专利名称：噻唑基乙烯基苯基衍生物的制作方法
专利说明 本发明涉及噻唑基乙烯基苯基衍生物。特别地，本发明涉及通式如下的化合物
其中 R1是氢、烷基、环烷基、羧基或烷氧羰基; R2是氢、卤素或烷基; A是一个如下式的基团
Z和W分别是氢或烷基;或者Z和W一起是亚烷基; n是一个0-1的整数; m是一个0-3的整数; x是-CH2OH或-R4COR5; y是卤素，烷氧基，酰氧基，羟基，烷基，硝基，三氟甲基，氢或氰基; R3是氢，烷基或环烷基; R4是一个单键或CH2; R5是羟基，烷氧基，-NHR6或
; R6是氢或烷基;及 R7和R8分别是氢或烷基;或者，R7和R8一起是亚烷基，只要m为0，n为0，R1或R3中的一个是环烷基;涉及上述化合物的对映体，非对映体，外消旋物和药学可接受的碱形成的盐。
这些化合物是有效的LTD4拮抗药，故可用于治疗支气管性哮喘，肺过敏，胆囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫综合症和肺水肿。
本发明的目的是，式Ⅰ的化合物和它们的药学可接受的盐本身以及用作药物活性物质的应用，这些化合物的制造，含这些化合物的药剂和这些药剂的制造，还有式Ⅰ化合物及它们的药学可接受盐用于控制或预防疾病或增进健康的用途，特别是控制或预防支气管性哮喘，肺过敏，胆囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫综合症和肺水肿的用途。
本文所用的术语“烷基”优选指带1-7个碳原子的直链或支链饱和烃，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，新戊基，戊基，庚基等。
术语“环烷基”是指3-8个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环戊基、环己基等。术语“卤素”是指氯、溴、碘和氟。
术语“烷氧基”在单独或组合使用时指一个烷基醚基团，此处的烷基与前文描述的一致，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
在式Ⅰ化合物中，R1优选为连于噻唑环的4位。R1优选指环烷基，特别是环丁基。R2优选是氢。R3优选是氢。A的含义优选为-NHCO。n优选为0。m的优选含义为1。x优选连于苯环的2位。x的优选含义为-R4COR5，其中R4是单键而R5是羟基。y优选为氢。
由上可以得出那些特别优选的式Ⅰ化合物为，R1是连于噻唑环4位的环烷基，特别是环丁基，R2和R3是氢，A是-NHCO，n为0，m是1，x是连于苯环2位的羧基，y是氢。
本发明优选的式Ⅰ化合物为 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丙基)-2-[噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苄醇; (E)-3-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸; (E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸; (E)-2-[2-[4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-(2-环丁基-4-噻唑基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[3-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[[[[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-羰基]氨基]甲基]苯甲酸; (E)-5-硝基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基]-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-3-氟-2-[2-[-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-氟-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸;和 (E)-2-[2-[3-[2-(羧基苯基)-1-氧代乙基]氨基]苯基]乙烯基]-4-噻唑甲酸; 本发明特别优选的式Ⅰ化合物为 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯; (E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苄醇; (E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;和 (E)-2-[[[[3-[2-[4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸; 根据本发明，式Ⅰ化合物及其药学可接受的盐可按如下过程制备 a).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是个单键，R5是羟基，m是1，n是0的式Ⅰ的化合物即R1、R2、R3和y的含义如前所述的通式ⅠA的化合物，
用R1、R2和R3的含义如前所述的通式Ⅱ的化合物
与y的含义如前所述的通式Ⅲ的化合物反应
或者 b).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是个单键，R5是甲氧基，m是1，n是0的式Ⅰ的化合物即R1、R2、R3和y含义如前所述的通式ⅠB的化合物
采用重氮甲烷处理上文式ⅠA的化合物;或者 c).为了制备A为-NHCO-，x是-R4COR5，R4是个单键，R5是-NR7R8，R7和R8均是甲基，m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1、R2、R3和y的含义如前所述的通式ⅠC的化合物，
用二甲胺处理前文式ⅠA的化合物;或者 d).为了制备A是-NHCO-，x是-CH2OH;m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1、R2、R3和y的含义如前所述的通式ⅠD′的化合物，
用前文式Ⅱ化合物与y含义如前所述的通式Ⅳ的化合物反应;
或者 e).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COR5-，其中R5是烷氧基，-NHR6或-NR7R8的式Ⅰ化合物即R1、R2、R3、m、n和y的含义如前所述，且x1是-R4COR5，其中R4含义如前所述，R5是烷氧基，-NHR6或-NR7R8的通式ⅠE的化合物
用前文中式Ⅱ的化合物与z，w，m，n，x1，y的含义如前所述的通式Ⅴ的化合物反应;
或者 f).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COOH的式Ⅰ的化合物，即R1，R2，R3，m，n，和y的含义如前所述，且x11是-R4COOH，其中R4含义如前所述的通式ⅠF的化合物
用前文中式ⅠE化合物与一种碱反应;或者 g).为了制备A是-NHCO-，x是-CH2OH-的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3，m，n和y的含义如前所述的通式ⅠD的化合物，
用前文中x1是-COR5′，R5′是烷氧基的式ⅠE化合物与一种还原剂反应;或者 h).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是CH2，R5是羟基，m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3和y的含义如前所述的通式ⅠG的化合物，
用前文中式Ⅱ化合物与y的含义如前所述的通式Ⅶ的化合物反应;
或者 i).为了制备A是-CONH-的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3，m，n，w，x，y和z的含义如前所述的通式ⅠH的化合物，
用R1，R2和R3的含义如前所述的通式ⅩⅩⅣ化合物
与m，n，w，x，y和z的含义如前所述的通式ⅩⅩⅤ的化合物反应;
或者 j).为了制备其中R1是羧基，x是-CH2OH-或-R4COOH的式Ⅰ化合物，用R1是烷氧羰基的式Ⅰ化合物与一种碱反应;以及 k).如果需要，把非对映外消旋物混合物分离成非对映外消旋物或旋光纯的非对映体，和/或 l).如果需要，把外消旋物分离成旋光纯的对映体，和/或 m).如果需要，将所得到的化合物转化成药学可接受的盐。
下文的反应路线图Ⅰ至Ⅳ和Ⅹ将更详细地描述上述各种方法的反应条件。可按反应路线图Ⅴ至Ⅸ或类似的方式制备起始物。
反应路线Ⅰ
其中R1、R2、R3和y的含义如前所述。
在反应路线Ⅰ中，一种已知的或者用已知方法制得的式Ⅱ化合物，按照方法a).与一种也是已知或用已知方法可制得的式Ⅲ化合物反应，来形成相应的式ⅠA化合物，该反应在一种惰性溶剂存在下，在约25℃到约150℃下进行，优选在甲苯存在下及在约100℃下进行。得到的式ⅠA化合物利用已知的方法来回收，例如，结晶法，色谱法等。
按照方法b)，用重氮甲烷处理式ⅠA化合物，将其转化成相应的式ⅠB化合物，该反应在惰性溶剂例如乙醚或混有其他惰性溶剂如二氯甲烷或甲醇等的乙醚存在下，在约0℃～约25℃下进行。得到的式ⅠB化合物可以利用已知的方法来回收，例如结晶法，色谱法等。
按照方法c)，令式ⅠA化合物与二乙基磷酰氯、二甲胺氢氯化物和三乙胺反应转化成相应的式ⅠC化合物，该反应在醚溶剂如四氢呋喃或类似的醚存在下在约0℃～约50℃，优选在约25℃，并在惰性气氛中进行。利用已知的方法回收得到的式ⅠC化合物，例如结晶法等。
按照方法d)，令式ⅠB化合物与一种还原剂如优选与氢硼化钠反应，转化成相应的式ⅠD1化合物，该反应在惰性溶剂如四氢呋喃或甲醇或其混合物存在下，在约0℃～约50℃，优选约25℃下进行。得到的式ⅠD1化合物利用已知的方法来回收，例如，色谱法等。
反应路线Ⅱ
其中R1、R2、R3和y的含义如前所述。
在反应路线Ⅱ中，式Ⅱ化合物与一种已知的或利用已知方法可以制得的式Ⅳ化合物反应，转化成相应的式ⅠD1化合物，该反应在约100℃～约150℃下进行。利用已知的方法回收反应得到的式ⅠD1化合物，例如色谱法等。
反应路线Ⅲ
其中x1是-R4COR5′，R5′的烷氧基，-NHR6或
X11是-R4COOH;R1、R2、R3、R4、R6、R7及R8、m、n、w、z和y的含义如前所述。
在反应路线Ⅲ中，按照方法f)，式Ⅱ化合物与一种已知的或可用已知的方法制得的式Ⅴ化合物反应转化成相应的式ⅠE化合物，该反应在一种缩合剂例如碳化二亚胺如N-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺等存在下，在约0℃～约25℃下进行。利用已知的方法回收得到的式ⅠE化合物，例如，结晶法等。
按照方法g)，式ⅠE化合物与一种碱如氢氧化钠或氢氧化锂-水合物反应，转化成相应的式ⅠF化合物，该反应在惰性溶剂如四氢呋喃或混有水的甲醇存在下，在约0℃到约100℃，优选约25℃下进行。得到的式ⅠF化合物用酸如稀盐酸或冰醋酸中和之后，利用已知的方法如结晶法等回收。依照方法j)，用与上述方法类似的方法可将R1是烷氧羰基的式Ⅰ化合物转化成相应的R1是羧基的式Ⅰ化合物。
可按如前述将式ⅠB的化合物转化成ⅠD′的方法g)，把X1是-R4COR5′其中R4是一个单键，R5′是烷氧基的式ⅠE化合物转化成相应的式ⅠD化合物。
反应路线Ⅳ
其中R1、R2、R3和y的含义如前所述。
