专利名称：光学活性酚类衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物的一类新光学活性酚类衍生物和合成它们所需的中间体以及制备它们的新方法。本发明的新光学活性酚类衍生物对大脑、心脏、肾、肺循环系统疾病、呼吸系统疾病、变态反应、过敏性休克、内毒素休克，炎症及类似疾患有治疗和预防活性，並且对瘤细胞的血管化有抑制活性。
已经有拮抗血栓素A2、前列腺素H2和D2，以及包括在花生酸联级中的类似物一类的二十烷酸受体的化合物的深入的合成研究;有抑制5-脂肪氧化酶的化合物的深入的合成研究，5-脂肪氧化酶是白细胞三烯生物合成的初始酶;有清除活泼氧或抑制活泼氧形成的化合物的深入的合成研究;以及类似的研究。例如在日本专利特许公报No.2-15290中，发现了一些具有这类活性的苯衍生物。不过，参考文献中给出的化合物是外消旋体。
作为往酚化合物的邻位引入烷基或芳烷基的方法，Friedel-Crafts反应使用酸催化(例如，B.R.Castro，“Organic Reactions”Vol.29，John Wiley and Sons，Inc.New York，1983，p.1)已知是常规方法。在该方法中，用α-取代苄醇缩合得到的酚衍生物是外消旋化合物，例如JPA H2(1990)-152940中报导的就是这样。另外，在酚化合物与醇通过结合三苯基磷与重氮基二羧酸二乙酯的缩合反应中，即Mitsunobu反应中，得到的对应烷基芳基醚收率高(例如O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1)。不过，没有象本发明一样在酚环2位碳上直接引入碳取代基的报道。
本发明的目的之一是提供新的光学活性酚类衍生物，它们具有清除活性氧的活性和拮抗血栓素A2、前列腺素H2及D2和类似化合物一类的二十烷酸受体的活性，或5-脂肪氧化酶的抑制活性，以及由此而产生的对大脑、心脏、肾、肺循环系统病、呼吸系统疾病、变态反应、过敏性休克、内毒素休克、炎症及类似疾患的治疗和预防作用，以及对瘤细胞血管化的抑制活性。
本发明提供制备光学活性酚类衍生物的新方法，该法包括采用温和的反应条件和适宜的方法在酚环的2位碳上引入碳取代基。按照本发明的方法，酚环2位碳上的取代基的立体构型可以被控制。
本发明涉及制备光学活性三取代甲烷化合物(Ⅲ)的方法，该甲烷化合物具有作为取代基的芳环基和邻位或对位羟基取代的苯基，该方法的特征是让邻位或/和对位未取代的酚化合物(Ⅰ)与α位有芳环基的甲醇化合物(Ⅱ)在三取代膦和重氮二羧酸酯或重氮二羧酸酰胺的存在下反应，本发明还涉及用下面的通式表示的光学活性酚类衍生物
其中R1为任选保护的羟基;R2为氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基;R3为氢原子、羟基、含1-8个碳原子的任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、卤原子、任意保护的甲酰基、含2-7个碳原子的酰基、任意酯化或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6基(其中R6为低级烷基或低级酰基)或-CH＝NR7(其中R7为羟基、低级烷氧基、低级烯氧基或二苯甲氧基);R4为任意取代的含1-8个碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、卤原子、任意保护的甲酰基、含2-7个碳原子的酰基、任意酯化或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6(其中R6定义同上)或-CH＝NR7(其中R7定义同上);R5为氢原子或低级烷基;或R2、R3、R4和R5中的相邻两个可以相互键连，以形成-(CH2)a-基(其中a为3或4)、-CH＝CH-CH＝CH-基、-(CH2)b-CO-基(其中b为2或3)或-(CH2)l-CO-O-基(l为1或2);X为对位由卤原子、低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基或噻嗯基;y为甲基、任意取代的羟甲基、任意酯化或酰胺化的羧基、氰基或四唑基;n为3-15的整数;C＊为手性碳原子。
上面提到的酚类化合物(Ⅰ)包括任何一种只要是邻位和对位至少有一个位置未取代的化合物，而且虽然其它位置可以是未取代的，但是，它们可以由各种不参与反应的取代基取代。
更特殊地讲，酚类化合物(Ⅰ)可以由下面的通式表示。
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢原子或不参加反应的基团，而且它们中的两个相邻的基团可以相互连接並和与它们链合的苯环碳原子一道形成环，条件是R3和R5中至少有一个为氢原子。
R1至R5基团的例子包括低级烷基、低级烯基，低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、低级烷硫基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、甲酰基、酰基、酰氧基、卤原子、氰基、由通式-CH＝NOA(其中A为低级烷基、低级烯基或随意取代的芳烷基)表示的基、酯化或酰胺化的羧基、以及保护羟基。这些基团中的两个相邻基团与和它们连接的苯环碳原子成环的例子，作为R1至R5中的两个相邻基团的例子，有-(CH2)a-基(a为3或4)，-CH＝CH-CH＝CH-基，-(CH2)b-CO-(b为2或3)，或-(CH2)l-CO-O-基(l为1或2)。
上面提到的低级烷基的例子包括含1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基，和2-乙基丁基。该低级烷基可以进一步由含1至4个碳的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、保护羟基(例如四氢吡喃氧基、四氢呋喃氧基、三甲基硅氧基、叔丁基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基等)、随意取代的芳烷氧基(例如苄氧基、二苯甲氧基、4-甲氧苄氧基、4-溴苄氧基等)、含2至7个碳原子的酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)，和随意取代的苯甲酰氧基(例如苯甲酰氧基、4-甲基苯甲酰氧基、4-甲氧苯甲酰氧基、4-溴苯甲酰氧基等)取代。这样取代的低级烷基的例子包括甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、四氢吡喃氧甲基、四氢吡喃氧乙基、三甲基硅氧甲基、三甲基硅氧乙基、叔丁基二甲基硅氧甲基、叔丁基二甲基硅氧乙基、苄氧甲基、苄氧乙基、二苯基甲氧甲基、二苯基甲氧乙基、4-甲氧苄氧甲基、4-甲氧苄氧乙基、4-溴苄氧甲基、4-溴苄氧乙基、乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、丙酰氧甲基、丙酰氧乙基、苯甲酰氧甲基、苯甲酰氧乙基、4-甲基苯甲酰氧甲基、4-甲基苯甲酰氧乙基、4-甲氧苯甲酰氧甲基、4-甲氧苯甲酰氧乙基、4-溴苯甲酰氧甲基、4-溴苯甲酰氧乙基，以及其它基。
