专利名称：制备纯净鬼臼毒的方法
技术领域：
本发明涉及由含有鬼臼毒的产物制备高纯度晶状无水鬼臼毒的方法，其中含有鬼臼毒的产物如鬼臼毒水合物，包含有机溶剂与鬼臼毒的复合物或溶剂化物，以及其中吸附有或包含有有机溶剂的鬼臼毒相。
鬼臼毒是一种众所周知的木酚素，由植物提取物，尤其是从被称之为Podophyllum的树胶中分离得到，其中所述树胶通过溶剂提取Podophyllum种类的植物，如北美的Podophyllum Peltatum种类植物和印度的Podophllum emodi种类植物的不同部分，特别是根和根茎部分得到。
现已证明鬼臼毒为治疗性病湿疣(尖锐湿疣;也称作生殖湿疣)的高效化学治疗剂[参见，如R.K.Beutner 和G.Von Krog的Seminars in Dermmatol. 9(1990)148]。鬼臼毒的另一重要流行用途是作为合成被称为VP 16-213(“鬼臼乙叉甙”)和VM 26(“鬼臼噻吩甙”)的抗癌药物的原料[如参见B.F.Issell，Cancer Chemother.Pharmacol.7(1982)73]。
鬼臼毒本身作为药物，以及其作为制备其它重要药物原料的用途使人在制备纯净态鬼臼毒方面非常有兴趣，与此有关的专利文献很多，如US 4，680，399(Buchardt)和US 5，057，616(Jennings等)。已报道的鬼臼毒以具有不同熔点的各种多晶型形式存在，以及以各种溶剂化物形式存在[参见，如A.W.Schrecker等，J.org.Chem.21(1956)288]例如，Schrecker等人(见后面参考文献)分辨出至少四种鬼臼毒晶体异形体，即A，含水晶体(m.p.161-162℃);B，非溶剂化晶体(m.p.183-184℃)，C，含水和苯晶体(m.p.114-118℃;“泡沫”)以及D，非溶剂化晶体(m.p.188-189℃)。
现已发现在被称之为复合物(也称作“主一客体复合物”或“包合复合物”)或溶剂合物的晶体结构中，鬼臼毒不仅只含有水而且还包含某些有机溶剂-特别是简单芳族或杂芳族分子，如苯，甲苯，硝基苯，氯苯，苯酚和吡啶，[参见，如US4，680，399和K.V.Andersen等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(1990)1871]。鬼臼毒，有机溶剂和水在这种复合物的比例通常为212;因而，例如可举例说明，晶状甲苯复合物(具有后述组成)含有大约100，000 ppm甲苯。
Andersen等人(见后篇参考文献)利用X-射线衍射已证明非溶剂化鬼臼毒(C22H22O8)的溶点在182-184℃范围内，且鬼臼毒半水合物(C22H22O8·0.5H2O)溶点在162-164℃范围内。
此外，对本发明来讲尤其重要的是(参见下文)，大量有机溶剂紧紧吸附在或包含在鬼臼毒晶体表面。这一点已被本发明者证实，例如吸附或包含卤代低级烷烃如二氯甲烷和氯仿。并且这种强度通常通过利用其它溶剂，如醇使吸附有溶剂分子的这种鬼臼毒产物简单再结晶一般不导致令人满意地脱出所吸附的溶剂。本发明者已发现这样一种个别情况，即熔点在纯净，晶状，无水，无溶剂鬼臼毒的正确范围内的特殊产物不能保证其内没有吸附或包含有溶剂，这是由于许多具有大量吸附卤化碳溶剂的鬼臼毒产物已被发现其熔点在完全纯净的鬼臼毒熔点的正确范围内。
由于过去众多研究人员未能认识到这些不同的存在形式，溶剂化物和“溶剂吸附物”引起了相当的混淆以及判断错误。进一步地由药学观点来看更重要地，有关鬼臼毒制备的重要专利文献方法，如US4，680，399和US5，057，616中所述方法特别公开了在分离方法的最后一步卤化碳溶剂的使用，但这些文献没有公开说明任何有关(如上所述)这些溶剂被(不纯净的)鬼臼毒晶体牢固包含的情况。
US 5，057，616公开的(见第五栏，第62-65行)通过用卤化碳溶剂(如二氯甲烷)沉淀随后用典型的酮/醚混合物重结晶产生的据说纯净的产物“具有稍微低的熔点”，根据需要，再经过相当复杂和艰巨的进一步结晶和真空干燥步骤可以得到具有正确熔点的产物。US 4，680，399最先将含有简单芳族和杂芳族分子的鬼臼毒复合物(参看上文)的结晶性质，用于从Podophyllum树胶中分离鬼臼毒的第一步，“特别高纯度”的鬼臼毒通过将所得产物，例如，从这种复合体的氯仿溶液中所得产物经简单重结晶(用如乙酸乙酯或含水乙醇作溶剂)分离得到。