在反应路线Ⅳ中，按照方法h)，式Ⅱ化合物与一种已知的或用已知方法可以制得的式Ⅶ化合物反应，转化成相应的式ⅠG化合物，该反应在一种缩合剂例如碳化二亚胺如N-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺等存在下在约0℃～约25℃下进行。利用已知的方法，如结晶法回收得到的式ⅠG化合物。
反应路线Ⅴ
其中D是除氟以外的卤素，R1、R2和R3的含义如前所述。
在反应路线Ⅴ中，可由反应流程Ⅷ和Ⅸ方法制得的式Ⅷ化合物与一种还原剂如NaBH4或LiBH4反应，转化成相应的式Ⅸ化合物，该反应在醇或醚溶剂存在下，在约0℃～50℃优选约25℃下进行。
式Ⅸ化合物可被转化成相应的式Ⅹ化合物，方法是使其与一种卤化剂如亚硫酰氯或溴化三苯基鏻在一种惰性溶剂如二氯甲烷或一种芳香烃如甲苯存在下，在0℃～50℃，优选约25℃下进行反应。
式Ⅹ化合物与三苯膦反应可转化成相应的式Ⅺ化合物，该反应在惰性溶剂如甲苯或乙腈存在下，在25℃～180℃，优选约80℃下进行。
式Ⅺ化合物与一种强碱，如丁基锂或氢化钠反应，然后与一种已知的或用已知方法能制得的式Ⅻ化合物反应，来制得相应的式ⅩⅢ化合物，该反应在一种醚溶剂如四氢呋喃存在下，在约0℃～约50℃，优选约25℃下进行。
此后，用还原剂如氯化亚锡来把式ⅩⅢ化合物还原成相应的式Ⅱ化合物，该反应在惰性溶剂如诸如乙醇的链烷醇存在下，在约0℃～约100℃下进行。用已知的方法回收得到的化合物，例如，萃取法、色谱法等。
反应路线Ⅵ
其中Ⅴ是氯或溴，R1、R2、和R3含义如前所述。
在反应路线Ⅵ中，已知的或用已知方法可以制备的式ⅩⅦ化合物被氯化或溴化成为相应的式ⅩⅤⅢ化合物，该反应在链烷醇如甲醇和氯化剂或溴化剂如溴存在下，在约10℃～约室温下进行。得到的式ⅩⅤⅢ化合物可以用已知的方法来回收，如蒸馏，色谱等方法，或者该化合物无需提纯而按下文所述过程制备式ⅩⅢa化合物。
在25℃～100℃，优选约60℃下用氯化剂如草酰氯、亚硫酰氯，PCl3等处理已知的或可用已知方法制得的式ⅩⅣ化合物，而后，再与氢氧化铵反应将其转化成相应的式ⅩⅤ化合物。
用硫化剂如五硫化二磷或Lawesson's试剂处理式ⅩⅤ化合物，将其转化成相应的式ⅩⅥ化合物，该反应在惰性溶剂如四氢呋喃等存在下，在0°～50℃，优选在约25℃下进行，得到的式ⅩⅥ化合物可利用已知方法，如结晶法，色谱法等来回收。
此后，式ⅩⅧ化合物可便利地与式ⅩⅥ化合物反应，该反应在惰性溶剂如链烷醇如乙醇等存在下，在约0℃～约100℃下进行。得到的式ⅩⅢa化合物可用已知的方法，如结晶法，色谱法等来回收。
反应路线Ⅷ
其中V、R1和R3的含义如前所述。
在反应路线Ⅷ中，在醇溶剂存在情况下，优选在反应混合物的回流温度下，式ⅩⅧ化合物与氨基硫羰基甲酸乙酯反应形成式ⅤⅢa化合物， 反应路线Ⅸ
其中R1和R3的含义如前所述。
在反应路线Ⅸ中，在室温，有惰性溶剂如醚如四氢呋喃等存在下，用硫化剂例如Lawesson's试剂处理已知的或可用已知方法制得的式ⅩⅨ化合物，将其转化成相应的式ⅩⅩ化合物。
式ⅩⅩ化合物与已知的或可用已知方法制得的式ⅩⅪ化合物反应，转化成相应的式ⅤⅢb化合物，该反应在醇溶剂存在下，0℃～约100℃，优选约80℃下进行。得到的式ⅤⅢb化合物用已知的方法，如结晶等方法来回收。
反应路线Ⅹ
其中R1、R2、R3、m、n、x、y、z、w和D的含义如前所述。
在反应路线Ⅹ中，一个按反应路线Ⅴ制备的式Ⅺ化合物与已知的式ⅩⅫ化合物反应，转化成相应的式ⅩⅩⅢ化合物，该反应在惰性溶剂如四氢呋喃等存在下，在约0℃～约50℃下，并在惰性气氛如氩气氛中进行。得到的式ⅩⅩⅢ化合物可利用已知的方法，如色谱法等来回收。
式ⅩⅩⅢ化合物可在碱性条件及普通的大气条件下用空气氧化的方法转化成相应的ⅩⅩⅣ的化合物物。
式ⅩⅩⅣ化合物与已知的式ⅩⅩⅤ化合物及一种氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯反应，转化成相应的式ⅠH化合物。得到的式ⅠH化合物利用已知的方法，如色谱法等来回收。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的盐，它们的对映体、非对映体和外消旋物，这些盐可以用所述的化合物与具有无毒且药学可接受的阳离子的碱反应制备。一般来讲，任何可与羧酸形成盐，且其药理学特性为在摄入时不致引起生理反作用的碱均可认为落入本发明的范围。适宜的碱包括，例如，碱金属和碱土金属的氢氧化物和碳酸盐，氨，伯，仲，叔胺，如一烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，含氮杂环胺类，例如，哌啶等。
R1、R2和R3是烷基，n是1，z和w不同的本发明式Ⅰ的化合物拥有一个或多个不对称的碳原子，故能以对映体，非对映体或外消旋物混合物的形式得到。对映体可利用可商购的旋光原料制得，或按已知的方法制备。另外，可采用传统的方法分离对映体混合物。把外消旋物拆开成旋光异构体的操作可按已知的方法进行。一些外消旋混合物可以先沉淀成低共熔混合物，然后分离。但是，化学拆开是优选的。通过这种途径，用旋光拆解试剂例如旋光碱如R-(+)-α-甲基苄胺把式Ⅰ化合物的外消旋混合物制成非对映的盐。用分级结晶法分离所得到的非对映体，并用酸处理使之转化成相应的旋异构体。因此，本发明不仅覆盖式Ⅰ化合物的外消旋物，还覆盖了它们的旋光异构体(对映体)。
式Ⅰ化合物及它们的药学可接受的盐用以作支气管缩小的抑制剂是有效的，故可用作支气管肿的试剂，例如，用来减轻哮喘和过敏反应的痛苦。下文将描述本发明式Ⅰ化合物的有用活性。
LTD4受体配体结合测定 方法 用豚鼠的肺膜制成肺组织匀浆，将其悬浮于含10mM Tris.HCl缓冲液中(pH7.5)(Hogaboom等人，Complete Cite 1983)。最适测定条件由测定混合物决定，该测试混合物含有10mM Tris.HCl(pH7.5);0.1%牛血清白蛋白(BSA);1mM甘氨酸;1mM半胱氨酸;3.5nM[3H]LTD4和膜制剂(100-200g蛋白质)，其最终体积为250ml。20℃下卵育30分钟。在20℃下，结合随着蛋白质的浓度线性增加，20分钟后达到平衡，即达到饱和，添加1mM未标记的LTD4结合可逆。从游离的[3H]LTD4上分离结合物，方法是在GF/C玻璃纤维过滤器(Whatman International Ltd.，Maidstone England)中快速过滤，用两份4-ml等分试样的含有0.1% BSA的Tyrode溶液(0.9g/100ml NaCl;0.02g/100ml KCl;0.02g/100ml CaCl2;0.01g/100ml MgCl2;0.1g/100ml葡萄糖;0.1g/100ml NaHCO3;0.005g/100ml NaH2PO4)洗涤。在10ml Aquasol中测定留在过滤器上的放射性。特异性结合被定义为那些被1mM未标记LTD4所代替的结合，占总结合量的95%。
从对未标记的LTD4抑制[3H]LTD4特异性结合的“标准曲线”的回归分析得到，拮抗剂对[3H]LTD4特异性结合的抑制与该试样中LTD4的含量有关。对对数浓度响应曲线进行回归处理，确定半数抑制浓度(IC50值)，该曲线是由介于10%和90%间抑制的具有统计意义的至少3个浓度值得到的。结果表示成重复进行的几个独立试验(分开的受体组试验)的平均±S.E.M(平均标准误差)。
结论 表Ⅰ 化合物 LTD4结合 IC50(μM) (E)-2-[2-[3-[2-[4- (1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯 基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 0.004 (E)-2-[2-[3-[2-[4- (环丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基] -2-氧代乙基]苯甲酸 0.003 (E)-2-[2-[3-[2-[4- (环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基] -2-氧代乙基]苯甲酸 0.003 (E)-2-[2-[3-[2-[4- (环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基] -2-氧代乙基]苯乙酸 1.0 (E)-2-[2-[3-[2-[4- (1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯 基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸 1.0 (E)-3-[3-[2-[4-(1- 甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基] -2-氧代乙基]苯乙酸 1.0 (E)-2-[2-[4-氯-3-[2 -[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙 烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 0.9 对豚鼠支气管缩小的拮抗作用 用尿烷(2g/Kg)注入400-600g重的雄性豚鼠(Hartley种，Charles River)腹膜内，使之麻醉，在其颈静脉处插入聚乙烯管以便静脉给药。用Stathem压力换能器(P32 AA)记录Tracheal压力(cm水柱)。需要用LTD4之前5分钟使豚鼠服用心得安。两分钟之后，静脉给药丁二酰胆碱氯化物(1.2mg/kg)阻止豚鼠的自发呼吸，用Harvard(608型)小型动物呼吸机以每分钟40次和4.0cc搏动体积给豚鼠换气。通过颈静脉给入LTD4(25mg/kg)引起最大的收缩剂量之前1分钟，通过插管将对照物载体(DMSO)或试验化合物注入颈静脉中。对对比豚鼠和药物处理的豚鼠的tracheal压力改变取平均值，并计算抑制的百分数。为了确定口服活性，在给豚鼠LTD4(25mg/kg，静脉注射)之前两个小时，使之服用试验化合物或载体(PEG400)。
用在固定的预处理时间增加试验化合物的服用剂量来确定静脉注入和口服试验化合物的相对药效。对服用剂量对数响应曲线进行线性回归来确定半数抑制剂量(ID50值)，该响应曲线是通过至少3个具有统计意义的介于10%和90%抑制之间的剂量得到。回归线的相关系数总是大于0.95。为了确定各种化合物抑制的时间历程，可以改变介于化合物给药和用LTD4之间的时间。将抑制活性下降到原来的50%所经历的时间定义为药物起作用的时间。