低级烯基的例子包括含2至6个碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、和5-己烯基。这些基团可随意由酰基(脂肪酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基等，或环烷羰基，例如环戊甲酰基、环己甲酰基等)。
低级烷氧基的例子包括含1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基，新戊氧基、叔戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基。这些基团可以被进一步取代。取代低级烷氧基的例子包括那些取代的低级烷基残基与上面提到的取代低级烷基类似的烷氧基。
环烷基的例子包括含3至6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷氧基的例子包括含3至6个碳原子的环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
作为低级烷硫基的例子，应提到其中的烷基残基是上面提到的低级烷基的那些烷硫基。它们可以与所述的低级烷基一样被取代。
芳烷基的例子包括含7至13个碳原子的芳烷基、例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基和二苯基甲基。这些基团可以在苯环的任何位置有取代基。这些取代基的例子包括含1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基等等)、含1至4个碳原子的烷氧基(甲氧基、乙氧基等)、含2至5个碳原子的烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、卤原子(例如氟、氯、溴等)。
作为芳烷氧基和芳烷硫基，应提到其中的芳烷基残基是上面提到的芳烷基的那些基团。它们可以类似于芳烷基那样被取代。
上面提到的甲酰基可以随意被取代。这样取代的甲酰基的例子，除未取代的甲酰基外，包括1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧六环-2-基、1，3-氧硫戊环-2-基和二烷氧甲基(烷氧基的碳数为1至4)。
含2至7个碳原子的酰基的例子包括含1至6个碳原子的低级脂肪酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基等，环烷羰基例如环戊羰基、环己羰基等。
作为酰氧基，应提到酰基残基为上面提到的酰基的酰氧基。
作为卤原子，应提到氟、氯、溴。
作为由通式-CH＝NOA中A代表的低级烷基，应提到含1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基和丙基，含1至4个碳原子的低级烯基的例子有乙烯基和1-丙烯基，随意取代的芳烷基的例子包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、(1-萘基)甲基、二苯甲基等。这些基团可以在苯环的任意位置有取代基。这些取代基的例子包括含1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基等)、含1至4个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、含2至5个碳原子的烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，和卤原子(氟、氯、溴等)。
酯化的羧基的例子包括低级的烷氧羰基(例如含2至5个碳原子的甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基)、芳烷氧羰基(例如含8至14个碳原子的苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基和二苯甲基氧羰基)和芳氧羰基(例如含7至10个碳原子的苯氧羰基、4-甲基苯氧羰基、和4-甲氧基苯氧羰基)。
酰胺化的羰基的例子除氨甲酰基外，包括含1至4个碳原子的烷基取代的氨羰基(例如甲氨羰基、乙氨羰基、丙氨羰基、异丙氨羰基、二甲氨羰基、二乙氨羰基等)、环氨羰基(例如吗啉羰基、哌啶子基羰基、吡咯烷羰基、硫代吗啉羰基等)、芳烷氨羰基〔例如含7至13个碳原子的苄氨羰基、α-苯乙氨羰基、β-苯乙氨羰基、1-(α-萘基)乙氨羰基等〕、苯氨基羰基、取代苯氨羰基(例如对甲苯氨羰基、4-甲氧苯氨羰基、4-氯苯氨羰基、4-溴苯氨羰基、4-氟苯氨羰基等)、二苯氨羰基、和其它基。
保护羟基的例子包括用常规羟基保护基保护的羟基，例如甲氧甲基氧基、四氢吡喃氧基、四氢呋喃氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、2-(三甲基硅基)乙氧甲氧基等。
作为优选的酚化合物(Ⅰ)，应当提到邻位未取代的即由下通式表示的酚化合物〔化学方程式5〕
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或不参与反应的基团。在化合物(Ⅰ-2)中，R1、R2、R3、R4中至少两个为氢以外的基的化合物是优选的，在这种条件下，R1和R2的每一个是氢以外的基团的化合物尤其优先。
上面提到的第二甲醇化合物(Ⅱ)在α位具有芳环，且为光学活性，由下通式表示
其中Q为芳环基、R为不参与反应的基、C＊为手性碳原子。
由Q表示的芳环基的例子包括芳烃基和芳杂环基。芳烃基的例子包括芳基，例如苯基和萘基(1-萘基、2-萘基)。在芳杂环基中，成环原子中至少有一个氧原子、硫原子、氮原子，例子有芳香单环杂环基，例如呋喃基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基、及芳香骈合杂环基，例如苯骈呋喃基、苯骈噻嗯基、苯骈噁唑基、苯骈噻唑基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基。这些芳烃基和芳香杂环基在各自的环上可有随意取代基。这些取代基的例子包括卤原子(氟、氯、溴等)、含1至3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基等，含1至3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等，甲酰基、乙酰基、氰基、苯基、苯甲酰基、亚甲二氧基、环丙烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基等。
已经提到的由R、烃基和芳杂环基表示的不参与反应的基。作为芳杂环基，应提到上面描述过的Q表示的基。
作为R表示的烃基，应提到脂肪链烃基、脂环链烃基、芳香烃基和芳香脂肪烃基。