W.R.Dunstan和T.A.Henry[J.Chem.Soc.(1898)209]首次报道了通过将鬼臼毒水合物用“无水乙醇”重结晶制备纯净，无水鬼臼毒的尝试。然而，通过在“真空干燥器”中蒸发溶剂所得到的晶体在157℃熔化，将这些晶体在乙醇中通过加水重结晶得到的鬼臼毒的水合物形式。这些研究人员继续描述了“无水鬼臼毒”的制备，包括将其“水合物”在其熔点(117℃)加热，将所得产物溶在无水氯仿中，并加入石油醚至混合物稍微混浊，放置，“无水鬼臼毒”结晶。
Schrecker等人[J.Org.Chem.21(1956)288]描述了通过在137℃真空加热水合鬼臼毒的方法制备“未溶剂化”(未水合)鬼臼毒的方法。然而，该方法不但不可能大规模制备无水鬼臼毒，而且根据现有知识，很明显由于鬼臼毒在该温度下的热不稳定性，延长在上述升高温度下处理鬼臼毒的时间将至少会导致明显的差向异构表异构化作用[参见，如O.Buchardt等人，J.Pharm.Sci.75(1986)1076]。
根据上述论述，很显然需要一种由任何易得到的中间体鬼臼毒产物，如水合物，含有有机溶剂的包合复合体，或包含其它溶剂的鬼臼毒相作原料制备具有高的和可重现纯度的无水鬼臼毒的简单方法，并且所述无水鬼臼毒应不含有药学上不能接受的有机溶剂。本发明可满足这种要求。
因此本发明提供了一种从鬼臼毒产物制取晶状无水鬼臼毒的方法，其中所述鬼臼毒产物可以是，或可包含有，鬼臼毒水合物，含有有机溶剂的包合复合物或溶剂化物，或吸附或包含有一种或多种有机溶剂的鬼臼毒相，该方法包括下述步骤Ⅰ)在当上述鬼臼毒产物包含(ⅰ)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物或(ⅱ)吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相的情况下将所述鬼臼毒产物溶解在第一种非芳族非卤代的有机溶剂中，该溶剂能与包合复合物或鬼臼毒相中存在的有机溶剂形成共沸物，然后在不超过130℃的温度下蒸发掉所形成溶液中的溶剂，Ⅱ)如果必要，将由此所得产物重复步骤Ⅰ)的溶解/蒸发步骤一次或多次，Ⅲ)(a)在第二种非芳族非卤代溶剂中，如果没进行步骤Ⅰ)，则溶解起始的鬼臼毒产物;或(b)如果进行过步骤Ⅰ)时，溶解步骤Ⅰ)所得产物，或者当经历了步骤Ⅱ)时，则溶解步骤Ⅱ)所得产物;该溶剂的沸点在大气压下不超过130℃，且其中含有至多约1%v/v的水份，Ⅳ)冷却所形成的溶液以沉淀鬼臼毒晶体，持续冷却至晶体沉淀基本停止为止，Ⅴ)分离出沉淀的晶体，以及Ⅵ)干燥所分离出的晶体，其干燥温度在干燥过程中增高，但始终低于晶体的熔点或熔化温度，干燥持续进行到熔点在183-184℃的范围内且第二种溶剂的残余量最多500ppm为止。
因而，例如，本发明的方法，如果合适，可使用两种或多种任何上述含有鬼臼毒的包含溶剂或水合物质混合物作原料进行。
本发明方法中适宜作为原料的鬼臼毒水合物包括，例如，鬼臼毒半水合物(参看上文)或其它文献中已报道过的水合物，如鬼臼毒二水合物。
适宜在本发明方法中作为原料的包合复合物或溶剂化物包括那些上面已讨论的种类，如含有芳族或杂芳族分子的复合物(芳族或杂芳族分子如苯，甲苯，邻一，间一和对二甲苯，氯-，溴-或硝基苯，苯酚，吡啶或任何其它如US 4，680，399中公开的用作配位剂的芳族和杂芳族分子或非芳族分子(如2-丁醇)。
适宜的具有吸附的或包含有溶剂的鬼臼毒相包括，例如，本发明所提供的实施例中所述的和所用种类的鬼臼毒相，如含有吸附卤代烷烃(如氯取代的低级烷烃如氯仿，二氯甲烷或二氯乙烷)的物质。
根据上面所述，当含有鬼臼毒的原料为包合复合物或为包含有吸附的或包含的有机溶剂的物质时，本发明方法中最先进行的溶解/蒸发步骤的作用显然是通过与第一种溶剂(该溶剂本身为非芳族非卤代的)形成共沸物除去与鬼臼毒有关的溶剂。
虽然在某些情况下进行这种溶解/共沸蒸发步骤一次可能就足够，但通常最好将上述鬼臼毒产物进行总计至少两次，或者甚至三次，这种步骤(即至少将这种溶解/蒸发步骤重复一或两次)以确保充分除去配位或吸附的有机溶剂。并且如本发明的方法中那样确保在共沸蒸发过程中温度不超过130℃，减少形成鬼臼毒的差向立体异构表异构化产物的可能性。
