专利名称：2-羟基-4-甲硫基丁酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-羟基-4-甲硫基丁酸的制备方法，该化合物可用作例如家畜的饲料填加剂。
制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法是已知的，该方法包括由丙烯醛、甲硫醇和氰化氢制备2-羟基-4-甲硫基丁腈，并在过量硫酸存在下使所述2-羟基-4-甲硫基丁腈水合。由于其中所涉及的反应可以比较容易的方式进行，并以高产率得到产物，因此，该方法可以在工业规模上应用。
然而，上述方法产生大量的废物硫酸和硫酸铵。这样对这些副产物的处理步骤便是必需的，而且在这些步骤中需消耗很多能量，因此增加了制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的成本。从环境保护的角度讲，向自然界排放大量硫酸铵或其他硫酸盐是不合乎要求的。
因此，本发明的目的是提供有效且低成本而在不产生大量废物的情况下制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法。
可引用下列文献作为本发明的其他现有技术。日本专利公开7925/1971公开了由丙烯醛氰醇制备2-羟基-4-甲硫基丁腈的方法。日本专利公开28943/1987公开了通过甲酸酯与羧酸酰胺反应制备羧酸酯的方法。日本专利公开290653/1989公开了用丙酮和甲酸甲酯作起始原料制备异丁烯酸甲酯的方法。此外，日本专利公开235846/1990公开了通过使甲醇脱氢制备甲酸甲酯的方法。
然而，这些文献中均未公开制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法。该方法包括水合2-羟基-4-甲硫基丁腈，使所得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯反应生成2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯，并将所述2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯水解得到2-羟基-4-甲硫基丁酸。
为了实现上述目的，本发明者进行了深入的研究，结果发现，当2-羟基-4-甲硫基丁腈被水合，然后使得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯反应，如此形成的2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯再经过水解时，可以非常有效地制得2-羟基-4-甲硫基丁酸，而不形成大量废物，从而使副产物再循环成为可能，并基本上避免了使用硫酸。基于这一发现，已完成了本发明。
因此本发明提供了制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，该方法包括(1)第一步使2-羟基-4-甲硫基丁腈水合形成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，(2)第二步使上述第一步所得的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯反应形成2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯和甲酰胺，(3)第三步水解上述第二步所得的2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯形成2-羟基-4-甲硫基丁酸和甲醇。
本发明方法的反应图解如下
在上述第一步中用作起始原料的2-羟基-4-甲硫基丁腈可以通过常规方法由氰化氢、丙烯醛和甲硫醇来制备。
因此，例如在催化剂存在下，丙烯醛与甲硫醇反应得到3-甲硫基丙醛。所述催化剂可以是例如碱金属醇盐如甲醇钠，乙酸盐如乙酸铜和乙酸钴，有机碱如吡啶、哌啶和三乙胺。
使如此得到的3-甲硫基丙醛在催化剂存在下与氰化氢反应，由此可以高产率很容易地制得2-羟基-4-甲硫基丁腈。所述催化剂可以是例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碱金属碳酸盐如碳酸钠、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碱金属亚硫酸盐如亚硫酸钠、碱金属亚硫酸氢盐如亚硫酸氢钠，和有机碱如吡啶和三乙胺。
也可以通过丙烯醛与氰化氢反应，然后使所得到的丙烯醛氰醇与甲硫醇反应来制备2-羟基-4-甲硫基丁腈。此外，也可以通过丙烯醛与氰化氢及甲硫醇在催化剂如碳酸铵的存在下一步反应来制备所述2-羟基-4-甲硫基丁腈。
上述第一步的水合反应可以通过2-羟基-4-甲硫基丁腈与水在催化剂存在下接触来进行。
所述催化剂可以是对腈的水合有效的催化剂，例如，强酸如硫酸，弱碱如弱酸的碱金属盐或碱土金属盐，金属如锰、铜和镍，以及这类金属的氧化物。弱碱可以是例如碱金属硼酸盐，如四硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钠及偏硼酸钾;碱土金属硼酸盐，如原硼酸镁;碱金属磷酸盐如磷酸锂、磷酸钠和磷酸钾;碱土金属磷酸盐如磷酸镁和磷酸钙;碱金属硅酸盐如硅酸钠;碱土金属硅酸盐如硅酸钙;碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠;碱土金属碳酸盐如碳酸镁和碳酸钙。其中优选弱碱如碱金属硼酸盐，例如四硼酸钠，及金属氧化物如氧化锰。即使使用硫酸，其所需量是非常小的，因此，该方法基本没有硫酸铵形成。从工业化角度讲这是非常有利的。
在上述水合反应中所用水的量并非关键。然而通常水的用量为每摩尔2-羟基-4-甲硫基丁腈约0.1至300摩尔，优选约1至150摩尔。为促使该反应顺利进行，可以将水溶性有机溶剂如丙酮或甲醇加到该反应体系中。