作为脂肪链烃基，应提到直链或歧链脂肪烃基，例如烷基、烯基、炔基等。
烷基的例子包括含1至22个碳原子的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、葵基、十一烷基、二十二烷基等。其中直链烷基优先。
烯基的例子包括含2至22个碳的烯基，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、3-庚烯基、3.7-辛二烯基、3.7-壬二烯基、3.7-葵二烯基等。其中直链烯基优先。
炔基的例子包括含2至22个碳原子的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-庚炔基、4-辛炔基、5-壬炔基、5-十一炔基、5，10-十二二炔基。其中直链炔优先。
这些烷基、烯基和炔基可以随意具有取代基，例如甲氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、含1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基等)、含1至3个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)和/或卤原子(氟、氯、溴等)为取代基的苯甲酰氧基〔例如4-甲基苯甲酰氧基、4-甲氧基苯甲酰氧基、4-氯苯甲酰氧基、4-溴苯甲酰氧基，等〕、苄氧基、二苯甲氧基、硝酰基、取代的氨基羰氧基(例如甲氨基羰氧基、乙氨羰氧基、苯氨羰氧基等)、环氨羰氧基(例如吗啉羰氧基、吡咯烷羰氧基、哌啶子基羰氧基、硫代吗啉羰氧基等)、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、以及酯化或酰胺化的羧基。作为酯化羧基和酰胺化羧基，应当提到上面描述过的R1至R5的那些化合物。虽然这些取代基可以处于随意的位置，但处于端位优先。
脂环烃基可以是饱和的，也可以是不饱和的，例子可以是环烷基、环烯基、环炔基等。
环烷基的例子包括含3至10个碳的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环〔2，2，1〕庚基、双环〔2，2，2〕辛基、双环〔3，2，1〕辛基、双环〔3，2，2〕壬基、双环〔3，3，1〕壬基、双环〔4，2，1〕壬基和双环〔4，3，1〕葵基。
环烯基的例子包括含3至6个碳原子的环烯基，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。
环二烯基的例子包括含5至7个碳原子的环二烯基，例如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。
作为芳烃基，应提到Q表示的芳烃基，而且它们具有类似的取代基。
芳香脂肪烃基意指具有上述芳香烃基作为取代基的烷基。所说的芳烃基可以象上述芳烃基一样被取代。所说烷基的例子有含1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基和丙基。
作为芳香脂肪烃基，应提到苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，最好是苄基和苯乙基。
该芳香脂肪烃基可以在它的苯环的随意位置含有取代基。作为取代基，应提到上面芳烃中描述的取代基。
通式(Ⅱ)表示的化合物是其中Q和R不同的化合物。
上述三取代膦一般是通式(R6)3P(Ⅳ)表示的化合物，(其中R6表示含1至8个碳原子的烷基，或随意取代的苯基)。
作为R6表示的随意取代苯基，除非取代苯基外应当提到2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基和4-甲氧苯基。R6表示的含1至8个碳原子烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
本发明中应用的重氮羧酸酯和重氮酰胺是由下通式表示的两类化合物
(其中R7和R6各自独立为低级烷氧基，二-低级烷氨基或环氨基)〔后面有时简称化合物(Ⅴ)〕。
R7和R8代表的低级烷氧基的例子包括含1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、特戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基，其中含1至3个碳原子的烷氧基优先。这些基可以被进一步取代，作为进一步取代的低级烷氧基的例子，应当提到其中取代的低级烷基残基是在酚化合物(Ⅰ)中作为取代基描述过的取代的低级烷基的那些化合物。
由R7和R8表示的二-低级烷氨基的例子包括二甲氨基、二乙氨基和二异丙氨基。作为R7和R8表示的环氨基，应当提到哌啶子基、吡咯烷基和吗啉基。
本发明的反应是在三取代膦(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)存在下，酚化合物(Ⅰ)与光学活性二级甲醇(Ⅱ)反应。
该反应在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、戊烷、己烷、环己烷和叔丁醇等惰性溶剂中进行，或在它们的混合溶剂中，在-30℃至70℃最好是从-20℃至40℃的温度范围中进行，原料酚化合物(Ⅰ)相对于化合物(Ⅱ)，在本应中过量使用(过量2至15倍克分子，最好过量5至10倍克分子。)。化合物(Ⅳ)的用量为化合物(Ⅰ)的1至2倍最好为1至1.5倍。化合物(Ⅴ)的用量亦为化合物(Ⅰ)的1至2倍，最好为1至1.5倍。
在该反应中，酚化合物(Ⅰ)与光学活性的二级甲醇反应，生成光学活性三取代甲烷化合物(Ⅲ)。反应中，与二级甲醇的羟基相连的碳原子键连到酚化合物(Ⅰ)的邻位和/或对位。例如，在酚化合物由通式(Ⅰ-2)表示的情况下(其中R3不为氢)，使与通式(Ⅱ-1)表示的化合物反应，得到下面的通式表示的化合物〔化学式6〕。
(其中每种符号的定义都与前面相同，R3不为氢)。在酚化合物(Ⅰ)的对位未取代，邻位取代的情况下，即化合物(Ⅰ-1)，其中R3为氢，R1和R5不为氢，让其与第二甲醇反应，得到下面通式的化合物〔化学式7〕，
(其中R1、R2、R4、R5、Q和R有与前面相同的定义)。
使用邻位和对位均未取代的酚化合物(Ⅰ)时，虽然它在邻位和对位与第二甲醇(Ⅱ)反应，但邻位反应优先发生，所以生成的三取代甲烷化合物含邻羟基酚基，量高于含对位羟基酚基的量。
本反应中，产物(Ⅲ)的绝对构型与化合物(Ⅱ)是可逆相关的，而且同时保留光学纯度。
这样得到的目标化合物(Ⅲ)通过常规的分离纯化方法，例如萃取、浓缩、过滤、重结晶、柱层析或薄层层析，可以从反应混合物中分离出来。
本发明得到的光学活性化合物(Ⅲ)可以用作药物组合剂的活性成分或用作药物合成的中间体。
本发明得到的光学活性三取代甲烷化合物按照JPAH2(1990)-152940公报中描述的方法能够被导向该公报描述的光学活性化合物。