在某些情况下，尤其是对于相对低沸点的第一种非芳族非卤代溶剂，将溶液在大气压下简单蒸发已被证明为是从鬼臼毒产物溶液中至少蒸去大部分溶剂的适宜方法，并且在这种理由早已概述的情况中，显然上述溶剂的沸点在大气压下不应超过130℃，并且较优选不超过100℃。
另一方面，一般优选将溶剂在减压条件下蒸发除去，即利用旋转蒸发仪或类似装置;这种方式的减压蒸发也可适合于基本上完全除去通过沸腾除去溶液大部分溶剂后所残留的溶剂。在这种情况下，如果合适，溶剂本身的沸点在大气压下理应不超过130℃。
适宜的第一种非芳族非卤代溶剂已发现包括，例如，直-或支链C1-C5一元链烷醇(醇)，含有多至5个碳原子的羧酸酯，以及含有4或5个碳原子的环醚。
更具体地讲，适宜的第一种非芳族非卤代溶剂可选自下列溶剂C1-C5链烷醇如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-戊醇，3-戊醇，和叔戊醇;单羧酸酯如乙酸乙酯，乙酸1-丙酯，乙酸2-丙酯，乙酸1-丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸叔丁酯，丙酸甲酯和丙酸乙酯;以及环醚如四氢呋喃和四氢吡喃。
如前所述，第二种非芳族非卤代溶剂通常应含有不超过约1%体积比(v/v)的水。一些含有稍高比例水的溶剂，如约2%，已证明可满足本发明的目的，但通常上述溶剂最好含有尽可能低的水含量，以避免产生任何水合物晶体，如鬼臼毒半水合物(本说明书中简写作PX·1/2H2O)。例如，在该范围内特别适宜的溶剂为无水乙醇(参见本文提供的实施例)，通常所得到的无水乙醇中含有≤0.5%v/v水。
通常，适宜的第二种非芳族非卤代的溶剂选自直-或支链C2-C5一元链烷醇(醇)，含有多至5个碳原子的羧酸酯，以及含有4个或5个碳原子的环链。例如，在众多情况下，尽可能使用一种且与第一种和第二种非芳族非卤代溶剂相同的溶剂。
试验表明最简单的一元链烷醇，即甲醇，不太适于用作第二种非芳族非卤代的溶剂。同样，试验表明大量其它可能的替代物(Potential Candidates)，包括丙酮(酮)和乙腈，也不适于该目的。因此这样看起来低级酮或腈不大可能适于用作第二种非芳族非卤代溶剂，但它们仍有可能用作第一种非芳族非卤代溶剂。
适宜的第二种非芳族非卤代的溶剂的具体实例选自下述C2-C5链烷醇如乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-戊醇，3-戊醇和叔戊醇单羧酸酯如乙酸乙酯，乙酸1-丙酯，乙酸2-丙酯，乙酸1-丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸叔丁酯，丙酸甲酯和丙酸乙酯;以及环醚如四氢呋喃和四氢吡喃。
所述鬼臼毒产物在第二种非芳族非卤代溶剂中的溶解作用适宜在不超过上述溶剂的沸点温度下在大气压下加热完成，且加热温度最好不超过100℃。已证明有多种溶剂十分适于在约65℃加热条件下溶解上述鬼臼毒产物。
现已发现，特别是从第二种非芳族非卤代溶剂在本发明方法的最后步骤中连续挥发的容易性来看，在大气压下具有不超过110℃沸点的溶剂较为有利，并且较优选不超过100℃沸点的溶剂;当上述鬼臼毒产物在溶剂中的溶解作用在溶剂的沸点加热条件下进行时，溶剂沸点不超过110℃较有利，较优选不超过100℃，这是由于其能减少(理由见前所述)任何形成差向异构表异构化产物或其它破裂产物的可能性。
从实用观点来看，第二种非芳族非卤代溶剂或能完全与水混溶，或至少能在很大程度上与水混溶的一般较为有利，例如象上述溶剂能够至少以10%v/v的程度溶解水。另一优点是这种混溶性程度也可在0℃左右的温度下使用。
为了从第二种非芳族非卤代溶剂的溶液中沉淀出鬼臼毒晶体，已发现采用如水-冰混合物冷却溶液至0℃左右较为有利。为了保证在这些条件下溶剂本身没有结晶作用，可在下述这些条件下进行，溶剂的凝固点应低于冷却浴的温度，即适宜低于-5℃，优选更低温度，如低于-30℃。
尽管前面所公开的本发明的基本方法能产生较收率的高纯高度晶状无水鬼臼毒，但更重要的是人们十分惊奇地发现通过向溶剂和经按前述方式冷却所产生的晶体的混合物中加入水，然后将所述形成的混合物进一步冷却至基本上不再产生晶体沉淀为止可以使无水鬼臼毒产率产生十分显著的改进。显然在加水之前，冷却混合物中大量无水鬼臼毒晶种的存在可以保证在加水之后继续形成无水鬼臼毒，而与所存在的相对较大量的添加的水无关。