反应温度通常为约20℃至150℃，优选约40℃至120℃。反应时间可以随所用催化剂及反应温度的不同而变化，但对该反应来说一般约0.4至12小时便足够了。如果反应温度太高或反应时间太长，部分产物2-羟基-4-甲硫基丁酰胺可能进一步与水反应得到2-羟基-4-甲硫基丁酸和/或得到聚合副产物，致使目的产物的收率降低。
该反应混合物本身可被提供给第二步，或必要时可以使该反应混合物经过常规的分离方法分离并回收产物2-羟基-4-甲硫基丁酰胺。将如此回收得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺提供给第二步。
在第二步中的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯的反应通常在催化剂存在下进行，不过该反应可以通过加热例如在约100℃至300℃在没有任何催化剂的条件下进行。
上述催化剂的实例有无机酸如盐酸、硫酸和硝酸，碱如氢氧化钠，金属盐如醋酸钠、环烷酸锰、氯化铝、硝酸铅和乙酰丙酮酸铁，金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠、四异丙醇钛、四丁醇钛和四异丙醇铝，和固态酸如二氧化硅、沸石和固体磷酸。其中优选使用金属盐如醋酸铜和金属醇盐如甲醇钠。
为了以高收率制备2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯，最好使用甲酸甲酯的量不小于化学计量，优选约1至20倍，更优选约1至8倍于化学计量，因为2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯间的反应是平衡反应。甲酸甲酯也被用作溶剂。
上述反应优选在溶剂存在下进行，以使反应能够顺利进行，不过该反应也可以在没有任何溶剂的条件下进行。所述溶剂并不限于任何特定种类，但可以是对此反应呈隋性的任何溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯或乙基苯，脂族烃如戊烷、己烷、庚烷或辛烷，脂环烃如环己烷或甲基环己烷，丙酮，甲醇等。优选的是，反应物在其中易于溶解的溶剂，如甲醇、丙酮等，特别是甲醇。
该反应一般在约0℃至250℃，优选约20℃至100℃下进行，不过反应温度可以随所用催化剂及其量以及其他因素而变化。可以根据反应速率来选择反应时间，通常在约0.1至6小时范围内。
必要时，使反应混合物经过常规的分离步骤可以分离并回收产物2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯和甲酰胺及未反应的起始原料。在大多数情况下，分离和回收可以通过象蒸馏这样简单且容易的方法来完成。
将上述2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯提供给下面第三步，而未反应的甲酸甲酯及其他物质可被再循环作为上述第三步的原料。
在本发明的优选方案中，使第二步形成的甲酰胺副产物通过脱水转化为氰化氢。此氰化氢被用作第一步制备2-羟基-4-甲硫基丁腈的原料。
上述甲酰胺的脱水反应可以气相催化反应方式在脱水催化剂存在下进行，例如常用的固体催化剂如氧化铝、二氧化硅-氧化铝，铁-二氧化硅、磷酸铁或磷酸铝。反应温度一般为约200℃至600℃，优选约300℃至550℃。反应几乎定量地进行。
上述第三步中的2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的水解优选用酸催化剂以酸解方式进行，不过所述水解反应也可以碱解方式进行。采用酸解时废物排放例如盐排放量最小，此外，象聚合和脱水之类的副反应得到最大限度地抑制。
上述酸催化剂可以是无机酸如硫酸和盐酸，磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸，阳离子交换树脂等。其中优选阳离子交换树脂，特别是强酸性阳离子交换树脂，更优选为多孔强酸性阳离子交换树脂。因为它们易被分离和回收。上述多孔强酸性阳离子交换树脂可以是例如，Amberlyst15、Amberlite200(两者均由Rohm和HassCo.得到)及DiaionHPK(由MitsubishiKaseiCo.，Ltd.得到)。
由于上述水解反应为平衡反应，所以水的用量优选不小于化学计量，更优选约1至100倍于化学计量，以便能以高收率得到2-羟基-4-甲硫基丁酸。
该反应通常在约0℃至100℃的温度下进行，不过反应温度可以随着所用催化剂及其量的不同而变化。可以根据反应速率适宜地选择反应时间，通常在约0.5至12小时范围内。该反应基本上定量地进行。
反应完成后，若需要的话，反应混合物经过常规的分离步骤，从而分离并回收得到目的产物2-羟基-4-甲硫基丁酸。
在本发明的优选方案中，使第三步形成的甲醇副产物通过脱水或与例如一氧化碳的羰基化作用转化为甲酸甲酯，该甲酸甲酯可用作上述第二步的原料。
上述甲醇的脱水反应可以例如气相催化反应方式在脱氢催化剂存在下进行，所述的脱氢催化剂例如固体催化剂如氧化铜-氧化锌-氧化铝或亚铬酸铜。反应温度一般为约100℃至500℃，优选约100℃至400℃。
上述甲醇的羧基化反应优选在催化剂如金属醇盐的存在下进行。
因此，根据本发明，可以限制使用硫酸作为反应物，从而可以避免大量排放废物硫酸或硫酸铵，并且不再需要对这些物质的处理步骤。此外，由于本发明方法的第二步中形成的甲酰胺副产物可以用于第一步作为制备2-羟基-4-甲硫基丁腈的原料，以及第三步中形成的甲醇副产物可以用于第二步作为制备甲酸甲酯的原料，因此使碳和氮的收率很高，且可以非常有效地制备目的化合物2-羟基-4-甲硫基丁酸。
用本发明方法得到的产物2-羟基-4-甲硫基丁酸可用作例如家畜的饲料填加剂。
下列实施例更详细地说明了本发明，但它们决不是对本发明范围的限制。
实施例(A)2-羟基-4-甲硫基丁腈的制备在安有搅拌器和温度计的2升烧瓶中装入280g丙烯醛、1g对苯二酚和2.2g醋酸铜。在搅拌下于1小时内向此混合物滴加280g甲硫醇，同时将反应温度保持在20℃。再将反应混合物搅拌1小时，然后减压蒸出未反应的甲硫醇，得到464g3-甲硫基丙醛(收率88.5%)。