结果-表Ⅱ LTD4诱导的支气管缩小 下述实施例编号 的最终产物 ID50mg/kg,静脉注射 ID50mg/kg口服 1 0.008 0.5 2 0.01 0.22 3 0.01 0.22 4 0.3 0.3 5 0.005 0.6 6 0.1 0.3 8 0.3 ND 10 50±6%* ND 11 0.005 0.40 12 0.02 0.43 13 0.02 42±10%* 14 0.15 24±4%* 15 0.01 0.78 16 0.05 41±8%* 17 40±7%* ND 18 0.2 24±8%* 19 0.28 26±7%* 20 0.2 13±3%* 21 12±4%*** ND 22 0.04 48±6%* 24 0.02 8.2 25 0.04 0.1 26 36±6%* ND 27 0.01 0.2 28 0.03 36±6%* 29 0.03 0.2 30 0.2 ND 32 0.4 ND 35 0.004 0.3 ND＝未测定 ＊ ID50值未测定，给出的值是1mg/kg时的抑制百分数 ＊＊＊ ID50值未测定，给出的值是1mg/kg时时的抑制百分数;前一试验的结果是在1mg/kg时抑制百分数为0±0% 式Ⅰ化合物、其对映体、非对映体、外消旋物或其盐或含有治疗有效量的式Ⅰ化合物、其对映体、非对映体、外消旋物或其盐的组合物可以按现有技术中众所周知的方法给药。故此，式Ⅰ化合物、其对映体、非对映体、外消旋物或其盐可以单独给药或与其他药物一起经口腔、非肠道、直肠，或通过吸入的方式，例如以气雾剂、精细粉末或喷雾溶液的形式给药，所述的其他药物试剂的例子有抗组胺药、介质释放抑制剂、甲基黄嘌呤、β-兴奋剂或诸如泼尼松和泼尼松龙的镇喘类固醇。对于口腔给药，可以以片剂、胶囊剂的形式给药，例如与滑石、淀粉、乳糖或其他惰性成分，即药物可接受的载体混合起来给药，或者，以水溶液、悬浮液、酏剂或醇水溶液的形式给药，例如与糖或其他甜味剂、风味剂、着色剂、增稠剂和其他常规的药物赋形剂混合在一起给药。对于非肠道给药，可以以溶液或悬浮液的形式给药，例如使用此种给药方式常规所用的赋形剂和载体以水溶液或花生油溶液或悬浮液的形式给药。对于气雾剂给药，可以将其溶于合适的药学可接受的溶液中，例如溶于乙醇或可混溶的溶剂的混合物中并与药学可接受的推进剂混合。这些气雾剂组合物装在压力容器中使用，该压力容器装有适于将加压了的组合物喷出的气雾阀。优选的气雾阀是计量阀，它在操作时释放出预定的有效剂量气雾剂组合物。
在本发明的具体应用中，式Ⅰ化合物或其盐的给药剂量和次数取决于具体给药的式Ⅰ化合物或盐的药效和活性延续时间，给药的途径以及待治疗哺乳运行的病情严重程度、年龄等等。预备应用本发明时式Ⅰ化合物及其盐的口服剂量范围为每天约1mg～约1000mg，优选约1～约250mg，可以一次服用也可以分几次服用。
下文实施例进一步说明本发明。除非特别指出，温度均以摄氏度计。
实施例1 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将1.2g(E)-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺、0.8g高邻苯二酸酐和25ml甲苯的混合物加热至回流0.5小时。冷却至室温，滤出固态反应产物并用乙醚洗涤得到1.7g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。用乙醇重结晶得到灰白色的固体物质;m.p.203-204°。
C23H22N2O3S的分析计算值C，67.96;H，5.46;N，6.89 实验值C，67.77;H，5.36;N，6.71%。
实施例2 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将5.0g(E)-3-[2-[4-(环丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，3.35g高邻苯二酸酐和100ml甲苯的混合溶液加热至回流0.5小时。冷却后，过滤收集所形成的固体物质，该物质与乙醚一起研磨制得到7.4g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。用乙腈重结晶得到5.1g物质;m.p.200-201° C23H20N2O3S的分析计算值C，68.30;H，4.98;N，6.93 试验值C，67.92;H，4.94;N，6.83% 实施例3 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 1.28g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基乙烯基]苯胺，0.81g高邻苯二酸酐，50ml甲苯和25ml四氢呋喃的溶液被加热至回流0.5小时，经旋转式蒸发除去溶剂，残留的物质与乙醚一起研制得到1.15g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。用乙腈重结晶得到0.81g物质;m.p.204-206°。
C24H22N2O3S的分析计算值C，68.88;H，5.30;N，6.69 试验值C，68.15;H，5.21;N，6.54%。
实施例4 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯 2.1g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸在200ml乙醚/二氯甲烷(1∶3v/v)中的悬浮液用过量的重氮甲烷的乙醚溶液进行处理。10分钟后，用氮气流除去过量的重氮甲烷，抽真空去除留下的溶剂，残留的物质溶解在二氯甲烷当中。用水(2×15ml)洗涤该溶液，然后干燥(MgSO4)。抽真空除去挥发性的物质，再用乙酸乙酯重结晶得到2.2g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯灰白色固体，m.p.143-144°。
C25H24N2O3S的分析计算值C，69.42;H，5.50;N，6.48 试验值C，69.21;H，5.63;N，6.49%。
实施例5 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺 0.836g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸、0.38g二乙基磷酰氯、2.2g三乙胺、1.8g二甲胺氢氯化物和25ml四氢呋喃的混合物在室温下放置20小时。抽真空除去溶剂，剩余的物质溶解在100ml二氯甲烷中，然后用水洗涤(3×30ml)并干燥(MgSO4)，抽真空除去溶剂。用乙醇结晶余留的物质得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺灰白色固体，m.p.125-127°。
C26H27N3O2S的分析计算值C，70.09;H，6.11;N，9.43 试验值C，69.92，H，6.25;N，9.42%。
实施例6 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苄醇 0.865g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯、0.5g氢硼化钠、75ml四氢呋喃和20ml甲醇的混合物在氮气气氛下搅拌20小时。真空浓缩反应混合物，余下的物质与水混合并用二氯甲烷萃取。合并的芳取物用水洗涤后经干燥(MgSO4)再真空浓缩。用乙酸乙酯作洗脱液在硅酸镁载体上色谱法进一步提纯浓缩后剩下的物质，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苄醇。
或者，上面化合物可用以下方法制备 0.256g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺和0.148g的3-异苯并二氢吡喃-4-酮的溶液在126°油浴中加热17小时。剩余物用硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯-己烷(1∶4v/v)作为洗脱剂，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苄醇。
实施例7 (E)-3-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯 1.0g3-羧甲基苯甲酸甲酯，1.3g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-3-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.0gN-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，2.4g4-二甲基氨基吡啶和75ml二氯甲烷的混合溶液在0℃下放置。16小时后，用75ml水洗涤反应混合物，而后干燥(MgSO4)，旋转式蒸发除去溶剂。余下的物质与乙酸乙酯/己烷一起研制，得到1.7g(E)-3-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯;m.p.119-120°。
实施例8 (E)-3-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 0.5g(E)-3-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯，20ml四氢呋喃，3ml甲醇，3ml水和353mg氢氧化锂-水合物的混合溶液在室温下放置20小时。用旋转式蒸发法除去溶剂，剩下的物质溶于30ml水中。加入过量的乙酸使之沉淀，得到0.49g(E)-3-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;用2-丙醇重结晶后m.p.208-209°。
C24H22N2O3S的分析计算值C，68.88;H，5.30;N，6.69;S，7.66 试验值C，68.78;H5.35;N，6.55;S，7.55% 实施例9 (E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯 1.0g4-羧甲基苯甲酸甲酯，1.3g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基[乙烯基]苯胺，1.0gN-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，2.4g4-二甲基氨基吡啶和75ml二氯甲烷的溶液在0°下放置。16小时后，用75ml水洗涤反应混合物，而后干燥(MgSO4)，用旋转式蒸发法除去溶剂。余下的物质经乙酸乙酯重结晶之后，得到2.1g(E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯;m.p.163-164°。
实施例10 (E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 0.5g(E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯，20ml四氢吡喃，3ml甲醇，3ml水和0.35g氢氧化锂-水合物的溶液在室温下放置20小时。旋转蒸发除去溶剂，剩下的物质溶解在30ml水中。加入过理的乙酸使之沉淀得到0.5g(E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;用2-丙醇重结晶后m.p.262-263°。
C24H22N2O3S的分析计算值C，68.88，H，5.30;N，6.69;S，7.66 试验值C，68.60;H，5.30;N，6.61;S，7.59%。
实施例11 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 2.7g(E)-3-[2-[4-(环戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.78g高邻苯二酸酐和40ml甲苯的溶液被加热至回流0.5小时。冷却后过滤，得到3.75g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.209-210°(四氢呋喃重结晶后)。
C25H24N2O3S的分析计算值C，69.42;H，5.59;N，6.48 试验值C，69.56;H，5.48;N，6.56%。