因而，例如，尽管在使用水合鬼臼毒作原料及在按上述方式不加水条件下可得到一般约80%最终产率的无水鬼臼毒(根据所用原始产物中鬼臼毒含量计算)，但水的加入可得到几乎定量产率，一般96-98%(参见下述实施例)。
应当按上述方式加入的水的量并不十分重要，例如，适宜使用的水量体积与第二种非芳族非卤代溶剂的体积相同。已发现溶剂水的体积比约为1∶2时一般能得到十分满意的结果，并且这种比例甚至在水与上述第二种非芳族非卤代溶剂在这些比例下不能完全混溶的情况下也适用(如乙酸乙酯为溶剂的情况下参看下述实施例)。
本发明方法中所采用的干燥步骤，如果需要，一般在减压条件下进行，即压力低于环境压力(大气压)，并且更适宜使用降至约0.5mmHg的压力。
所述干燥步骤非常适合，例如，分两步进行，首先将离析出的鬼臼毒晶体进行预干燥步骤，在该步中晶体在相对低温下干燥，然后进行最终干燥步骤，其中晶体在高温下干燥。干燥在环境压力条件下进行一般能得到很满意的结果。
然而，重要的是在干燥过程中必须满足先前所述的有关在干燥的任何阶段，温度应总低于晶体在该阶段的熔点的条件。一般鬼臼毒晶体在20℃和第二种非芳族非卤代有机溶剂在大气压下的沸点之间的温度下预干燥，直到预干燥晶体的熔点超过120℃为止。
然后，上述晶体的进一步干燥应最好在第二种非芳族非卤代有机溶剂在大气压下的沸点和130℃的温度范围内进行，直至晶体的熔点在183-184℃的范围内且与晶体所粘附，或以其方式结合的第二种溶剂的残余量(例如，通过气相色谱分析样品测得)最多为500ppm为止。
预干燥阶段温度最好在25-50℃范围内，通常约40℃的温度特别合适。通常在约40℃下预干燥约24小时能得到极好结果，尽管对于某些溶剂如1-和2-丙醇，1-丁醇和乙酸乙酯等，在该温度下较短的干燥时间(如约8小时)就足够了。然而，需要注意的是通过采用某些溶剂，如四氢呋喃所制备的晶体在约40℃干燥后，其熔点不能完全达到120℃，即使该阶段的干燥晶体适于在本发明方法中的较高温度下进一步干燥。
所述晶体进一步干燥的温度最好在105-115℃范围内，通常，特别当干燥进行约24小时时，110℃的温度条件尤其合适。
综上所述，显然当在本发明方法中作为原料的鬼臼毒产物为鬼臼毒水合物时，没必要进行溶解/共沸蒸发步骤。因而，在本发明方法的特别优选的一个具体情况中，鬼臼毒产物为鬼臼毒水合物(如PX·1/2H2O)，该方法包括下述步骤A)在约65℃下将鬼臼毒水合物溶于无水乙醇，B)将所形成的溶液在约0℃下冷却，以沉淀鬼臼毒晶体，继续冷却至鬼臼毒晶体沉淀基本上不再产生为止，C)向步骤B)所得到混合物中加水并将所形成的混合物在约0℃进一步冷却，至基本上不再产生鬼臼毒晶体沉淀为止，D)分离鬼臼毒晶体沉淀，E)将离析出的鬼臼毒晶体在约40℃下预干燥24小时，和F)将预干燥后的鬼臼毒晶体进一步在约110℃下干燥24小时。
本发明进一步用下述非限制性实施例加以说明。
下述实施例中进行各种测定所用的仪器如下1H NMR和13C NMR光谱在Brucker AM 250光谱仪上记录。
化合物的IR光谱由Perkin-Elmer 500光谱仪记录(溴化钾压片法)。
熔点采用Reichart熔点显微仪测定。
旋光度由OBtical Active的AA 10旋光仪测定。
采用具有Spherisorb S5 ODS柱的Spectra Physics 8000仪经高效液相色谱(HPLC)法测定产物纯度，洗脱剂由甲醇，0.09M磷酸二氢钾(PH6.5)和乙腈(10∶9∶1)组成，流速1ml/min。
溶剂残留量(参见下述实施例10-16)采用Varian 3400气相色谱仪按下述气相色说法(GC)测定对于烷烃和卤代烷烃溶剂样品体积1μl丙酮溶液(100.0mg所述鬼臼毒产物用丙酮补加至1.00ml)。
GC标准5μl氯仿和5μl二氯甲烷的标准溶液的合适稀释液用丙酮补加至100.00ml。
柱TENAX 60-80目(1.8m×3mm内径)。
载气氮气。
载气流速30ml/min。
温度进样150℃;柱(Oven)100℃;检测器250℃。
检测使用发射β-粒子的放射性镍同位素(63Ni)的电子俘获器。
对于芳族溶剂样品1μl丙酮溶液(100.0mg所述鬼臼毒产物用丙酮补加至1.00ml)。
