专利名称：11-酮甾衍生物的新的制备方法
技术领域：
本发明涉及11-酮甾衍生物的新的制备方法。
因此，本发明的对象是式(Ⅰ)化合物的制备方法
其中，R代表氢原子或酯或醚残基，R′代表甲基或-CH2OR″基，R″代表与R相同或不同的酯或醚残基，环A和B代表下式残基
其中K代表氧原子或化学式为
的3-氧代基的保护基，其中n等于2或3，虚线代表任意的第二条键，该方法包括将式(Ⅱ)化合物转化为式(Ⅲ)的卤代醇，
其中R和R′如前面所定义，环A′和B′代表如前面所定义的环A和B，或者代表下列残基之一
R′代表化学式为
的保护基，其中n如上所定义，K″代表含有1至8个碳原子的烷基，或含有6至12个碳原子的芳基，
其中X代表卤原子，R、R′、A′和B′如上所定义，该方法特征在于所述卤代醇在醇的存在下经过重排反应，以便在用酸处理之后得到预期的式(Ⅰ)化合物。
所谓卤原子优选指的是氯、溴或碘原子、溴更为优选。
当R和R″代表酯残基时，优选含1至8个碳原子的酰基，更具体的为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或苯甲酰基。
当R和R″代表醚残基时，优选含1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基或丙基，四氢吡喃基或甲硅烷基化醚残基，例如三烷基甲硅烷基如三甲基或二甲基叔丁基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基如三苯基甲硅烷基、或二芳基烷基甲硅烷基如二苯基叔丁基甲硅烷基。
当K″代表烷基时，优选甲基或乙基。
当K″代表芳基时，优选苯基。
本发明特别的对象是一种方法，其特征在于重排反应是在高级醇或多元醇的存在下进行的。
高级醇或多元醇优选地选自丙三醇、乙二醇和丙二醇，乙二醇更为优选。
该反应优选在过量醇或多元醇的存在下，通过加热至100℃以下进行。所谓过量优选地是指10至20当量。
此外，该反应最好在沸点低于100℃的共溶剂的存在下且在共溶剂回流下进行，此共溶剂在反应条件下呈惰性。
共溶剂为例如酯(如乙基酯)、苯或环己烷。更优选乙酸乙酯。
接着的酸处理优选用无机或有机酸水溶液来进行，例如用下列酸之一盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、硝酸、对甲苯磺酸、乙酸、甲酸、草酸，或者也可用酸性树脂来进行。
特别地，酸处理的结果是打开通过醇的作用在20位及3位(如合适)中间形成的缩酮。当该方法开始时使用环A′和B′不同于A和B的式(Ⅱ)化合物时，并且只有在此情况中，酸处理的另一结果才是打开3-酮△4体系或3-酮官能基。
本发明的具体对象是如前所述的方法，其特征在于使用X代表溴原子的式(Ⅲ)的卤代醇。
本发明还特别地以如前所述的方法为对象，其特征在于使用环A′和B′代表下式残基的式(Ⅲ)卤代醇
其中K和4(5)位的虚线如前所定义。
本发明的另一特别对象是如前所述的方法，其特征在于使用式(Ⅲ)的卤代醇，其中R选自氢原子、含有1至8个碳原子的酰基、含有1至6个碳原子的烷基、四氢吡喃基和甲硅烷基化醚残基，且R代表甲基或-CH2-OR″基，R″与R相同或不同且具有上述R的意义之一。
将9α-卤代-11β-羟基甾族化合物转化为11-酮衍生物的方法在文献中已有说明(特别参见欧洲专利30368)。该方法包括在高沸点的非质子传递溶剂存在下将卤代醇加热至高温(180至350℃，实际上是250至300℃)一短时间(几分钟)。
溶剂特别地为联苯、二苯并呋喃、二苯并呋喃类，或者也可为多元醇的甲基醚。
本发明的方法需要温和得多的条件，这可能只是由于使用了酮官能基处就地被保护的中间体。以纯描述性方式可以指出，保护的结果可能是使9位的碳卤键不稳定，这将促进重排反应，因此可以使用非常温和的反应条件。实际上，这相当于在低于100℃的温度下操作，并且由于使用适宜的共溶剂，这种要求是能够达到的。
欧洲专利30368的方法没有预期用于本发明方法中的中间体的形成，这就是为什么它需要不同的反应条件，否则它得不到理想的结果。此外，很显然，需要使卤代醇在短时间内经受非常高的热的这种方法在使用高吨位的工业规模上几乎是不可想象的。另一方面，本发明方法易于实现工业合成。此外，使用比欧洲专利30368所述的温和得多的条件提供了在该反应产率方面的优点，因为次要产物或降解产物的形成必然受到限制，因此，就该合成方法更为经济这点而论，还提供了工业上的优势。
式(Ⅲ)的卤代醇一般为已知的，或者可以通过本领域技术人员已知的方法很容易制备。例如，可以提及下列参考文献J.A.C.S.79，1135(1957)，USP2763671，2852511或2963498，BF1188434，USP3100210，3084174或3499081，EP97328或3341，或DD268955。式(Ⅱ)化合物也是已知的或者可以根据已知方法制备。
式(Ⅰ)化合物或者是已知的治疗活性化合物，或者是用来制备治疗活性化合物的已知的中间体。
下列实施例说明本发明，但并不限制本发明。