实施例12 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 2.8g(E)-3-[2-[4-(环己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.78g高邻苯二酸酐和30ml甲苯的溶液被加热至回流0.5小时。冷却后过滤，得到4.12g的(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.210-211°(四氢呋喃重结晶后)。
C26H26N2O3S的分析计算值C，69.63;H，5.87;N，6.27 试验值C，69.94;H，5.93;N，6.29%。
实施例13 (A).溴甲基·环庚基酮 向19.0g环庚基·甲基酮的100ml甲醇的冰冷溶液中逐滴加入7ml溴进行处理。5分钟后，撤去冰浴，使反应混合物升温至室温。然后，用500ml水稀释该反应混合物，并用乙醚(3×75ml)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)后真空浓缩，得到29.9g油状的溴甲基·环庚基酮。
(B).2-乙氧羰基-4-环庚基噻唑 将22.9g溴甲基·环庚基酮、13.0g氨基硫羰基甲酸乙酯和200ml乙醇的溶液加热至回流4小时。而后抽真空除去挥发性物质，余下的物质与过量的碳酸氢钠溶液混合。用二氯甲烷萃取上述混合物，合并的萃取液经干燥(MgSO4)后真空浓缩，得到25.4g油状的2乙氧羰基-4-环庚基噻唑。
(C).4-环庚基-2-噻唑甲醇 把氢硼化钠(6.4g)一次加入25.4g2-乙氧羰基-4-环庚基噻唑和200ml乙醇的冰冷溶液中。30分钟后撤去冰浴，使反应混合物升温至室温。16小时后，用400ml冰水稀释上述混合物，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)和真空浓缩得到18.6g油状的4-环庚基-2-噻唑甲醇。
(D).2-氯甲基-4-环庚基噻唑 把亚硫酰氯(11.4g)加入到18.6g4-环庚基-2-噻唑甲醇的200ml二氯甲烷冰冷溶液中。5分钟后撤去冰浴，使混合溶液升温至室温。16小时后，真空浓缩反应混合物，余下的物质与过量的水和饱和碳酸氢钠溶液混合。用乙醚萃取这一混合物，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)后真空溶液得到17.8g物质。用硅胶色谱进一步提纯该物质，使用的洗脱剂是二氯甲烷，得到8.16g油状的2-氯甲基-4-环庚基噻唑。
(E).[4-(环庚基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物 将8.1g2-氯甲基-4-环庚基噻唑，9.2g三苯膦和100ml甲苯的混合物加热至回流48小时。冷却至室温后，将混合物过滤，得到的固体与四氢呋喃混合(150ml)。把此混合物加热至50°1小时，再冷却至室温，过滤，得到10g[4-(环庚基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物，m.p.189°-191°。
(F1)(E)-4-环庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑 室温，氩气气氛中，4.6g[4-(环庚基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物在100ml四氢呋喃中的悬浮与1.05g叔丁氧钾反应。1小时后，加入1.4g3-硝基-苯甲醛，搅拌此混合物2小时。然后用500ml水稀释再用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经干燥后(MgSO4)真空浓缩，得到4.9g(E)-4-环庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑。
(F2)(E)-4-环庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑 将6.57g溴甲基·环庚基酮，6.24g(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺和100ml乙醇的溶液加热并回流16小时。而后，用200ml冰水稀释，再用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)后真空浓缩，得到6.17g(E)-4-环庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑;m.p.60°，是在用乙醚/己烷重结晶后得到。
(G).(E)-3-[2-[4-(环庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺 将5.7g(E)-4-环庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑，60ml乙醇和13.7g氯化锡(Ⅱ)二水合物的混合物加热至回流2小时。冷却后的反应混合物用200ml 1.5N氢氧化钠溶液稀释，并用乙醚萃取此混合物。合并的萃取液用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)后真空浓缩，得到7.9g残留物质，用大雨胶色谱分离此残留物质，洗脱剂是乙酸乙酯，得到3.9g油状的(E)-3-[2-[4-(环庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺。
(H).(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 把2.1g(E)-3-[2-[4-(环庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.25g高邻苯二酸酐和30ml甲苯的溶液加至回流0.5小时。冷却后过滤，得到2.31g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.189-190°(经四氢呋喃重结晶)。
C27H28N2O3S的分析计算值C，70.41;H，6.13;N，6.08 试验值C，70.43;H，6.14;N，6.00%。
实施例14 (A).溴甲基·环辛基酮 向5.5g环辛基·甲基酮溶于50ml甲醇中的冰冷溶液中逐滴加入1.95g溴进行处理。5分钟后，撤去冰浴并使反应混合物的温度升至室温。而后，将反应混合物用200ml水稀释，再用乙醚(3×60ml)萃取。用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的萃取液，而后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到6.2g油状的溴甲基·环辛基酮。
(B).(E)-4-环辛基-2-[2-[3-硝基苯基]乙烯基]噻唑 将6.2g溴甲基·环辛基酮，5.6g(E)-3-[3-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺和75ml乙醇的溶液加热至回流1小时。然后，用200ml冰水对其稀释，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水洗涤，而后干燥(MgSO4)，真空浓缩得到油状物，再在硅酸镁载体上用色谱法把该油状物提纯，洗脱液用的是二氯甲烷，得到4.5g(E)-4-环辛基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑;用乙醇重结晶晶之后m.p.64-65°。
C19H22N2O2S分析计算值C，66.64;H，6.48;N，8.18 试验值C，66.47; H，6.30;N，8.32%。
(C).(E)-3-[2-[4-(环辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺 将2.0g(E)-4-环辛基-2-[2-(3-硝基苯基)-乙烯基]噻唑，50ml乙醇和4.6g氯化锡(Ⅱ)二水合物的混合物加至回流1.2小时。冷却反应混合物，然后用200ml，1.5N氢氧化钠溶液稀释冷却后的反应混合物，再用乙醚萃取此混合物。盐水洗涤合并的萃取液，将其干燥(MgSO4)，并真空浓缩，余留的物质经硅胶色谱进一步提纯，使用的洗脱剂是乙酸乙酯，得到1.8g(E)-3-[2-[4-(环辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺。
(D).(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.6g(E)-3-[2-[4-(环辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.312g高邻苯二酸酐和25ml甲苯的溶液加热至回流0.25小时。冷却后过滤得到0.5g产物。用乙酸乙酯/乙腈重结晶，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.180-182°。
C28H30N2O3S分析计算值C，70.86;H，6.37;N，5.90 试验值C，70.62;H，6.43;N，5.95%。
实施例15 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸 将0.64g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.97g1，2-苯二乙酸，0.31g4-二甲基氨基吡啶，0.48gN-乙基-N-(二甲基氨基)丙基碳化二亚胺氢氯化物和50ml二氯甲烷的溶液在室温中置放18小时。而后，用水(3×15ml)，1N盐酸(15ml)，饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤上述反应溶液，而后，将其干燥(MgSO4)。旋转蒸发所得到的溶液，而后与乙醚一起研制，得到0.8g产物。用乙腈重结晶，得到0.35g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;m.p.160-162°。
C25H24N2O3S的分析计算值C，69.42;H，5.59;N，6.48 试验值C，69.47;H，5.64;N，6.66%。
实施例16 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸 将0.61g(E)-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.97g1，2-苯二乙酸，0.31g4-二甲基氨基吡啶，0.48gN-乙基-N-(二甲基氨基)丙基碳化二亚胺氢氯化物和50ml二氯甲烷的溶液在室温下放置18小时。而后用水(3×15ml)，1N盐酸(15ml)，饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤上述反应溶液，而后干燥(MgSO4)。旋转蒸发所得溶液，再与乙醚一起研制，得到0.7g产物。用乙腈重结晶，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸，m.p.144-146°。
C24H24N2O3S分析计算值C，68.55;H，5.75;N，6.66 试验值C，68.65;H，5.69;N，6.96%。