GC标准5μl无水乙醇和5μl甲苯的标准溶液的合适稀释液用丙酮补加至100.00ml。
柱PORAPAK Q 80-100目(1.8m×4mm内径)。
载气氮气。
载气流速40ml/min。
温度进样150℃;柱230℃;检测器250℃。
检测大焰离子检测器。
对于甲醇和乙醇样品体积1μl丙酮溶液(100mg所述鬼臼毒产物用丙酮补加至1.00ml)。
GC标准5μl甲醇和5μl无水乙醇的标准溶液的合适稀液用丙酮补加至100.00ml。
柱PORAPACK Q 80-100目(1.8m×4mm内径)。
载气氮气载气流速40ml/min。
温度进样150℃;柱230℃;检测器250℃。
检测火焰离子检测器。
实施例1-9由水合鬼臼毒制备无水鬼臼毒实施例1将熔点为162℃的鬼臼毒半水合物(PX·1/2H2O)[700g;按Schrecker等在J.Org.Chem.21(1956)288中所述方法用含水乙醇结晶鬼臼毒树胶制得]在加热至约65℃下溶解到位于烧瓶中的无水乙醇中(1400ml，含≤0.5v/v水)并搅拌20分钟。冰水冷却所得溶液，随后有晶状物沉淀。当沉淀基本停止后，在搅拌下加入蒸馏水(2100ml)。所形成的混合物在冰-水中放置冷却2小时。通过烧结玻板漏斗(D2)过滤分离晶体沉淀并在滤器中用冰冷却的乙醇/水(12v/v)洗涤。将所得晶体在干燥箱中于40℃干燥24小时，然后在110℃进一步干燥24小时。所得无水鬼臼毒(686g)的熔点为183-184℃，HPLC检测纯度＞99%。[α]D20二-133.4°(C＝1，CHCl3)。该产物经GC检测证明含有低于500ppm的乙醇。
产物的1H NMR，13C NMR和IR光谱与文献报道相同[参见，如Buchardt等人，J.Pharm.Sci. 75(1986)1076]。
实施例2-9按类似实施例1所述方法，使用下述表IA中所列溶剂制备无水鬼臼素。所列溶剂各自含有≤1%v/v水。在所有情况下均使用7g PX·1/2H2O作原料。使用冰冷却的乙醇/水最后洗涤(如实施例1中所述)，尽管后来试验表明用上述溶剂和水的混合物洗涤一般能得到满意结果。
为了进一步说明溶剂中低含水量的重要性，表1A和1B进一步提供了分别使用99%v/v乙醇(即水含量1%v/v)96%v/v乙醇(即水含量4%v/v)所得的结果。实施例9采用96%v/v乙醇作溶剂得到的产物(熔点163-165℃)为半合物(参阅本说明书其它部分所述)。
表1A给出了各种情况下所用溶剂及其体积，完全结晶所需加的水量以及每种情况下所制备的无水鬼臼毒产物的产率和熔点的详细资料。
表1B给出了所制备的各种鬼臼毒相在空气干燥后但在40℃干燥前的初始熔点，在40℃干燥过程中的初始熔点，在40℃下干燥的时间，各产物40℃干燥后的熔点，以及在110℃下干燥的时间。
表1AEX. 溶剂, ml ml水* 产率% M。P。/℃2 1-丙醇, 12 24 97 183-1843 2-丙醇, 17 34 98 183-1844 1-丙醇, 15 30 97 183-1845 2-丙醇, 15 30 98 183-1846 乙酸乙酯, 8 16 97 183-1847 THF#, 7 14 96 183-1848 乙醇(99%), 7 7 96 183-1849 乙醇(96%), 7 7 97 163-165δ＊初步结晶后加入的水;
＃四氢呋喃;
δ鬼臼毒半水合物表1BEX. M.P./℃ 干燥时间/h M.P./℃ 干燥时间/h(空气干燥) (40℃) (40℃干燥) (110℃)2 115-117 8 181-182 243 117-119 8 181-182 244 116-118 8 181-183 245 118-120 24 122-124 246 118-120 8 181-182 247 116-118 24 116-118 248 117-119 24 120-121 249 117-118 24 162-164 48实施例10-16由包含有机溶剂的鬼臼毒产物制备无水鬼臼毒实施例10将鬼臼毒甲苯水包合复合物[1∶0.5∶1;700g;按Andersen等，J.Chem.Soc.Perkin Trans. 2(1990)1871所述制得]在加热至约65℃下溶解于位于烧瓶内的96%(v/v)乙醇(2000ml)中并搅拌20分钟。然而在约55℃减压(15mmHg)下蒸除溶剂。所得产物按与上述相同的方式再溶于96%(v/v)乙醇(1500ml)中，并按前述在减压下再次蒸除溶剂。再重复一次后述的再溶解/蒸发步骤后，在约65℃加热条件下将残留物溶于无水乙醇中。