本发明的通式(A)表示的新酚衍生物的R1中的随意取代羟基的例子包括羟基、含1至4个碳原子的低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、甲氧甲氧基、苄氧基、含1至4个碳原子的低级酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基)、四氢吡喃氧基及类似的基。
R2表示的低级烷基的例子包括含1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基，丁基、异丁基、叔丁基及类似的基。低级烷氧基的例子包括含1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和类似的基。
R3和R4表示的含1至8个碳原子的随意取代的烷基的例子包括未取代烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基及类似的基，以及这些烷基由一个或多个羟基取代、R2中定义的烷氧基、卤原子(例如氟、氯、溴)和/或羧基(例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、羧甲基、2-羧乙基、甲氧甲基、三氟甲基、氯甲基等)。随意取代的芳烷基的例子包括含7至13个碳原子的芳烷基，例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、二苯甲基和类似的基，以及这些基团可以有1至5个取代基，最好是在它们的任意位置上含1至3个取代基。作为这些取代基，有氟、氯、溴和类似的基。R3和R4表示的卤原子的例子包括氟、氯、溴和类似的基。作为含2至7个碳原子的酰基，有烷羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基及类似的基。作为由R3和R4表示的随意保护的甲酰基，除未保护的甲酰基外，有1，3-二氧戊环、甲代乙撑缩醛、1，3-氧硫戊环、二烷基缩醛(烷基含1至4个碳原子)及类似的基。作为由R3和R4表示的酯化羧基，有含2至5个碳原子的低级烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、含8至10个碳原子的芳烷氧羰基(例如苄氧羰基等)如含7至10个碳原子的芳氧羰基(例如苯氧羰基、4-甲基苯氧羰基、4-甲氧基苯氧羰基等)。作为由R3和R4代表的酰胺化的羰基，除未取代的氨羰基外，有取代氨羰基、其中氨基由羟基或含1至4个碳原子的烷基(例如甲氨羰基、乙氨羰基、异丙氨羰基、二甲氨羰基、羟氨羰基等)和环氨羰基(例如吗啉羰基、哌啶子羰基、吡咯烷羰基、哌嗪羰基、硫代吗啉羰基等)取代。环氨基环上的任意位置可以有含1至2个碳原子的烷基或烷氧基取代基。
R5和R6表示的低级烷基的例子包括前面R2中定义的低级烷基。作为R6表示的低级酰基，有含2至6个碳原子的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基和类似的基。
R7表示的低级烷氧基的例子包括含1至8个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基及类似的基。作为低级烯氧基的例子有含2至6个碳原子的烯氧基，例如乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基及类似的基。
作为x表示的苯基取代基的卤原子的例子包括前面R3中定义的卤原子。x表示的苯基的低级烷基取代基的例子包括前面R2定义的烷基。x表示的苯基的低级烷氧基取代基的例子包括R2定义的基。
y表示的羟甲基除未取代的羟甲基外，例子包括甲氧甲基、乙酰氧甲基、2-四氢吡喃氧甲基、苄氧甲基、硝酰基、氨羰氧甲基、取代的氨羰氧甲基(例如甲氨羰氧甲基、乙氨羰氧甲基、二甲氨羰氧甲基、苯氨羰氧甲基等)，环氨羰氧甲基(例如吗啉羰氧甲基、哌嗪羰氧甲基、吡咯烷羰氧甲基、哌啶子羰氧甲基、硫代吗啉羰甲基等)，叔丁基二甲基硅氧甲基和类似的基。作为酯化的羧基，有含2至4个碳原子的低级烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基和类似的基。y表示的酰胺化羧基可以是取代氨羰基，其中的氨基可以是取代的，也可以是环状氨羰基。作为取代氨羰基中的氨基的取代基，有含1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和类似的基、含6至10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基和类似的基(它们可以在任意位置进一步有一个或多个取代基，例如羟基、氨基、硝基、卤素、甲基、甲氧基等)、羟基和类似的基。酰胺化羧基的特殊例子包括氨羰基，单烷基氨基或二烷基氨基(例如甲氨基-、乙氨基-、异丙氨基-、二甲氨基-)羰基;芳烷氨基-〔例如苄氨基-、α-苯乙氨基-、β-苯乙氨基-、1-(α-萘基)乙氨基-〕羰基;苯氨羰基;取代苯氨基-(例如对羟基苯氨基-、对甲氧基苯氨基-、间氯苯氨基-、对溴苯氨基-)羰基;二苯氨羰基;羟氨羰基;N-羟基-N-甲基氨羰基;N-羟基-N-苯基氨羰基;氨基酸残基、其中一个氢已从对应的氨基酸上移去(例如甘氨酸残基、精氨酸残基、组氨酸残基、天冬氨酸残基、脯氨酸残基、苯丙氨酸残基、丙氨酸残基、蛋氨酸残基、亮氨酸残基)羰基;和类似的基。作为环氨羰基有吗啉羰基、哌啶子羰基、哌嗪羰基、吡咯烷羰基、硫代吗啉羰基及类似的基。y优先是羧基，它可被酯化，而且最好是羧基。
虽然通式(A)表示的光学活性酚衍生物包括(R)型和(S)型，但(R)型优先。R1最好是羟基。
在通式(A)表示的酚衍生物中，从药理活性的角度看，下列化合物优先。
(R)-7-(4-氟苯基)-7-(5-羟基-6，7-二甲基-1-氧代茚满-4-基)庚酸。
(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-5-羟甲基-3，4，6-三甲苯基)庚酸。
(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)庚酸。
(R)-7-(3-乙酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸。
(R)-7-(4-氟苯基)-7-(6-羟基-4，7-二甲基茚满-5-基)庚酸。
在本发明的通式(A)表示的酚衍生物中，从药理活性的角度看，其中X为苯基、4-甲苯基、4-卤苯基、2-噻嗯基、3-噻嗯基等，y为羧基、亚甲基数n为5至9的化合物优先。
在通式(A)表示的酚衍生物中，R1为羟基、R2、R3和R5均为甲基、R4为甲基、甲酰基、羟甲基或乙酰基、x为4-卤苯基、n为5，y为羧基的化合物优先;R4和R5相互连接到一起，表示为-(CH2)a-或-(CH2)b-CO-的化合物也优先;R3和R4相互连接到一起，表示为-(CH2)a-或者-(CH2)b-CO-的化合物也优先;R4为-CH＝NR7基，其中R7为甲氧基、乙氧基或2-丙烯氧基的化合物也优先。
