时，步骤(c)可仅仅加水。例如，如果步骤(b)中的溶剂是乙酸或甲醇，酸如无水HCl可以加到步骤(b)的溶剂中。这样步骤(c)将仅仅由加水组成。
在本发明另一个实施方案中，可以完全避免加水和HY到反应中。例如，如果氢化反应是在诸如冰醋酸之类的溶剂中进行，可获得良好的胺的产率，而在氢化反应中无须加HY和水。所有需要的氢气的消耗出现在乙酸中。
在再一个实施方案中，该方法包括将4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酸苯(式2)转化成酪胺盐酸盐(式3)如方案Ⅱ所示
这样，4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(2)放在氢化设备如高压釜中，并将载于惰性载体上的过渡金属催化剂如10%Pd/c加入。通过提供氮气氛的方法使得高压釜的气氛中基本无水分，然后加入基本无水的溶剂如甲醇，使得化合物2在甲醇中浓度为约20%(重量)。用氢气置换氮气并在环境温度下进行氢化反应。监测氢气的消耗直至达约2个当量。用氮气置换氢气，然后将含水酸如盐酸加到高压釜中。再一次用氢气置换氮气继续进行如上的氢化反应，同时在约1-3小时期间将溶液的温度升高到约40-70℃。当氢气消耗超过3个当量时，停止反应，通过例如热过滤除去催化剂。冷却滤液得固体酪胺盐酸盐，产率大于80%，对-羟基苯甲酸杂质小于2%。如上所述，如果需要酪胺盐酸盐可用公知的方法转化成酪胺。
如果上述氢化反应在开始时反应中有水，例如当在甲醇和含水盐酸混合物中氢化4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯时，酪胺盐酸盐的产率由于对-羟苯甲酸大量的生成而下降。
下列实施例旨在进一步说明本发明;但本发明决不受限于此。
实施例在下列实施例，g表示克，ml表示毫升，℃表示摄氏温度，rpm表示每分钟转数，psi表示磅/英寸2，环境温度指约21-28℃的温度。
实施例1借助延迟加水和酸;在甲醇中由4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备酪胺盐酸盐、将4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(式2，10g，0.05mole)加到盛有10%Pd/c催化剂(2g)的高压釜反应器中。将混合物的氢气下放置10分钟，然后反应器用氮气排气。将无水甲醇(90ml)经吹气管在氮气下加入。然后反应器用约50psi氢气加压并在环境温度下于约1500rpm搅拌反应介质，同时监测压力和氢气的消耗。在2当量的氢气消耗完后，高压釜的气氛用氮气置换，并经吹气管加入含水盐酸(30ml含约2当量盐酸的水)。氮气再一次用氢气置换，并继续反应。在消耗另1当量氢气后，开始外部加热，经约3小时内部温度从约26℃增加到60℃，在此期间消耗了2当量多的氢气。停止反应，热过滤除去催化剂。滤液经冷却沉淀出粗酪胺盐酸盐。用12%HCl水溶液重结晶使酪胺盐酸盐晶体(80%产率)与对-羟苯甲酸(1.3%产率)分离。
实施例2、对比例制备酪胺伴随生成大量对-羟苯甲酸。
在300ml高压釜中装入4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(10g，0.05mole)，10%pd/c催化剂(2g)，甲醇(90ml)，含1当量HCl的水(30ml)。密封反应器，用氮气排气，然后用氢气置换氮气，并维持在50psi。在1500rpm下搅拌反应物，监测氢气的消耗。如实施例1那样，在消耗3当量氢气后，加热，经约4小时温度从约28℃增到约60℃。类似实施例1的处理，酪胺盐酸盐的产率约65%，余下为对-羟基苯甲酸。
实施例3仅在乙酸中制备酪胺盐酸盐用冰醋酸(50ml，三次)洗涤含约50%(重量)水的10%pd/c催化剂(4.4g)，然后用新鲜乙酸(200g)将它转移到高压釜中。该催化剂放置在300psi氢气下，剧烈搅拌并经30分钟加热到约45℃。然后打开反应器并加入4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(88g，0.4422mole)，随后加入乙酸(300g)。然后于约50℃在300psi氢气下剧烈搅拌反应混合物。在迅速放热升温到约85-90℃后，将反应物加热到95℃并维持该温度直至氢气消耗停止。该过程需约6小时。然后把反应物加热到约130℃，过滤催化剂。冷却滤液得固体酪胺盐酸盐。产率通常在50-70%。
实施例4在含酸溶剂中制备酪胺盐酸盐。
用冷醋酸(25ml，三次)洗涤含50%(重量)水的10%pd/c催化剂(2.2g)，然后用新鲜乙酸(200g)装到氢化反应器中。将催化剂置于300psi氢气下，剧烈搅拌并经30分钟加热到45℃。然后打开反应器并加入4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯(88g，0.4422mole)，随后加入乙酸(240g)，用无水HCl(4.4g)冲洗。然后将反应混合物置于300psi氢气下并剧烈搅拌。监测内部温度，当放热放慢时(通常温度峰值在约65-70℃;该反应通常比实施例3的反应放热少)，将反应物加热到95℃。当氢气消耗停止后，将反应物冷却到约25℃并加入大于10%pd/c(2.2g)。搅拌混合物并再加热到约95℃。当氢气消耗停止后，加入水(200g)。这时氢气消耗再次恢复并使反应进行完全。过滤反应混合物除去催化剂，蒸发滤液，分离酪胺盐酸盐(产率80%)。
权利要求
1.一种选择性地制备芳乙胺的方法，该方法包括下列步骤(a)提供下式化合物