在安有搅拌器、温度计和滴液漏斗的2升烧瓶中装入208g如此得到的3-甲硫基丙醛、800g甲醇和0.05g氢氧化钠。在搅拌下于20分钟内向此混合物中滴加59.5g氰化氢，同时将反应温度保持在20℃。该反应混合物在20℃下再搅拌2小时，向反应混合物中加入50%硫酸水溶液，调节PH为3。减压蒸出未反应的氰化氢，得到255g2-羟基-4-甲硫基丁腈(收率96.1%)。
(B)2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备(第一步)(1)在安有搅拌器、温度计和回流冷凝器的2升烧瓶中，装入197g上述步骤中得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈、450g水、150g丙酮和65g二氧化锰。混合物在60℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却后，通过吸滤除去催化剂。滤液在减压下浓缩，所得固体用丙酮重结晶，得到199g2-羟基-4-甲硫基丁酰胺(收率89.0%)，mp98℃。
(C)2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备(第一步)(2)在安有搅拌器、温度计和回流冷凝器的2升烧瓶中，将49.3g上述步骤中得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈、750g水和15g四硼酸钠在75℃下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，所得固体用丙酮重结晶，得到44.2g2-羟基-4-甲硫基丁酰胺(收率79.2%)，mp98.5℃。
(D)2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的制备(第二步)在安有搅拌器的高压釜中装入224g上述步骤中得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，450g甲酸甲酯、240g甲醇和1.2g甲醇钠，混合物在60℃下搅拌2小时。
对反应混合物的分析结果是，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的转化率为64%，分别基于2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的选择性为91.5%，甲酰胺的选择性为86.4%。
反应混合物中的甲醇钠用盐酸中和，所得物按常规方法蒸馏，得到141g2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯和35.3g甲酰胺。
(E)2-羟基-4-甲硫基丁酸的制备(第三步)在安有搅拌器、温度计和蒸馏管的2升烧瓶中，向131g上述步骤所得的2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯中加入432g水和8g“Amberlyst15”(由Rohm&Haas，Co.生产)。混合物在95℃下加热5小时，同时蒸出产生的甲醇。这样蒸出的甲醇量为30.2g。
对反应混合物和馏出液的分析结果为，2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的转化率为98.8%，2-羟基-4-甲硫基丁酸的选择性为97.1%，甲醇的选择性为98.8%。
从反应混合物中滤出催化剂后，滤液在减压下浓缩，得到127g88%2-羟基-4-甲硫基丁酸(112g)水溶液。
(F)通过甲酰胺脱水制备氰化氢将氧化铝催化剂[“N-612”，由NikkiKagakuCo.，Ltd.生产](50g)填充到不锈钢的反应管(直径28mm，长30cm)中，分别以0.67g/min和50ml/min的速率向其中通入在制备2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯步骤中得到的甲酰胺和氮气稀释剂。将得到的气体鼓泡通入水以便吸收氰化氢。
对吸收溶液的分析结果为，甲酰胺的转化率是97.4%，氰化氢的选择性是93.3%。
以常规方法从吸收溶液回收氰化氢，将其用作制备2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应物。
(G)由甲醇制备甲酸甲酯将硝酸铜(210g)溶于水(400g)中，并将此溶液在70℃下加热。将23g铬酸铵单独溶于100g水中，然后将所得溶液在70℃下加热。搅拌下将硝酸铜溶液加到铬酸铵溶液中。向混合溶液中加入氨水溶液，以调节PH为9.5。过滤产生的沉淀，用水充分洗涤，于90℃下干燥1天并在450℃下焙烧。将如此得到的粉末模压成3mm(直径)×3mm(长度)柱型，便得到催化剂。
将如此得到的催化剂(50ml)填充到如不锈钢反应管(直径28mm，长30cm)中，在200℃下以每小时5000的空间速度向其中通入氢气8小时，使催化剂还原。
催化剂的还原完成后，在180℃以每小时2500的空间速度向其中加入在制备2-羟基-4-甲硫基丁酸步骤中得到的甲醇。
对所得气体的分析结果为，甲醇转化率是36.4%，甲酸甲酯选择性是91.0%。
以常规方法回收甲酸甲酯，将其用作制备2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的反应物。
权利要求