本发明的通式(A)表示的一部分光学活性酚衍生物可以同上述，制备光学活性三取代甲烷化合物(Ⅲ)的方法制备。一部分光学活性酚衍生物也可以通过下述方法制备。
其中y为氨基甲酰氧甲基、N-取代的氨基甲酰氧甲基、羟氨羰基、N-取代羰氨羟基、羟甲基、羧基、烷氧羰基、氨羰基、取代氨羰基、氰基或四唑基的通式(A)化合物可以从其中y为羟甲基、羧基、烷氧羰基或酰氧甲基的化合物，按照
图1的已知反应制备。
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n的定义同前;R8和R9为含1至3个碳原子的烷基;R10为氢原子，含1至6个碳原子的烷基或芳基;R11和R12均为氢原子，含1至6个碳原子的低级烷基、羟基、含1至6个碳原子的低级烷氧基或芳基、R11和R12中至少有一个不为氢原子或含1至6个碳原子的烷氧基;C＊为手性碳。
另外，在通式(A)表示的酚衍生物中，其中R2为氢原子、低级烷基或烷氧基;R3为氢或低级烷基的化合物、亦可从对应的其中R4为未取代的化合物按照图2中的已知反应制备。在通式(A)表示的酚衍生物中，其中R4和R5相互连接为-CO-(CH2)a-l-基的化合物，可以通过其中R4和R5相互连接为-(CH2)a-的化合物通过吡啶氯铬酸盐(PCC)氧化制备。
在图2中，R1为保护羟基，生成物中为保护基可以通过酸水解或催化还原脱去，该法已知在反应完成之后生成通式(A)表示的光学活性酚衍生物。另一方面从图2可以看出，通式(Ⅰ)表示的其中R4为未取代的化合物，亦可通过将其中R4为卤原子(氯或溴)的化合物还原而得到。在图2中，
(其中x、y、n和＊C定义同前);
R13为氢原子、含1至6个碳原子的低级烷基、芳基或芳烷基;R14为含1至6个碳原子的低级烷基或芳基;R15为含1至6个碳原子的低级烷基、芳基或芳烷基。
R1为保护羟基的化合物(A)可以通过已知方法，例如将R1为羟基的化合物(A)甲基化、甲氧甲基化、四氢吡喃基化、苄基化、乙酰化而制得。
在本发明的通式(A)表示的光学活性酚衍生物中，其中y为游离羧基的化合物在体外试验系统中显示对二十烷酸例如血栓素A2、前列腺素H2、D2及类似化合物受体的拮抗活性。另外，在整体实验系统中，即使y为甲基、羟甲基、取代羟甲基、酯化或酰胺化羧基、或氰基，亦可通过在生物体内氧化(例如ω-氧化、β-氧化)而转变为羧基，那么这类酚衍生物亦显示对二十烷酸例如血栓素A2、前列腺素H2、D2和类似化合物受体的拮抗活性。
在生物体内，血栓素A2主要通过前列腺素H2由血小板或白血球中的花生四烯酸生物合成。血栓素A2和前列腺素H2的生理活性是在很低的浓度下就显示强烈的血小板聚集活性和血管及支气管平滑肌收缩活性。例如，已知血栓素A2生成时，一般刺激血小板形成血栓、导致心肌梗死、大脑梗死、动脉硬化、糖尿病性的高血压、气喘等等。相应地，一般认为对血栓素A2或前列腺素H2的受体具有拮抗活性的化合物可用作抗血栓剂、抗血管收缩和血管痉挛剂、抗高血压剂、抗气喘剂或抗动脉硬化剂，用于治疗由于血管收缩、血管痉挛、血小板聚集、血栓形成、气管痉挛等等导致的各种疾病。
这样，本发明的通式(A)表示的光学活性酚衍生物抑制由花生四烯酸、胶原、二磷酸腺苷(ADP)、血小板活化因子(PAF)引起的血小板聚集，也抑制u-44069或u-46619的药理活性，u-44069和u-46619是前列腺素H2类似物，它们通过血栓素A2或前列腺素H2受体引起血小板聚集、气管痉挛和血管收缩。它们可以改善心律失常和大鼠心肌局部缺血并灌注模型梗死部位的表现等等。它们还可以改善大鼠缺血的肾功能，並改进原发性高血压大鼠的脑缺血率中。
本发明的衍生物的毒性低。例如3只大鼠口服(R)-7-(4-氟苯基)-7-(5-羟基-6，7-二甲基-氧代茚满-4-基)庚酸，剂量为1000mg/Kg/天，服用两周，无大鼠死亡。本发明的衍生物可以直接安全地口服或肠胃外给药，也可以按照药物学上的可接受方法与已知的可药用载体、赋型剂等，制成例如片剂、胶束(包括软胶束和微型胶束)、液体剂、注射剂、栓剂等药物组合剂，安全地口服或肠胃外给药。剂量取决于患者、给药途径、治疗的疾病的条件等，可以不同。不过，成人的口服剂量通常是0.1至20mg/公斤体重，最好是0.1至10mg/公斤体重，每天服1至2次。
由于本发明的化合物的侧链α-碳上有大基团，所以在生物体内几乎不代谢失活。由此，可以在长时间内保持有效的血药浓度，並且使用低剂量就可以发挥良好的药理活性。
〔实施例〕通过下面的实施例，参考例如实验，更详细描述本发明。
〔实施例1〕(制备化合物2)往2，3，5-三甲基酚(13.6g，0.10mol)、乙酸(S)-3-羟基-3-苯丙酯(1.94g、10mmol)和三苯基膦(3.90g，15.0mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中室温下滴加95%重氮二羧酸二乙酯(DEAD)(2.5ml)。反应混合物在相同的温度范围搅拌6小时，减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，得到0.94g乙酸(R)-3-(2-羟基-3，4，6-三甲苯基)-3-苯丙酯。
按照基本与上法相同的方式制备化合物3。这些化合物及在下面实施例中制备的化合物的物理-化学性质和光谱数据列入表1、表2和表3。
〔实施例2〕(制备化合物9)10℃下，30分钟内往5-羟基-6，7-二甲基茚满(0.96g，5.9mmol)、(S)-7-(4-氧苯基)-7-羟基庚酸甲酯(0.30g，1.2mmol)和三苯基膦(0.46g，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷(15ml)溶液中滴加95%重氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.33ml)的1，2-二氯乙烷(3ml)溶液。反应混合物在相同的温度范围搅拌1小时，然后减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，得0.18g(R)-7-(5-羟基-6，7-二甲基茚满-4-基)-7-(4-氟苯基)庚酸甲酯。按类似方法制备化合物1，5-8和10-17。
〔实施例3〕(制备化合物4)10℃下30分钟内，往2，3，5-三甲基酚(0.80g，5.9mmol)、(S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基庚酸甲酯(0.30g，1.2mmol)和三苯基膦(0.46g，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)中加95%DEAD(0.54ml)的1，2二氯乙烷(5ml)溶液。反应混合物在相同的温度范围搅拌1小时，然后减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，得0.15g(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，4，6-三甲苯基)庚酸甲酯。