实施例17 (E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸 将0.61g(E)-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.97g1，3-苯二乙酸，0.31g4-二甲基氨基吡啶，0.48gN-乙基-N-(二甲基氨基)丙基碳化二亚胺氢氯化物和50ml二氯甲烷的溶液在室温下放置18小时。而后，用水(3×15ml)，1N盐酸(15ml)，饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤上述反应混合物，再进行干燥(MgSO4)。旋转蒸发所得溶液，余留物与乙醚一起研制。用乙腈重结晶，得到0.4g(E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;m.p.122-124°。
C24H24N2O3S分析计算值C，68.55; H，5.75;N，6.66 试验值C，68.15;H，5.95;N，6.75%。
实施例18 (A).2-乙氧羰基-4-(1-甲基乙基)噻唑 将由5.0g 1-溴-3-甲基-2-丁酮，4.4g氨基硫羰基甲酸乙酯和100ml乙醇组成的溶液加热至回流16小时，而后抽真空除去挥发性物质，余留的物质与过量的饱和碳酸氢钠溶液举例。用二氯甲烷萃取上面得到的混合物，将合并的萃取液干燥(MgSO4)后，真空浓缩得到4.8g2-乙氧羰基-4-(1-甲基乙基)噻唑。
(B).4-(1-甲基乙基)-2-噻唑甲醇 将4.5g2-乙氧羰基-4-(1-甲基乙基)噻唑，100ml乙醇和1.1g氢硼化钠的溶液加热至回流4小时。而后真空浓缩使反应混合物体积减小二分之一，用150ml水稀释，再用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水洗涤后干燥(MgSO4)经真空浓缩得到4.0g4-(1-甲基乙基)-2-噻唑甲醇;m.p.80-82°。
(C).2-碘甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑 将2.5g4-(1-甲基乙基)噻唑甲醇，6.3g三苯膦，2.2g咪唑和100ml甲苯的混合物加热至所有的固体都溶解。将该溶液冷却至10℃加入6.1g碘。两小时后，用过量的硫代硫酸钠洗涤上述混合物。水层用乙醚反萃取，用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)。抽真空除去溶剂，得到5.0g油状的2-碘甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑。
(D).[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻碘化物 把5.0g2-磺甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑，4.7g三苯膦和100ml甲苯的混合物加热至90°0.5小时。冷却至室温后，将混合物过滤，并用乙醚洗涤固体物质，得到5.4g[4-(1-甲基乙基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻磺化物。
(E).(E)-4-(1-甲基乙基)-2-[2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙烯基]噻唑 1.6g[4-(1-甲基乙基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻碘化物和35ml四氢呋喃的混合物密封于氩气气氛中，逐滴加入1.9ml的1.6M正丁基锂的己烷溶液。1小时之后，加入溶在15ml四氢呋喃中的0.5g2-甲基-5-硝基苯甲醛溶液。2小时后，真空浓缩上述混合物，余留的物质用硅胶色谱分离，使用乙酸乙酯-己烷(1∶9v/v)作洗脱剂，得到1.9g的(E)-4-(1-甲基乙基)-2[2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙烯基]噻唑;m.p.87-88°。
C15H16N2O2S的分析计算值C，62.48;H，5.59;N，9.71;S，11.12 试验值C，62.09;H，5.55;N，9.66;S，10.79%。
(F).(E)-4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺 将1.2g(E)-4-(1-甲基乙基)-2-[2-(2甲基-5-硝基苯基)乙烯基]噻唑，3.2g氯化锡(Ⅱ)二水合物和50ml乙醇的溶液加热至回流2小时。在冰浴中将反应混合物冷却，而后用50ml3N氢氧化钠溶液稀释。乙酸乙酯萃取上述混合物，而后干燥(MgSO4)，真空浓缩得到1.2g(E)-4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺;m.p.60-61°(经己烷重结晶)。
C15H18N2S的分析计算值C，69.73;H，7.02;N，10.84;S，12.41 试验值C，69.90;H，6.97;N，10.81;S，12.53%。
(G).(E)-2-[2-]4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.5g(E)-4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.5g高邻苯二酸酐和35ml甲苯的混合溶液加热至回流1小时。冷却后用己烷稀释，经过滤得到0.5g(E)-2-[2-[4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧化乙基]苯甲酸;m.p.181-183°。
实施例19 (A).(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯酰胺 将10g(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯酸和50ml亚硫酰二氯的混合物加热至回流5小时。抽真空除去过量的亚硫酰二氯并用甲苯冲洗(2×)，然后，在0°下令余留的物质与浓氢氧化铵溶液混合形成(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯酰胺;m.p.208-210°，且乙腈重结晶后得到。
C9H7ClN2O3分析计算值C，47.70;H，3.11;N，12.36 试验值C，47.37;H，3.03;N，12.27%。
(B).(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺 室温，氩气气氛中，搅拌5.0g(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯酰胺、4.4g Lawesson试剂和100ml四氢呋喃的溶液16小时。抽真空除去挥发性物质，余下的物质与100ml二氯甲烷混合，得到橙色固体(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺;m.p.236-238°(在乙腈中)。
C9H7ClN2O2S分析计算值C，44.50;H，2.90;N，11.54 试验值C，43.98;H，2.81;N，11.38%。
(C).(E)-2-[2-(2-氯-5-硝基苯基)乙烯基]-4-(1-甲基乙基)噻唑 将2.0g(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺，3.0g1-溴-3-甲基-2-丁酮和25ml乙醇的溶液加热至温和回流5小时。然后抽真空除去挥发性物质，余留的物质在100g氧化铝上用色谱分离，使用的洗脱剂是二氯甲烷，得到黄色固体(E)-2-[2-(2-氯-5-硝基苯基)乙烯基]-4-(1-甲基乙基)噻唑;m.p.86-89°。
C14H13ClN2O2S的分析计算值C，54.46;H，4.24;N，9.07 试验值C，54.37;H，4.23;N，9.08%。
(D).(E)-4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺 将3.0g(E)-2-[2-(2-氯-5-硝基苯基)乙烯基]4-(1-甲基乙基)噻唑，8.0g氯化锡(Ⅱ)二水合物和100ml乙醇的溶液加热至回流1小时。然后，把反应混合物浓缩到其原有体积的一半，在冰水中将其稀释，再用3N氢氧化钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，而后干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到(E)-4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺m.p.82-85°(己烷重结晶)。
C14H15ClN2S的分析计算值C，60.31;H，5.42;N，10.05 试验值C，59.64;H，5.37;N，9.80%。
(E).(E)-2-[2-[4-氯-3-[-2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将1.28g(E)-4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.81g高邻苯二酸酐，50ml甲苯和25ml四氢呋喃的液加热至回流0.5小时。旋转蒸发除去溶剂，余下的物质与乙醚一起研制得到1.15g产物。在乙腈中重结晶，得到0.81g(E)-2-[2-[4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.204-206°(乙酸乙酯/乙醇重结晶)。
C23H21N2O3S的分析计算值C，62.05;H，4.80;N，6.35 试验值C，61.95;H，4.83;N，6.07% 实施例20 (A).(E)-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯 将3.9g溴代丙酮酸乙酯，4.2g间硝基-硫代肉桂酰胺和100ml乙醇的溶液加热至回流1小时。将该反应溶液倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷溶液，干燥(MgSO4)后在真空中蒸去溶剂，得到6.0g(E)-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯;m.p.151-153°。(乙酸乙酯重结晶)。
C14H12N2O4S分析计算值C，55.26;H，3.97;N，9.21 试验值C，55.38;H，3.88;N，9.14%。
(B).(E)-2-[2-(3-氨基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯 将1.5g(E)-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯，3.87g氯化锡(Ⅱ)-水合物和100ml乙醇的溶液加热至回流16小时。然后，把该反应混合物倒入冰水中，用氢氧化铵溶液碱化，再用二氯甲烷萃取。用水和饱和盐水洗涤二氯甲烷萃取溶液。然后干燥(MgSO4)，抽真空蒸去溶剂，得到1.1g(E)-2-[2-(3-氨基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯;m.p.112-113°(乙醇重结晶)。
C14H14N2O2S分析计算值C，61.29;H，5.14;N，10.21 试验值C，60.61;H，5.08;N，9.91%。