将所形成的溶液用冰水冷却，随后有晶状物沉淀，当沉淀基本完全后，在搅拌下加入2100ml蒸馏水。所得混合物在冰水中放置冷却2小时。通过烧结玻板漏斗(D2)过滤分离晶体沉淀并在滤器上用冰冷却的乙醇/水(1∶2v/v)洗涤。所得晶体在干燥箱中于40℃下干燥24小时，然后在110℃进一步干燥24小时。所得无水鬼臼毒(678g)的熔点为183-184℃，HPLC检测纯度>99%[α]D20＝-134.1°(C＝1，CHCl3)。该产物经GC证明含有少于500ppm的乙醇。
产物的1H NMR，13C NMR和IR光谱与文献报道相同(参见上述实施例1)。
实施例11-16按类似于实施例10所述方法，用各种含有下述表2中所述的残留有机溶剂的鬼臼毒产物作原料，并使用其中所述的溶解溶剂来制备无水鬼臼毒。表2也给出了在各种条件下所得无水鬼臼毒产物的产率和熔点。
含有残留苯或已烷/苯的鬼臼毒产物按Schrecker等人大J.Org.Chem.21(1956)288(其中产物B按(2)中所述方法制备。含有残留二氯甲烷或氯仿的鬼臼毒产物可按类似方法通过分别用二氯甲烷和氯仿溶液沉淀其它鬼臼毒产物(如PX·1/2H2O，或含有如已烷和/或苯的鬼臼毒产物)制得。
每种情况下使用7g鬼臼毒产物，所用溶剂和洗涤媒介物的相应量与实施例10所述相同。
就一切情况而论，经GC检测表明紧终产物含有低于25PPm的原始残留有机溶剂。GC检测也表明实施例11，12，13和15所得产物含有低于500ppm的乙醇，实施例14和16所得产物中含有低于500ppm的甲醇。
表2EX. 残留 所用 产率/% M.P./℃溶剂, #ppm 溶剂11 CHCl22030 乙醇* 89 183.312 CH2Cl31570 乙醇* 90 183.413 苯, 1750 乙醇* 89 183.514 苯, 1750 甲醇δ 90 183.315 已烷/苯,1100/1530 乙醇* 87 183.616 已烷/苯,1100/1530 甲醇δ 89 183.4＃原料中所存在的残留溶剂;＊共沸点蒸发步骤用的96%乙醇最后沉淀步骤用的无水乙醇;洗涤步骤用的96%乙醇。δ共沸蒸发步骤用的分析纯甲醇;最后沉淀步骤用的无水乙醇;洗涤步骤用的96%乙醇。
权利要求
1.一种由含有选自鬼臼毒水合物，包含有机溶剂的包合复合物或溶剂化物，以及其中吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相之一成分的鬼臼毒产物制备晶状无水鬼臼毒的方法，该方法包括下述步骤Ⅰ)当所述鬼臼毒产物包含(i)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物或(ii)其中吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相的情况下将所述鬼臼毒产物溶解在第一种非芳族非卤代的有机溶剂中，该溶剂能与上述包合复合物或上述鬼臼毒相中存在的有机溶剂形成共沸物，然后在不超过130℃的温度下蒸发所得溶液中的溶剂，Ⅱ)如果必要，将由此所得产物重复步骤Ⅰ)的溶解/蒸发一次或多次，Ⅲ)在第二种非芳族非卤代溶剂中(a)当未进行步骤Ⅰ)时，则溶解起始的鬼臼毒产物；(b)当进行过步骤Ⅰ)时，溶解步骤Ⅰ)所得产物，或当进行过步骤Ⅱ)时，溶解步骤Ⅱ)所得产物，该溶剂的沸点在大气压下不超过130℃，且其中含有至多约1%v/v水份，Ⅳ)冷却所形成的溶液以沉淀鬼臼毒晶体，持续冷却至晶体沉淀基本停止为止，Ⅴ)分离所沉淀的晶体，以及Ⅵ)干燥所分离出的晶体，其干燥温度在干燥过程中逐渐升高但始终低于晶体的熔点或熔化温度，干燥持续进行至熔点在183-184℃范围内且上述第二种溶剂的残留量多至500ppm。