〔实施例4〕(制备化合物4)按与实施例3基本相同的方法，使用1，1′-重氮二羰二哌啶代替DEAD、制得0.11g化合物4。
〔实施例5〕(制备化合物4)按与实施例3基本相同的方法，用重氮二羰酸二异丙酯(DIAD)代替DEAD，得0.14g化合物4。
表3核磁共振谱(CDCl3，作溶剂，TMS作内标)
表3(续)
表3(续)
〔实施例6〕(制备化合物18)氩气保护下，维持反应温度-10℃至-12℃，往(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，4，6三甲苯基)庚酸甲酯(0.8g、2.1mmol)和二氯甲基甲基醚(0.62ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加四氯化钛(0.76ml)的二氯甲烷(3ml)溶液。反应混合物在相同的温度范围搅拌30分钟。反应混合物加到冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层依次同水、碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。残留物用氯仿/己烷重结晶，得0.63g(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)庚酸甲酯。产物的物理化学性质和光谱数据列入表4。
〔实施例7〕(制备化合物19)在氩气保护下，往(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)庚酸甲酯(0.55g，1.4mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中加1N氢氧化钠(2.9ml)。反应混合物室温搅拌14小时，然后加1N盐酸(2.9ml)，再同乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗，並用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。残留物用乙氰重结晶，得(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)庚酸(0.49g)。产物的物理化学性质和光谱数据列入表4。按相似的方法制备化合物26、28、30和31。
〔实施例8〕(制备化合物20)冰溶下往(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)庚酸(0.43g，1.1mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液中加硼氢化钠(21.0mg)。反应混合物室温搅拌2小时后，加入丙酮，减压蒸去溶剂。残留物用1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，得0.38g(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-5-羟甲基-3，4，6-三甲苯基)庚酸，其光谱数据列入表4。
〔实施例9〕(制备化合物21)室温下往乙酸(R)-3-(2-羟基-3，4，6-三甲苯基)-3-苯丙酯(0.90g)的乙酸(10ml)溶液中滴加溴(0.15ml)的乙酸(2ml)溶液。反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟后加入冰。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，得结晶性乙酸(R)-3-(3-溴-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)-3-苯丙酯(1.05g)。产物的物理化学性质和光谱数据列入表4。该化合物的X光衍射分析表明，产物为R构型。制备的化合物与化合物10同。
〔实施例10〕(制备化合物22)0℃下往60%氢化钠(1.1g，27.2mmol，用己烷洗3次)的二甲基甲酰胺悬浮液(30ml)中滴加(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)庚酸(5.0g，12.9mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。混合物室温搅拌30分钟。0℃滴加碘甲烷(1.7ml，3.9g，27.2mmol)。混合物室温搅拌1.5小时后加入冰。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层按依次用水和饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，得(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-甲氧基-2，4.5-三甲苯基)庚酸甲酯(4.6g)。该产品的物理化学性质和光谱数据列入表5。
〔实施例11〕(制备化合物23)往溴化甲基镁的四氢呋喃溶液(1M，54.3ml)加无水四氢呋喃(90ml)。在-78℃下，往该溶液中滴加(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-甲氧-2，4，5-三甲苯基)庚酸甲酯(4.5g，10.9mmol)的四呋喃(20ml)溶液，接着在相同温度下搅拌30分钟。往该反应混合物中加碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、碳酸氢钠水溶液和水洗，用无水硫酸镁干燥。有机层减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化得(R)-7-(4-氟苯基)-7-〔3-(1-羟乙基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲苯基〕庚酸甲酯(4.4g)。该化合物的物理化学性质和光谱数据列入表5。
〔实施例12〕(制备化合物24)室温下将(R)-7-(4-氟苯基)-7-〔3-(1-羟乙基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲苯基〕庚酸甲酯(4.1g，9.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加到吡啶铬酸盐(3.3g，15.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物在相同温度下搅拌2小时。往反应混合物中加乙醚。滤去不溶物，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，得(R)-7-(3-乙酰基-6-甲氧基-2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸甲酯(3.9g)。物理化学性质和光谱数据列入表5。