(C).(E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.5g(E)-2-[2-(3-氨基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯，0.3g高邻苯二酸酐，15ml甲苯和5ml四氢呋喃的溶液加热至回流0.5小时。冷却的时候会有固体形成，将其过滤，得到0.8g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.221-223°(乙醇重结晶)。
C23H20N2O5S分析计算值C，63.29;H，4.62;N，6.42 试验值C，62.99; H，4.58;N，6.40%。
实施例21 (E)2-[2-[3-[(2-羧基苯基)-1-氧代乙基]氨基]苯基]乙烯基]-4-噻唑甲酸 将0.436g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，0.168g氢氧化锂和25ml四氢呋喃/水(4∶1v/v)的溶液在蒸气浴中加热4小时。抽真空除去溶液，余下的物质用水加溶。用乙酸酸化该溶液，经过过滤和用水洗涤得到0.4g(E)-4-[2-[3-[[2-羧基苯基)-1-氧代乙基]氨基]苯基]乙烯基]-4-噻唑甲酸;在用乙醇重结晶后，m.p.141-143°。
C21H16N2O5S的分析计算值C，61.76;H，3.95;N，6.86 试验值C，60.69;H，4.13;N，6.89。
实施例22 (A).环丁烷硫代甲酰胺 将13.5g环丁烷甲酰胺，27.5g Lawesson试剂和500ml四氢呋喃的混合物加热至回流16小时。真空除去挥发性物质，余留的物质在硅酸镁载体上色谱分离，使用的洗脱剂是乙酸乙酯，得到9.7g环丁烷硫代甲酰胺;m.p.61-64°。
(B).2-环丁基-4-噻唑甲酸乙酯 将9.7g环丁烷硫代甲酰胺，16.5g溴代丙酮酸乙酯和200ml乙醇的混合物加热至回流1小时。该反应混合物在真空中部分浓缩，剩下的物质用冰水和过量的饱和碳酸氢钠溶液稀释。收集所得固体，得到7.0g2-环丁基-4-噻唑甲酸乙酯;用戊烷重结晶后，m.p.48-50°。
C10H13NO2S分析计算值C，56.85;H，6.20;N，6.63 试验值C，56.59;H，6.12;N，6.48%。
(C).2-环丁基-4-噻唑甲醇 在10分钟内，把氢硼化钠(2.3g)分批加入溶有6.3g2-环丁基-4-噻唑甲酸乙酯的100ml乙醇冰冷溶液中。撤去冰浴，室温下搅拌该反应混合物30小时，在此期间，加入0.46g氢硼化钠。然后，用200ml冰水稀释此反应混合物再用乙醚萃取。用水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到5.1g油状的2-环丁基-4-噻唑甲醇。
(D).4-氯甲基-2-环丁基噻唑 将5.1g2-环丁基-4-噻唑甲醇，5ml亚硫酰二氯和100ml二氯甲烷的溶液在室温下搅拌2小时。抽真空除去溶剂，剩下的物质溶解在二氯甲烷中，再用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，而后干燥(MgSO4)，真空浓缩得到6g颜色深的油。此物质在硅酸镁载体上色谱提纯，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1v/v)作洗脱剂，得到4.8g油状的4-氯甲基-4-环丁基噻唑。
(E).[(2-环丁基-4-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物 将4.8g4-氯甲基-2-环丁基噻唑，7.0g三苯膦和125ml甲苯的混合物加热至回流16小时。然后冷却至室温。过滤混合物，得到4.8g[(2-环丁基-4-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物。
(F).(E)-2-环丁基-4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑 1.8g[(2-环丁基-4-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物在80ml四氢呋喃中的混合浆液在氩气气氛中密封并用冰浴冷却。加入氢化钠(0.2g;50%油分散液)并搅拌，继续冷却30分钟，然后加入0.6g3-硝基苯甲醛。撤去冰浴，在室温下搅拌该混合物1小时。然后过滤，真空浓缩并把余留的物质溶解在100ml二氯甲烷中。用水洗涤该溶液再干燥(MgSO4)，真空浓缩得到0.8g(E)-2-环丁基-4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑;m.p.112-115°。
(G).(E)-3-[2-[2-环丁基-4-噻唑基]乙烯基]苯胺 将0.3g(E)-2-环丁基-4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑，0.9g氯化锡(Ⅱ)二水合物和50ml乙醇的混合物加热至回流16小时。然后，该混合物在冰水中稀释，并用3N氢氧化钠溶液碱化。得到的混合物用二氯甲烷萃取，将合并的萃取液用水和盐水洗涤，而后干燥(MgSO4)。真空浓缩，得到0.3g(E)-3-[2-[2-环丁基-4-噻唑基]乙烯基]苯胺。
(H).(E)-2-[2-[3-[2-[2-环丁基-4-噻唑基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.13g(E)-3-[2-[2-环丁基-4-噻唑基]乙烯基苯胺，0.094g高邻苯二酸酐和10ml甲苯的混合物在蒸汽浴中加热1小时，而后冷至室温。过滤反应混合物，得到0.1g(E)-2-[2-[3-[2-(2-环丁基-4-噻唑基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.198-199°(乙腈重结晶)。
C24H22N2O3S分析计算值C，68.88;H，5.30;N，6.69 试验值C，67.98，H，5.35;N，6.55%。
实施例23 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代丙基]苯甲酸乙酯 0℃下把0.44g2-(乙氧羰基)-苯丙酸和25ml二氯甲烷溶液加入到0.51g(E)-3[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.4gN-乙基-N-(二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺，1.0g4-二甲基氨基吡啶和25ml二氯甲烷的溶液中。16小时之后，用30ml水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，再用旋转蒸发除去溶剂。余下的物质用乙醚重结晶，得到0.87g(E)-2-[3-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代丙基]苯甲酸乙酯;m.p.110-111°。
C27H28N2O3S分析计算值C，70.41;H，6.13;N，6.08;S，6.96 试验值C，90.30;H，6.09;N，5.88;S，6.90%。
实施例24 (E)-2-[3-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代丙基]苯甲酸 把0.457g(E)-2-[3-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代乙基]苯甲酸乙酯，25ml四氢呋喃，8ml甲醇，8ml水和0.282g氢氧化锂-水合物的溶液在室温下放置20小时。旋转蒸发除去溶剂，剩下的物质溶解在30ml水中加入过量的乙酸使之产生沉淀，得到0.42g(E)-2-[3-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代乙基]苯甲酸;m.p.238-239°。
实施例25 (A).(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲醛 将27.05g[(2-环丁基-4-噻唑基)甲基]三苯基鏻碘化物和300ml四氢呋喃的混合浆液密封于氩气气氛中并在冰浴中冷却。一次加入叔丁氧钾(6.2g)而后撤去冰浴，定温下搅拌混合物2小时。然后将此混合物加至6.7g间苯二醛的100ml四氢呋喃溶液中，得到的混合物在室温下保持16小时。再经真空浓缩将混合物体积减至接近原体积的1/4，余下的物质用300ml水稀释。用乙醚萃取此混合物，合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)后真空浓缩。余留的物质与少量的乙醚-己烷(1∶1v/v)混合，过滤，滤液进一步用硅胶色谱提纯，使用的洗脱剂是乙酸乙酯-己烷(1∶7v/v)，得到12.2g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲醛;m.p.78-80°。
(B).(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸 将3.15g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲醛，1.44g叔丁氧钾和100ml叔丁醇的混合物暴露在空气中加热至回流2小时。然后用100ml冰水稀释此混合物。用乙酸酸化该混合物再用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到(E)-3-[2-(4-环丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸;m.p.172°-175°(乙酸乙酯重结晶后)。
C16H15NO2S分析计算值C，67.33;H，5.29;N，4.90 试验值C，67.46;H，5.13;N，4.65%。
(C).(E)-2-[[[[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸 将1.3g(E)-3-[2-(4-环丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸，0.45ml草酰氯，40ml二氯甲烷和0.3ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩此混合物。把一部分余下的物质(0.6g)与50ml二甲基甲酰胺，0.37g2-(氨基甲基)苯甲酸和0.51g三乙胺进行混合并在室温下进行搅拌。3小时后，用水洗涤此混合物，干燥(MgSO4)后真空浓缩。余下的物质用硅胶色谱进行分离，得到(E)-2-[[[[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸;m.p.185-187°(乙酸乙酯中重结晶后)。
实施例26 (E)-5-硝基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.4g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.0g5-硝基高邻苯二酸酐，50ml甲苯和10ml四氢呋喃的溶液加热至回流0.5小时。旋转蒸发除去溶剂，余下的物质与乙腈一起研制，得到(E)-5-硝基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，m.p.233-235°。
C24H21N3O5S分析计算值C，62.22;H，4.56;N，9.07;S，6.92。