1.一种制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，该方法包括(1)第一步使2-羟基-4-甲硫基丁腈水合形成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，(2)第二步使上述第一步所得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯反应形成2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯和甲酰胺，(3)第三步使上述第二步得到的2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯水解形成2-羟基-4-甲硫基丁酸和甲醇。
2.根据权利要求1的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，该方法进一步包括预备步骤，即丙烯醛与氰化氢和甲硫醇反应形成用作第一步反应物的2-羟基-4-甲硫基丁腈，并且其中在第二步得到的甲酰胺被脱水形成氰化氢，将其用于所述预备步骤中。
3.根据权利要求1的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中在第三步得到的甲醇被转化为甲酸甲酯，且如此得到的甲酸甲酯被用于第二步中。
4.根据权利要求1的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，该方法进一步包括预备步骤，即丙烯醛与氰化氢和甲硫醇反应形成用作第一步反应物的2-羟基-4-甲硫基丁腈，并且其中在第二步得到的甲酰胺被脱水形成氰化氢，将其用于所述预备步骤中，在第三步得到的甲醇被转化为甲酸甲酯，将其用于第二步中。
5.根据权利要求2的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中甲酰胺脱水是在固体催化剂存在下于200℃至600℃下进行。
6.根据权利要求3的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中甲醇转化为甲酸甲酯是用固体催化剂以脱水方式或用一氧化碳的羰基化作用来进行。
7.根据权利要求1的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中第三步的水解反应是在酸催化剂存在下进行。
8.根据权利要求7的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中阳离子交换树脂用作酸催化剂。
9.根据权利要求8的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中多孔强酸性阳离子交换树脂用作阳离子交换树脂。
10.根据权利要求4的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中第一步水合反应是在弱酸或金属氧化物催化剂存在下进行，第二步反应是在金属盐或金属醇盐催化剂存在下进行，且第三步水解反应是在酸催化剂存在下进行。
11.一种制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，该方法包括使丙烯醛与氰化氢和甲硫醇反应形成2-羟基-4-甲硫基丁腈的步骤;使所述2-羟基-4-甲硫基丁腈水合形成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的步骤;使所述2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯反应形成2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯和甲酰胺的步骤;使所述2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯在酸催化剂存在下水解形成2-羟基-4-甲硫基丁酸和甲醇的步骤;使所述甲酰胺脱水形成氰化氢的步骤，该氰化氢用于所述形成2-羟基-4-甲硫基丁腈的步骤;通过用固体催化剂的脱氢作用或用一氧化碳的羰基化作用，使所述甲醇转化为甲酸甲酯的步骤，该甲酸甲酯用于所述形成2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯和甲酰胺的步骤。
12.根据权利要求11的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中2-羟基-4-甲硫基丁腈的水合是在弱碱或金属氧化物催化剂存在下进行，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯的反应是在金属盐或金属醇盐催化剂存在下进行，且甲酰胺的脱水是在脱水催化剂存在下进行。
13.根据权利要求11的制备2-羟基-4-甲硫基丁酸的方法，其中2-羟基-4-甲硫基丁腈的水合是在弱碱或金属氧化物催化剂的存在下进行，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯的反应是在金属盐或金属醇盐催化剂的存在下进行，2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的水解是在阳离子交换树脂的存在下进行，甲酰胺的脱水是在脱水催化剂的存在下进行，且甲醇转化为甲酸甲酯是用脱氢固化催化剂通过脱氢作用来进行。
全文摘要
由2-羟基-4-甲硫基丁腈水合成得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与甲酸甲酯反应制备2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯和甲酰胺。将所述2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯水解得到2-羟基-4-甲硫基丁酸和甲醇。不用硫酸作反应剂，因此避免了大量硫酸铵的排放。产生的甲酰胺和甲醇可被再循环用作反应物。
文档编号C07C319/18GK1084511SQ93107598
公开日1994年3月30日 申请日期1993年5月21日 优先权日1992年5月21日
发明者松冈一之 申请人:大世吕化学工业株式会社