〔实施例13〕(制备化合物25)在-78℃下将(R)-7-(3-乙酰基-6-甲氧基2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸甲酯(2.0g，4.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到三溴化硼(2.0ml，5.3g，21.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。反应溶液逐步升至室温，並在相同的温度下搅拌6小时。在0℃下往反应溶液中加冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，得(R)-7-(3-乙酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸(1.56g)。该化合物的物理化学性质和光谱数据列入表5。
〔实施例14〕(制备化合物27)0℃氩气保护下，往(R)-7-(4-氟苯基)-7-(5-羟基-6，7-二甲基茚满-4-基)庚酸甲酯(16.0g，40.2mmol)的甲苯(640ml)溶液中，加吡啶铬酸盐(43.3g，0.20ml)和Celite(52g)的混合物，接着在同温度下搅拌23小时。滤去不溶物，並用甲苯洗。合并滤液和洗涤液，並浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，得(R)-7-(4-氟苯基)-7-(5-羟基-6，7-二甲基-1-氧代茚满-4-基)庚酸甲酯(10.9g)。所得化合物与化合物15同。类似地制得化合物29。物理化学性质和光谱数据列入表6。
〔参考例1〕(制备化合物1-1)0℃下往(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氢-1H，3H-吡咯骈〔1，2-C〕〔1，3，2〕oxazaborole(1.1g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加1M的硼烷-四氧呋喃铬合物(4ml)的四氮呋喃溶液。往该溶液中，于25分钟内同时加入7-(4-氟苯基)-7-氧代庚酸甲酯(10.0g，39.6mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液和1M的硼烷-四氢呋喃铬合物(20ml)的四氢呋喃溶液。反应混合物在相同温度范围搅拌25分钟，加入甲醇(20ml)后室温搅拌30分钟。减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，得(S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基庚酸甲酯(9.91g)。该产物的物理化学性质和光谱数据列入表7。类似地制备了化合物1-2。
〔参考例2〕(制备化合物1-3)0℃下往(S)-1-苯基-1，3-丙二醇(8.0g，52.6mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加乙酸酐(5.5ml)和吡啶(4.7ml)。该反应混合物在同温度下搅拌6小时后再在室温下搅拌1。5小时。反应混合物依次用碳酸氢钠水溶液水和饱和食盐水溶液洗。减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，得4.8g乙酸(S)-3-羟基-3-苯基丙酯。化合物的物理化学性质和光谱数据列入表7。
〔参考例3〕(制备化合物1-4)0℃下往(S)-1-苯基-1，3-丙二醇(5.0g，32.9mmol)和4-溴苯甲酰氯(7.3g，33.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加三乙胺(3.1ml)。反应混合物于室温搅拌1小时。往反应混合物中加冰水。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗。残留物用硅胶柱层析纯化，得(S)-3-羟基-3-苯丙基-4-溴苯甲酸酯(7.9g)。该化合物的物理化学性质和光谱数据列入表7。
实验1.对血栓素A2minic(U-46619)诱发的豚鼠血小板聚集拮抗作用。
方法从麻醉豚鼠取得的动脉血收集到3.15%柠檬酸钠中(0.9ml血液，0.1ml 3.15%柠檬酸)。柠檬酸钠血样在室温下950rpm离心10分钟，2000rpm离心10分钟，分别得富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。用PPP调节PRP的血小板数至5，000，000/μl。用光度计(Hematracer6，Niko Bioscience，Japan)计录血小板聚集。PRP(250μl)在37℃预孵育2分钟，然后与药液(25μl)孵育2分钟，接着用U-46619(25μl)刺激。用药物治疗组对对照组的最大聚集抑制百分数表示药效。选择U-46619的浓度使在每一PRP(3×10-7M)得到次最大聚集。结果表8给出的结果是百分抑制率
实验2.对血栓素A2minic(U-46619)诱发的人血小板聚集抑制作用方法从麻醉豚鼠取得的动脉血收集到3.15%柠檬酸钠中(0.9ml血，0.1ml 3.15%柠檬酸钠)。柠檬酸钠血样室温下950rpm离心10分钟，2000rpm离心10分钟，分别得富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。用PPP将PRP的血小板数调至300，000/μl。用光度计(Hematracer6，Niko Bioscience，Japan)测血小板聚集。PRP(250μl)于37℃预孵育2分钟后，用药液(25μl)孵育2分钟，然后用U-46619(25μl)刺激。用药组对对照组的最大聚集百分抑制率表示药效。选择U-46619的浓度使在每-PRP(10-5～3×10-5M)得次最大聚集。
结果表9给出的结果是百分抑制率表 9
实验3.对U-46619(TXA2minic)诱发的豚鼠气管条收缩的抑制效应方法取豚鼠气管並制成气管条。每一气管条均置入5%CO2-95%O2的Tyrode's溶液的37℃的10ml器官槽中。气管条置于1g的张力下。测定气管条对血栓素A2minieU-46619(10-0)的收缩应答。加U-46619前，气管条用待测化合物处理1分钟。
结果表10给出的结果是50%抑制浓度(IC50)。
表 10
表 11
＊＊与对照组比，P＜0.01实验4.对U-46619(TXA2minic)诱发的豚鼠支气管痉挛的抑制作用。
方法每组用6只雄性Hartley豚鼠。用乌拉坦(1.5g/kg，静脉注射)麻醉的大鼠固定在背位，切开气管，通过导管按到呼吸器上。气管导管的侧管连接到呼吸器(HarvardapparatusrodentrespiratorType680)，70次/分钟，恒定体积为3-5ml。
充气压恒定在10cm水柱。