试验值C，62.12;H，4.45;N，9.04;S，6.83%。
实施例27 (E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.65g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.5g5-氯高邻苯二酸酐和50ml甲苯的溶液加热至回流0.5小时。旋转蒸发除去溶剂，余下的物质与乙醇一起研制，得到(E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.223-225°。
C24H21ClN2O3S分析计算值C，63.64; H，4.67;N，6.18;S，7.08;Cl，7.83 试验值C，63.36;H，4.83;N，6.00;S，6.92;Cl，7.66%。
实施例28 (E)-3-氟-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.326g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.255g 3-氟高邻苯二酸酐和25ml甲苯的混合溶液加热至回流0.5小时。旋转蒸发除去溶剂，余下的物质与乙腈一起研制，得到(E)-3-氟-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，m.p.221-222°。
C24H21FN2O3S分析计算值C，66.03;H，4.85;N，6.42;S，7.35;F，4.35 试验值C，65.89;H，4.73;N，6.35;S，7.37;F，4.53%。
实施例29 (E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.4g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.4g5-甲氧基高邻苯二酸酐，50ml甲苯和10ml四氢呋喃的溶液加热至回流0.5小时。旋转蒸发除去溶剂，余下的物质与乙醇一起研制，得到(E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，m.p.190-191°。
实施例30 (E)-5-氟-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.326g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.255g3-甲氧基高邻苯二酸酐和25ml甲苯的溶液加热全回流0.5小时。旋转蒸发除去溶剂，余下的物质与乙腈一起研制，得到(E)-5-氟-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.211-212°。
C24H21FN2O3S分析计算值C，66.03;H，4.85;N，6.42;S，7.35;F，4.35 试验值C，65.76;H，4.68;N，6.40;S，7.33;F，4.46%。
实施例31 (E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯 将0.49g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.43g4-羧甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，0.4gN-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和25ml二氯甲烷的溶液密封在烧瓶中，25°下放置16小时。然后，反应混合物用10ml水洗涤，干燥(MgSO4)后旋转蒸发除去溶剂。余下的物质用硅胶色谱提纯，使用的洗脱剂是乙酸乙酯，得到0.62g(E)-4-[2-[3-[2-(4-环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯;m.p.156-157°(乙酸乙酯重结晶后)。
C26H26N2O4S分析计算值C，67.51;H，5.67;N，6.06;S，6.93 试验值C，67.29;H，5.63;N，5.91;S，6.69%。
实施例32 (E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸 将0.57g(E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯，25ml四氢呋喃，8ml甲醇和0.28g氢氧化锂-水合物的溶液在25°下放置20小时。旋转蒸发除去溶剂，余下的物质溶解在50ml水中。加入乙酸，而后过滤分离出(E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸沉淀，用热乙腈研制后，得到m.p.242-243°。
C25H24N2O4S分析计算值C，66.94;H，5.39;N，6.25;S，7.15 试验值C，66.75;H，5.38;N，6.48;S，7.22%。
实施例33 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸钠盐 在10ml乙醇中的0.418g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸溶液在室温下与5.0ml 0.2N氢氧化钠溶液混合。该混合物在蒸气浴中加热至所有的固体都溶解了。冷却之后，在40°下真空浓缩反应混合物至重量不变，得到白色固体(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸钠盐。
实施例34 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸三(羟甲基)氨基甲烷盐 将0.418g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸和0.1214g三(羟甲基)氨基甲烷的混合物在蒸气浴上加热溶解在10ml乙醇中，至固体全部溶解。冷却后，反应混合物于40°下真空浓缩至重量不变得到白色固体(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸三(羟甲基)氨基甲烷盐。
实施例35 (E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 将0.58g(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.48g5-乙酰氧基高邻苯二酸酐和50ml甲苯的混合物在蒸汽浴上加热0.5小时。将混合物冷却，过滤分离出所沉淀的固体，得到0.77g(E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸用热乙腈研制后，m.p.176-179°。
C26H24N2O5S分析计算值C，65.45;H，5.08;N，5.88 试验值C，65.45;H，4.84;N，5.99%。
实施例36 与实施例7和8的方法类似，当2-甲氧羰基-1-甲基苯乙酸与(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺反应，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯，它会转化成(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]苯甲酸。
实施例37 与实施例7和8的方法类似，当2-甲氧羰基-1，1-二甲基苯乙酸与(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺反应时，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯，它会转化成(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基]苯甲酸。
实施例38 与实施例7和8的方法类似，当2-(1-羧基环戊基)苯甲酸甲酯与(E)-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺反应，得到的是(E)-2-[1-[[[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基]氨基]羰基]环戊基]苯甲酸甲酯，它会转化成(E)-2-[1-[[[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基]氨基[羰基]环戊基]苯甲酸。
实施例39 片剂配方(湿制粒法) 项 成分 mg/片 1. (E)-2-[2-[3 -[2-[4-(环丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 基]苯甲酸 0.1 0.5 5.0 5.0 2. 无水DTG乳糖 106.9 106.5 102.0 118.0 3. 微晶纤维素pH102 15.0 15.0 15.0 25.0 4. 改性淀粉 7.0 7.0 7.0 10.0 5. 硬脂酸镁 1.0 1.0 1.0 1.0 总计 130.0 130.0 130.0 160.0 制作过程 1).将第1项成分溶解在适宜的溶剂如乙醇中。
2).将第1步得到的溶液散布在第2项成分上，干燥。
3).加入第3、4项成分，混合10分钟。
4).加入硬脂酸镁，混合3分钟，压片。
实施例40 胶囊剂配方 项 成分 mg/胶囊 1. (E)-2-[2-[3 -[2-[4-(环丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 基]苯甲酸 0.1 0.5 5.0 25.0 2. 含水乳糖 168.9 168.5 159.0 123.0 3. 玉米淀粉 20.0 20.0 25.0 35.0 4. 滑石 10.0 10.0 10.0 15.0 5. 硬脂酸镁 1.0 1.0 1.0 2.0 总计 200.0 200.0 200.0 200.0 制作过程 1).在一个适宜的混合器中将1，2，3项成分混合30分钟。
2).加入4和5项成分，混合3分钟。
3).填入适宜的胶囊中。
实施例41 片剂配方(湿制剂法) 项 成分 mg/片 1. (E)-2-[2-[3- -[2-[4-(环丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 100.0 500.0 基]苯甲酸 2. 无水DTG乳糖 30.0 150.0 3. 预胶凝淀粉 6.0 30.0 4. 微晶纤维素 30.0 150.0 5. 硬脂酸镁 1.0 5.0 总计 167.0 835.0 制作过程 1).混合1，2，3和4项成分，用水选粒。
2).50℃干燥前步形成的颗粒。
3).用合适的研磨设备压碎上述颗粒。
4).加入第5项成分，混合3分钟;在合适的压片机中压片。
实施例42 胶囊剂配方 项 成分 mg/胶囊 1. (E)-2-[2-[3 -[2-[4-(环丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 100.0 500.0 基]苯甲酸 2. 玉米淀粉(预胶凝的) 8.0 40.0 3. 改性淀粉 4.0 20.0 4. 滑石 4.0 20.0 5. 硬脂酸镁 1.0 2.0 总计 117.0 582.0 制作方法 1).混合1，2，3项成分，在水中湿法制粒。
2).45°下干燥前步所得颗粒过夜。
3).用适宜的研磨机磨碎，使之通过合适的筛网。