2.根据权利要求1的方法，进一步包括向步骤Ⅳ)所得混合物中加水并进一步冷却由此所得混合物至基本上不再产生晶体沉淀为止的步骤。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述鬼臼毒产物包括(ⅰ)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物或(ⅱ)其中吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相，并且其中在进行步骤Ⅱ)时至少重复两次步骤Ⅰ)所述的溶解/蒸发步骤。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中所述鬼臼毒产物包括(ⅰ)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物或(ⅱ)其中吸附或包含有机溶剂的鬼臼毒相，并且其中步骤Ⅰ)中所述的溶剂蒸发包括在大气压下沸腾溶液。
5.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中所述鬼臼毒产物包括(a)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物，或(ⅱ)其中吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相，且其中步骤Ⅰ)中所述的蒸发在减压下进行。
6.根据前述任一权利要求的方法，其中所述鬼臼毒产物包括(ⅰ)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物，或(ⅱ)其中吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相，且其中所述的第一种非芳族非卤代溶剂的沸点在大气压下不超过130℃。
7.根据前述任一权利要求的方法，其中所述鬼臼毒产物包括(ⅰ)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物，或(ⅱ)其中吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相，且其中所述的第一种非芳族非卤代溶剂选自C1-C5一元链烷醇;含有多至5个碳原子的羧酸酯;以及含4或5个碳原子的环醚。
8.根据前述任一权利要求的方法，其中所述鬼臼毒产物包括(ⅰ)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物，或(ⅱ)吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相，且其中所述第一种非芳族非卤代溶剂选自甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-戊醇，叔戊醇;乙酸乙酯，乙酸1-丙酯，乙酸2-丙酯，乙酸1-丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸叔丁酯;四氢呋喃和四氢吡喃。
9.根据前述任一权利要求的方法，其中所述的第二种非芳族非卤代溶剂能够溶解至少10%v/v的水。
10.根据前述任一权利要求的方法，其中所述的第二种非芳族非卤代溶剂的沸点在大气压下不超过110℃。
11.根据前述任一权利要求的方法，其中所述的第二种非芳族非卤代溶剂的凝固点低于-5℃。
12.根据前述任一权利要求的方法，其中所述的第二种非芳族非卤代溶剂的凝固点低于-30℃。
13.根据前述任一权利要求的方法，其中所述的第二种非芳族非卤代溶剂选自C2-C5一元链烷醇;含有多至5个碳原子的羧酸酯;以及含4或5个碳原子的环醚。
14.根据前述任一权利要求的方法，其中所述的第二种非芳族非卤代溶剂选自乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-戊醇，3-戊醇，叔戊醇乙酸乙酯，乙酸1-丙酯，乙酸2-丙酯，乙酸1-丁酯，乙酸仲丁酯，乙酸叔丁酯;四氢呋喃和四氢吡喃。
15.根据前述任一权利要求的方法，其中所述鬼臼毒产物包括(ⅰ)含有有机溶剂的鬼臼毒包合复合物或溶剂化物，或(ⅱ)吸附或包含有有机溶剂的鬼臼毒相，且其中所述的第一种和第二种非芳族非卤代溶剂相同。
16.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤Ⅲ)中所述的溶解作用在不超过所述第二种非芳族非卤代溶剂在大气压下的沸点的温度下加热进行。