用三碘季胺酚(1mg/kg，静脉注射)治疗后通过颈动脉导管给予U-46619(10μg/kg)的生理盐水溶液，用Konzett-Rossler法中的溢流技术(Konzett，H.andRoessler，R.，Naunyn-Schmiedegerg'spath.pharmak.，195，71-74(1940))测定气管阻力。待测化合物是溶剂5%的阿拉伯胶溶液並在用U-46619治疗前1小时口服给药。
结果结果列入表11中。
本发明提供了具有优秀药理活性的一类新的光学活性酚衍生物，以及制备它们的新方法。在制备方法中，制得目的物时同时保留原料的光学活性。
权利要求
1.制备光学活性三取代甲烷化合物的方法，该类化合物的取代基为芳环基和邻位或对位取代的苯基，该方法的特征在于在三取代膦和重氮二羧酸酯或重氮二羧酸酰胺存在下，使邻位或/和对位非取代酚与光学活性的α位有芳香环取代基的第二甲醇化合物反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所说的酚化合物邻位非取代，所说的光学活性三取代甲烷化合物的取代基之一为邻位羟基取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所说的酚化合物用下面的通式表示
其中R1、R2、R3和R4分别为氢原子或不参与反应的基团，它们之中的两个相邻基团可以相互键合並与其苯环上相连接的碳原子共同成环;所说的光学活性第二甲醇化合物由下通式表示
其中Q为芳环，R为不参与反应的基团，＊C为手性碳，所说的光学活性三取代甲烷化合物由以下通式表示
其中各符号的定义均与前面相同。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中至少有两个不为氯。
5.根据权利要求3所述的方法，其中R1和R2均不为氯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所说的三取代膦是由通式(R6)3p表示的化合物，其中R6为含1至8个碳原子的烷基或随意取代的苯基。
7.根据权利要求1所述的方法，其中重氮二羧酸酯和重氮二羧酸酰胺由通式R7-CO-N＝NCOR8表示，其中R7和R8分别为低级烷氧基、二-低级烷氨基或双氨基。
8.通式表示的光学活性酚衍生物
其中R1为随意保护的羟基;R2为氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基;R3为氢原子、羟基、含1至8个碳原子的随意取代的烷基、随意取代的芳烷基、卤原子、随意保护的甲酰基、含2至7个碳原子的酰基、随意酯化或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6基(其中R6为低级烷基或低级酰基)或＝CH＝NR7(其中R7为羟基、低级烷氧基、低级烯氧基或二苯甲氧基);R4为含1至8个碳原子的随意取代烷基、随意取代的芳烷基、卤原子、随意保护的甲酰基、含2-7个碳原子的酰基、随意酯化或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6，其中R6的定义同前或CH＝NR7，其中R7定义同前;R5为氢原子或低级烷基;或R2、R3、R4、R5中的两个相邻基可以相互键合成为-(CH2)a-基，其中a为3或4，-CH＝CH-CH＝CH-基，-(CH2)b-CO-基，其中b为2或3或-(CH2)l-CO-O-基，l为1或2;x为对位由卤原子、低级烷基或低级烷氧基随意取代的苯基或噻嗯基;y为甲基、随意取代的羟甲基、随意酯化或酰胺化的羧基、氰基或四唑基;n为3至15的整数;＊C为手性碳。
9.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中化合物为(R)构型。
10.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中化合物为(S)构型。
11.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中n为5至9的整数。
12.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中R1为羟基。
13.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中y为可以酯化或酰胺化的羧基。
14.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中R4和R5相互键合並表示为-(CH2)a-基，其中a为3或4，或-(CH2)b-CO-基，其中b为2或3。
15.根据权利要求8所述的光学活性化合物，其中R3和R4相互键合並表示为-(CH2)a-基，其中a为3或4或-(CH2)b-CO-基，其中b为2或3。
16.根据权利要求8所述的光学活性化合物，其中R4为-CH＝NR7基，其中R7为甲氧基、乙氧基或2-丙烯氧基。
17.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中R1为羟基;每一R2、R3和R5均为甲基;R4为甲基、甲酰基、羟甲基或乙酰基;x为4位卤原子取代的苯基;y为羧基且n为5。
18.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中的化合物为(R)-7-(4-氟苯基)-7-5-羟基-6，7-二甲基-1-氧代茚满-4-基)庚酸。
19.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中的化合物为(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-5-羟甲基-3，4，6-三甲苯基)庚酸。
20.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中的化合物为(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)庚酸。
21.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中化合物为(R)-7-(3-乙酰基-6-羟基-2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸。
22.根据权利要求8中所述的光学活性化合物，其中化合物为(R)-7-(4-氟苯基)-7-(6-羟基-4，7-二甲苯茚满-5-基)庚酸。
全文摘要
光学活性三取代甲烷化合物，该化合物含有芳基和邻位或对位羟基取代的苯基作为取代基，该化合物可由邻位或/和对位未取代的酚化合物与α位芳环基取代的光学活性第二甲醇化合物在三取代膦和重氮二羧酸酯或重氮二羧酸酰胺存在下反应制得。这些和其它光学活性三取代甲烷化合物既可用作药物的活性成分，又可用作制备药物的中间体。
文档编号C07C59/88GK1083043SQ9310803
公开日1994年3月2日 申请日期1993年7月2日 优先权日1992年7月3日
发明者白石充, 福本正司 申请人:武田药品工业株式会社