实施例117α-羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮步骤A9α-溴-11β;17α-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮在惰性气体气氛下，将2g17α-羟基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮和10ml四氢呋喃混合在一起，然后在0℃加入1.3gN-溴代丁二酰亚胺。将混合物冷却到-3℃，然后缓慢加入1.3ml65%高氯酸和2.5ml水的混合物。反应物搅拌3小时30分钟，然后倒入100ml冰水混合物中。滤出结晶物，水洗并干燥。得到2.5g预期产物，并使用如下。
步骤B17α-羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮在惰性气体气氛中，将2.05g9α-溴-11β，17α-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮、14ml乙酸乙酯和4.6ml乙二醇混合在一起。混合物回流16小时，然后冷却到20℃。然后加入3.2ml浓盐酸和35ml水，进行搅拌20小时。之后减压蒸掉乙酸乙酯，加入7g氯化钠。在20℃下搅拌30分钟，分出结晶物，用盐水洗涤。然后将其溶于二氯甲烷，溶液干燥浓缩至干。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯(8∶2)混合物物洗脱，得到1.26g预期产物。
IR光谱(CHCl3)吸收在3610cm-1(OH);1706-1667cm-1(共轭酮);1617cm-1(C＝C)。
实施例217α-乙酰氧基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮步骤A9α-溴-11β-羟基-17β-乙酰氧基孕甾-4-烯-3，20-二酮在惰性气体气氛下，将3.7g17α-乙酰氧基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮和18.5ml四氢呋喃混合在一起，然后将混合物冷却到0°/-5℃，加入2.18gN-溴代丁二酰亚胺。然后缓慢加入1.7ml70%高氯酸和3.4ml水的混合物，反应混合物搅拌1小时。然后将混合物倒入100份体积的冰水混合物，滤出结晶物，水洗并干燥。得到4.82g预期产物。
IR光谱(CHCl3)吸收在3612cm-1(OH);1731cm-1(OAc);1716和1354cm-1(-CO-CH3);1662和1621cm-1(△4，3-酮)。
步骤B17α-乙酰氧基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮在惰性气体气氛下，将1g步骤A所得到的产物，7ml乙酸乙酯和2.3ml乙二醇的混合物回流。保持回流24小时，然后冷却到20℃，加入1.6ml浓盐酸和17.5ml水。混合物搅拌16小时，然后减压下蒸出乙酸乙酯。用氯化钠进行饱和，接着用二氯甲烷萃取。有机相先用碳酸氢钠饱和水溶液然后用饱和了氯化钠的水洗涤，干燥之。浓缩至干后残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1)混合物洗脱。得到0.51g预期产物，该产物可用乙醇重结晶。
IR光谱(CHCl3)吸收在1735cm-1(-OAc);1708cm-1(11和20酮);1668和1618cm-1(△4，3-酮)。
NMR谱(CDCl3，250MHz，ppm)0.63(S)18-CH3;1.42(S)19-CH3;2.03(S)和2.15(S)CO-CH3;5.74(S)H4。
实施例317α-羟基-21-乙酰氧基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮步骤A9α-溴-11β;17α-二羟基-21-乙酰氧基-孕甾-4-烯-3，20-二酮将4.71g17α-羟基-21-乙酰氧基孕甾4，9(11)-二烯-3，20-二酮和65ml四氢呋喃在惰性气体气氛下混合在一起，然后在0至-5℃下加入3.26gN-溴代丁二酰亚胺，之后缓慢加入2.6ml70%高氯酸和5.2ml水的混合物。在0至-5℃下搅拌1小时15分钟后，将溶液倒入50体积的冰水混合物中，过滤，用水洗涤结晶物然后干燥。得到5.89g预期产物。
IR光谱(CHCl3)
吸收在1743-1722cm-1(-CO-CH2OAc);1628cm-1(△4，3-酮);复杂吸收带(OH/NH)。
步骤B17α-羟基-21-乙酰氧基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮将0.7g步骤A所得到的产物、4.9ml乙酸乙酯和1.6ml乙二醇在惰性气体气氛下混合。混合物回流5小时15分钟，然后冷却到20℃，加入1.1ml浓盐酸和12.2ml水。将得到的混合物搅拌16小时。然后减压蒸掉乙酸乙酯。水相用氯化钠饱和，之后分出结晶物，并用氯化钠饱和水溶液洗。然后干燥。产物溶于氯仿-异丙醇(97-3)混合物中，过滤，滤液用硅胶色谱纯化，用氯仿-异丙醇(97-3)混合物洗脱。得到0.23g预期产物。