17.根据权利要求16的方法，其中所述溶解作用在不超过100℃的温度下加热进行。
18.根据权利要求16或17的方法，其中所述的溶解作用在约65℃下加热进行。
19.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤Ⅲ)的溶液在步骤Ⅳ)中冷却至约0℃。
20.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤Ⅵ)中所述的干燥步骤包括下列步骤a)在20℃和所述第二种非芳族非卤代有机溶剂在大气压下的沸点的温度范围内将鬼臼毒晶体预干燥，至预干燥晶体的熔点超过120℃为止;和b)在所述第二种非芳族非卤代有机溶剂在大气压下的沸点和130℃的温度间将预干燥过的鬼臼毒晶体进一步干燥，至所述晶体的熔点在183-184℃范围内且其中所结合的上述第二种溶剂的残留量最多为500ppm为止。
21.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤Ⅵ)中所述的干燥步骤包括下列步骤a)在25℃和50℃的温度间将鬼臼毒晶体预干燥，至预干燥晶体的熔点超过120℃为止;和b)在所述第二种非芳族非卤代有机溶剂在大气压下的沸点和130℃的温度间将预干燥过的晶体进一步干燥，至所述晶体的熔点在183-184℃范围内且其中所结合的上述第二种溶剂的残留量最多为500ppm为止。
22.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤Ⅵ)中所述的干燥步骤包括下列步骤a)将鬼臼毒晶体在约40℃下预干燥至预干燥晶体的熔点超过120℃为止;和b)在所述第二种非芳族非卤代有机溶剂在大气压下的沸点和130℃的温度间将预干燥超过的鬼臼毒晶体进一步干燥，至所述晶体的熔点在183-184℃范围内且其中所结合的上述第二种溶剂的残留量最多为500ppm为止。
23.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤Ⅵ)中所述的干燥步骤包括下列步骤a)在20℃和所述第二种非芳族非卤代有机溶剂在大气压下的沸点的温度间将鬼臼毒晶体预干燥，至预干燥晶体的熔点超过120℃为止;和b)在105-115℃范围内将预干燥过的鬼臼毒晶体进一步干燥，至所述晶体的熔点在183-184℃范围内且其中所结合的上述第二种溶剂残留量最多为500ppm为止。
24.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤Ⅵ)中所述的干燥步骤包括下列步骤a)在20℃和所述第二种非芳族非卤代有机溶剂在大气压下的沸点的温度间将鬼臼毒晶体预干燥，至预干燥晶体的熔点超过120℃为止;和b)在110℃下将预干燥过的鬼臼毒晶体进一步干燥，至所述晶体的熔点在183-184℃范围内且其中所结合的上述第二种溶剂残留量最多为500PPm为止。
25.根据权利要求1或2的方法，其中所述鬼臼毒产物为鬼臼毒水合物，所述方法包括下列步骤A)于约65℃下将所述鬼臼毒水合物溶于无水乙醇中，B)在约0℃冷却所得溶液以沉淀鬼臼毒晶体，冷却持续至鬼臼毒晶体的沉淀基本停止为止，C)向步骤B)的混合物中加水并将所形成的混合物在约0℃下进一步冷却，至基本上不再有鬼臼毒晶体沉淀产生为止，D)分离鬼臼毒晶体沉淀，E)将离析出的鬼臼毒晶体在约40℃下预干燥24小时，和F)将预干燥过的鬼臼毒晶体在约110℃下进一步干燥24小时。
全文摘要
一种由鬼臼毒产物制备晶状无水鬼臼毒的方法，包括将所述产物溶解在非芳族非卤代溶剂中，所述溶剂在大气压下具有不超过130℃的沸点，且含有最多约1％V/V水份；冷却所得溶液以沉淀鬼臼毒晶体，分离所述晶体并干燥，干燥温度在干燥过程中逐渐增加但总低于晶体熔化温度或熔点，干燥持续至晶体熔点在183—184℃范围内且其中溶剂的残留量最多为500ppm为止。当原料中含有配合或吸附的有机溶剂时，需要进行初始的共沸蒸发处理以除去该溶剂。通过向结晶混合物中加水可以大大提高纯鬼臼毒的产率。
文档编号C07D493/04GK1099031SQ9311485
公开日1995年2月22日 申请日期1993年10月13日 优先权日1992年10月13日
发明者H·F·汉森, K·基约尼斯 申请人:奈科梅达克有限公司