4).加入第4、5项成分，混合5分钟。
5).填入适当的胶囊。
实施例43 吸入用气雾剂配方(悬浮液) 项 成分 %w/w 1. (E)-2-[2-[3 -[2-[4-(环丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 1.0 基]苯甲酸 2. 脱水山梨醇三油酸酯 0.5 3. 氟里昂12 64.0 4. 氟里昂11 18.5 5. 氟里昂114 16.0 总计 100% 制作过程 1).把第1、2项成分混入成分4中并均化。
2).把由第1步得到的浓缩悬浮液装入一个合适的罐中并安装上阀，再将其封卷在密封容器中。
3).压力充填第3项和第5项成分的80∶20混合物。
注意合适的阀的压送体积为25～100微升。
权利要求
1、通式如下的噻唑基乙烯基苯基衍生物及它们的对映体、非对映体、外消旋物和药学可接受的碱形成的盐，
其中
R1是氢、烷基、环烷基、羧基或烷氧羰基；
R2是氢、卤素或烷基；
A是一个如下式的基团
Z和W分别是氢或烷基；或Z和W一起是亚烷基；
n是一个0-1的整数；
m是一个0-3的整数；
x是-CH2OH或-R4COR5；
y是卤素，烷氧基，酰氧基，羟基，烷基，硝基，三氟甲基，氢或氰基；
R3是氢，烷基或环烷基；
R4是一个单键或CH2；
R5是羟基，烷氧基，-NHR6或
R6是氢或烷基；及
R7和R8分别是氢或烷基；或者，R7和R8一起是亚烷基，只要m为0，n为0，R1或R3中的一个是环烷基；
2、根据权利要求1的化合物，其中，R1连于噻唑环的4位。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R1是环烷基，特别是环丁基。
4、根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2是氢。
5、根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3是氢。
6、根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中，A是-NH-CO-。
7、根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中，n是0。
8、根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中，m是1。
9、根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中，x连在苯环的2位上。
10、根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中，x是-R4COR5。
11、根据权利要求10的化合物，其中，R4是一个单键且R5是羟基。
12、根据权利要求1-11的化合物，其中，y是氢。
13、根据权利要求1-12的化合物，其中，R1连于噻唑环的4位的环烷基，优选是环丁基，R2和R3是氢，A是-NHCO-，n是0，m是1，x是连在苯环的2位上的羧基，y是氢。
14、(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丙基)-2-[噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苄醇;
(E)-3-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;
(E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;
(E)-2-[2-[4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-(2-环丁基-4-噻唑基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[3-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代丙基]苯甲酸;
(E)-5-硝基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基]-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-3-氟-2-[2-[-3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-氟-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-4-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸;和
(E)-2-[2-[3-[2-(羧基苯基)-1-氧代乙基]氨基]苯基]乙烯基]-4-噻唑甲酸;
15、一种化合物，其选自
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯;
(E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苄醇;
(E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;和
(E)-2-[[[[3-[2-[4-环丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸;
16、(E)-2-[2-[3-[2-[4-(环丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。
17、通式如下的化合物
其中，R1是氢，烷基，环烷基，羧基或烷氧羰基，R2是氢，卤素或烷基，R3是氢，烷基或环烷基，D是除氟之外的卤素。
18、根据权利要求1-16中任一项的化合物，用作治疗上的活性成分。
19、根据权利要求1-16中任一项的化合物用于控制或防止支气管性哮喘，肺过敏，胆囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫综合症和肺水肿。
20、根据权利要求1-16中任一项的化合物的制造方法，其中包括
a).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是个单键，R5是羟基，m是1，n是0的式Ⅰ的化合物即R1、R2、R3和y的含义如权利要求1所述的通式ⅠA的化合物，
用R1、R2和R3的含义如权利要求1所述的通式Ⅱ的化合物
与y的含义如权利要求1所述的通式Ⅲ的化合物反应;
或者
b).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是个单键，R5是甲氧基，m是1，n是0的式Ⅰ的化合物即R1、R2、R3和y含义如权利要求1所述的通式ⅠB的化合物
用重氮甲烷处理上述式ⅠA的化合物;或者
c).为了制备A为-NHCO-，x是-R4COR5，R4是个单键，R5是-NR7R8，R7和R8均是甲基，m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1、R2、R3和y的含义如权利要求1所述的通式ⅠC的化合物，
用二甲胺处理前文式ⅠA的化合物;或者
d).为了制备A是-NHCO-，x是-CH2OH;m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1、R2、R3和y的含义如权利要求1所述的通式ⅠD′的化合物，
用前文式Ⅱ化合物与y含义如权利要求1所述的通式Ⅳ的化合物反应;
或者
e).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COR5-，其中R5是烷氧基，-NHR6或-NR7R8的式Ⅰ化合物即R1、R2、R3、m、n和y的含义如权利要求1所述的，且x1是-R4COR5′，其中R4含义如权利要求1所述，R5′是烷氧基，-NHR6或-NR7R8的通式ⅠE的化合物
用前文中式Ⅱ的化合物与z，w，m，n，x1，y的含义如权利要求1所述的通式Ⅴ的化合物反应;
或者
f).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COOH的式Ⅰ的化合物，即R1，R2，R3，m，n，和y的含义如权利要求1所述，且x11是-R4COOH，其中R4含义如权利要求1所述的通式ⅠF的化合物
用前文中式ⅠE化合物与一种碱反应;或者
g).为了制备A是-NHCO-，x是-CH2OH-的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3，m，n和y的含义如权利要求1所述的通式ⅠD的化合物;
用前文中x1是-COR5′，R5′是烷氧基的式ⅠE化合物与一种还原剂反应;或者
h).为了制备A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是CH2，R5是羟基，m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即通式R1，R2，R3和y的含义如权利要求1所述的ⅠG的化合物，
用前文中式Ⅱ化合物与y的含义如权利要求1所述的通式Ⅶ的化合物反应;
或者
i).为了制备A是-CONH-的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3，m，n，w，x，y和z的含义如权利要求1所述的通式ⅠH的化合物，
用R1，R2和R3的含义如权利要求1所述的通式ⅩⅩⅣ化合物〈
与m，n，w，x，y和z的含义如权利要求1所述的通式ⅩⅩⅤ的化合物反应;
或者
j).为了制备其中R1是羧基，x是-CH2OH-或-R4COOH的式Ⅰ化合物，用R1是烷氧羰基的式Ⅰ化合物与一种碱反应;以及
k).如果需要，把非对映外消旋物混合物分离成非对映外消旋物或旋光纯的非对映体和/或
l).如果需要，把外消旋物分离成旋光纯的对映体，和/或
m).如果需要，将所得到的化合物转化成药学可接受的盐。
21、一种药物，含有根据权利要求1-16中任一项的化合物和治疗上的惰性赋形剂。
22、一种药物，可用于控制或预防支气管性哮喘，肺过敏，胆囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫综合症和肺水肿，它含有根据权利要求1-16中任一项的化合物和治疗上的惰性赋形剂。
23、根据权利要求1-16中任何一项的化合物的应用，在于用来控制或预防疾病。
24、根据权利要求1-16中任何一项的化合物的应用，在于用来控制或预防支气管性气喘，肺过敏，膀胱纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫综合症和肺水肿。
25、根据权利要求1-16中任何一项的化合物的应用，在于用来制造防治以下疾病的药物，支气管性哮喘，肺过敏，胆囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫综合症和肺合肿。
全文摘要
通式I的化合物以及上述化合物的对映体，非对映体，外消旋物和药学可接受的碱形成的盐，及其抗LTO4作用，以及它们可用于治疗支气管性哮喘，肺过敏，胆囊纤维变性，慢性支气管炎，支气管扩张，呼吸窘迫综合症和肺气肿。
文档编号C07F9/6539GK1087086SQ93109528
公开日1994年5月25日 申请日期1993年7月1日 优先权日1992年7月2日
发明者G·W·荷兰, J·R·弗尔穆伦, W·J·扎利 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司