IR光谱(CHCl3)吸收在3610cm-1(OH);1748，1730，1707和1667cm-1(C＝0)。
实施例417α，21-羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮(可的松)步骤A9α-溴-11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮在0至-5℃惰性气氛下，将4.2g17α，21-二羟孕甾-4，9(11)二烯-3，20-二酮和46ml四氢呋喃混合在一起。向混合物中加入3.26gN-溴代丁二酰亚胺，然后缓慢加入2.6ml70%高氯酸和5.2ml水的混合物。在0至-5℃保持1小时15分钟后，将溶液倒入50体积的冰水混合物中。过滤，用水洗结晶物并干燥。得到4.86g预期产物。
IR光谱(液体石蜡)
吸收在1710cm-1(非共轭酮)、1663和1618cm-1(共轭酮)，OH/NH吸收带。
步骤B17α，21-羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮在惰性气体气氛下，将0.7g步骤A所得到的产物、4.9ml乙酸乙酯和1.6ml乙二醇混合在一起。混合物回流5小时15分钟，然后冷却到20℃，加入1.1ml浓盐酸和12.2ml水。将混合物搅拌16小时，然后减压蒸掉乙酸乙酯。用氯化钠饱和，接着用二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱纯化，用氯仿-异丙醇(92.5-7.5)混合物洗脱。得到0.11g预期产物，通过将该产物溶于二氯甲烷-异丙醚混合物中并蒸发二氯甲烷。可将其纯化。预期产物形成结晶。
IR光谱(液体石蜡)吸收在3480cm-1(OH);1700cm-1(11和20酮);1650cm-1(共轭酮);1613cm-1(C＝C)。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法
其中，R代表氢原子或酯或醚残基，R′代表甲基或-CH2OR″基，R″代表与R相同或不同的酯或醚残基，环A和B代表下式残基
其中K代表氧原子或化学式为
或
的3-氧代基的保护基，其中n等于2或3，虚线代表任意的第二条键，该方法包括将式(Ⅱ)化合物转化为式(Ⅲ)的卤代醇，
其中R和R′如前面所定义，环A′和B′代表如前面所定义的环A和B，或者代表下列残基之一
K′代表化学式为
的保护基，其中n如上所定义，K″代表含有1至8个碳原子的烷基，或含有6至12个碳原子的芳基，
其中X代表卤原子，R、R′、A′和B′如上所定义，该方法特征在于所述卤代醇在醇的存在下经过重排反应，以便在用酸处理之后得到预期的式(Ⅰ)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于重排反应是在过量使用的高级醇或多元醇的存在下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于高级醇或多元醇选自丙三醇、乙二醇和丙二醇。
4.根据权利要求1至3的任一权利要求的方法，其特征在于该反应是在乙二醇存在下进行的。
5.根据权利要求1至4的任一权利要求的方法，其特征在于重排反应是通过加热至低于100℃的温度下进行的。
6.根据权利要求1至5的任一权利要求的方法，其特征在于该反应是在有沸点低于100℃并且在反应条件下呈惰性的共溶剂存在、且在此共溶剂回流下进行的。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于共溶剂是乙酸乙酯。
8.根据权利要求1至7的任一权利要求的方法，其特征在于使用其中X代表溴原子的式(Ⅲ)的卤代醇。
9.根据权利要求1至8的任一权利要求的方法，其特征在于使用式(Ⅲ)的卤代醇，其中环A′和B′代表下式残基
其中K和4(5)位虚线如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1至9的任一权利要求的方法，其特征在于使用式(Ⅲ)的卤代醇，其中R选自氢原子，含有1至8个碳原子的酰基，含有1至6个碳原子的烷基，四氢吡喃基和甲硅烷基化醚残基，R代表甲基或-CH2OR″基，R″与R相同或不同，并具有上述R的意义之一。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物的新的制备方法。
文档编号C07J7/00GK1083069SQ93106670
公开日1994年3月2日 申请日期1993年6月4日 优先权日1992年6月4日
发明者F·布里翁, J·布恩迪亚, C·迪奥列茨, M·韦瓦特 申请人:鲁索-艾克勒夫公司