式中X是选自F，C1，Br或I的卤化物；Ar是未取代或取代的苯基或萘基，取代基选自氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，烷氧基，烷基，苯基，苄基，磺酸基，亚磺酸基，其中烷基是支化或非支化的C1-C8烷基，所述的烷基、苯基和苄基的任一个都可任选用一个或多个选自氨基、羟基、磺酸基和亚磺酸基的取代基取代且所述的苯基和苄基的取代基任选用C1-C8烷基或C1-C8烷氧基或两者取代；(b)在第一氢化步骤中用氢气在基本无水条件下，在基本无水的质子溶剂和在惰性载体上的过渡金属催化剂存在下部分氢化步骤(a)所述的化合物以制备第一反应混合物；(c)加水到所述的第一反应混合物；和(d)在第二氢化步骤中在水中对步骤(b)的反应混合物进一步进行氢化以制备芳乙胺盐；和(e)碱化步骤(d)所述的芳乙胺盐以制备芳乙胺，其中至少所述的氢化步骤之一是在无机酸中进行的。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的无机酸存在于第一氢化步骤中。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的无机酸存在于第二氢化步骤中。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的质子溶剂选自醇、酸、酮、酯、醚及其混合物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的质子溶剂是甲醇。
6.权利要求1所述的方法，其中所述的质子溶剂是乙酸。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的无机酸是盐酸。
8.权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中所述的化合物在所述质子溶剂中的浓度为1-35%(重量)。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属选自铂、钯、镍、铑及其混合物。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属包括钯。
11.权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属包括铂。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的惰性载体是碳。
13.权利要求1所述的方法，其中Ar是对位用羟基取代的苯基。
14.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中所述的温度是约22-30℃。
15.权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属的量约为0.05-3%(重量)。
16.权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属的量约为0.05-1.5%(重量)。
17.权利要求1所述的方法，其中步骤(d)中所述的温度约为35-120℃。
18.权利要求1所述的方法，其中步骤(d)中所述的温度约为35-100℃。
19.权利要求1所述的方法，其中步骤(d)中所述的温度约为40-70℃。
20.一种从4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备酪胺盐酸盐的方法，该方法包括(a)提供一种在基本无水的甲醇中的所述的乙酰苯的溶液，其浓度约为20%(重量);(b)将所述溶液在约22-30℃下在载于惰性载体上的过渡金属催化剂存在下与氢气反应，以消耗约2当量氢气，其中所述催化剂按乙酰苯计约为0.05-1.5%(重量);(c)加盐酸水溶液到所述反应中;和(d)用氢气继续进行所述反应，消耗3当量以上的氢气以制备2-酪胺盐酸盐，同时维持温度在约40-70℃下。
21.权利要求21所述的方法，其中所述载于惰性载体上的过渡金属包括载于碳上的钯。
22.一种从4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备酪胺盐酸盐的方法，该方法包括(a)提供一种在基本无水的乙酸和盐酸混合物中的所述乙酰苯的溶液，其浓度约为1-35%(重量);(b)将所述溶液在约20-100℃及载于惰性载体上的过渡金属催化剂的存在下与氢气反应以消耗约2当量的氢气，其中所述的催化剂按所述乙酰苯计为约0.5-5%(重量);(c)加水及更多的所述催化剂到所述反应中;和(d)用氢气继续所述的反应以消耗约3当量多的氢气，同时维持温度在约20-100℃，以生成酪胺盐酸盐。
23.一种从4-羟基(α-氯-α-肟基)乙酰苯制备酪胺盐酸盐的方法，该方法包括(a)提供一种在酸溶剂中的所述乙酰苯的溶液，其浓度为约1-35%(重量)，和(b)在约20-100℃及在载于惰性载体上的催化剂的存在下，将所述溶液与氢气反应，以消耗约5当量氢气，其中所述催化剂按所述乙酰苯的量计约为0.5-5%(重量)，以此形成酪胺盐酸盐。
全文摘要
本发明提供一种从(α-氯-α-肟基)乙酰苯直接制备芳乙胺及其盐的方法。该方法包括在过渡金属催化剂存在下的氢化反应。该方法通过转化4-羟基-(α-氯-α-肟基)乙酰苯成酪胺盐酸盐。
文档编号C07C213/02GK1077189SQ93103529
公开日1993年10月13日 申请日期1993年3月30日 优先权日1992年3月30日
发明者A·塔费西, B·F·乌德, J·A·穆道努富, G·N·莫特 申请人:赫希斯特人造丝公司