专利名称:双重功能的抗炎症和免疫抑制剂的制作方法
技术领域:
本发明属于治疗炎症和免疫疾病的药物组合物和方法的领域,并具体提供新颖化合物,这些化合物具有PAF受体拮抗活性和抑制酶5-脂肪氧合酶。
血小板活化因子(PAF,1-0-烷基-2-乙酰基-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱)是具有各种生物活性的一种强力的发炎磷脂介质。起初PAF被定义为由免疫球蛋白E(IgE)-致敏兔嗜硷细胞释放出的水溶性化合物。现在已知PAF还是由单核细胞、巨噬细胞、多形核的白细胞(PMNS)、嗜曙红细胞、中性白细胞、淋巴细胞天敌、血小板和内皮的细胞,以及在适当免疫和非免疫的刺激下的肾和心脏的组织产生和释放的。(Hwang,“血小板活化因子的特殊受体、受体多相和信号转导机理”,Journal of Lipid Mediators 2,123(1990))。PAF引起在低浓度的血小板聚集和去粒。PAF的效力(活性在10-12至10-9M)、组织水平(微微摩尔)和短血浆半寿期(2-4分钟)与其它脂介质如促凝血素A2、前列腺素和白三烯的相似。
PAF通过连接到许多细胞和组织中发现的具体PAF受体来调节生物反应。对PAF和其类似物结构-活性的研究说明PAF连到这些受体的能力是高度结构特异和立体有择的。(Shen等人,“PAF促效药,拮抗药和生物合成的抑抗剂化学和生物特性”,Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators,F.Snyder,Ed.Plenum Press,New York,NY 153(1987))。
当PAF调节基本的生物反应时,它还表现出在病理学免疫和发炎反应上的作用。许多出版的研究文章已提供证据,说明PAF与人体的疾病有关其中包括关节炎,急性发炎,气喘、内毒素休克、疼痛、牛皮癣、眼发炎、局部缺血、胃肠溃疡、心肌梗死、发炎的肠疾病和急性吸收窘迫综合症。动物模型也说明PAF在某些病态中产生或增长。
PAF与病理学的发炎和免疫态有关促进大量研究以确定PAF受体拮抗药。在1983年,一种磷脂类似物,称之为CV-3988(外消旋-3-(N-正-十八烷基-氨基甲酰基氧基-θ-甲氧基丙基-2-噻唑乙基(thiazolioethyl)磷酸酯,据报导具有PMF受体拮抗剂特性(Terashita,et al.,Life Sciences 32,1975(1983).)。在这个领域中的其它早期研究工作中,Shen等人在Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)82,672(1985)),报导了Kadsurenone,从风藤(piper fotukadsura Sied et Zucc)(一种中国草药)分离出的neolignan衍生物,是一种在受体水平上PAF活性强有力的、特异的、具有竞争力的抑制剂。
从那时至今,已经确定许多不同化学结构的化合物为PAF受体拮抗剂。活性hetrazepines的实施例已公开于欧洲专利申请No.338,993A;德国专利.DE 3,936,828;德国专利.DE 4,006,471;德国专利DE 3,701,344;德国专利.DE 3,724,164;德国专利.DE 3,724,031;U.S专利NO.4,959,361;欧洲专利申请NO.0407 955 A1和欧洲专利NO 0367110。业已知道许多带有PAF受体拮抗剂活性的咪唑并[2,1-a]异喹啉类,包括在美国专利4,910,206和4,992,428上所揭示的那些,如Lave等人,Drugs of the Future 14(9),891(1989),欧洲专利申请NO 388309 A2和欧洲专利申请NO 0252823A1,已揭示带PAF受体拮抗剂活性的吡咯并[1,2-c]噻唑类。在US专利NO.4,987,132中已揭示带有PAF抑制活性的噻唑烷甲酰胺类。
带有PAF受体抑制剂活性的许多2,5-二芳基四氢呋喃类在U.S专利NOS.4,996,203,5,001,123和4,539,332,Biftu等人;欧洲专利申请NOS,89202593.3,90306235.4和90306234.7;Journal of Biological Chemistry 260(29),15639(1985);和J.Pharmacol.Ther.246,534-541(1988)予以揭示。
白三烯类,类似PAF,是有力的局部介质,在炎症和过敏反应中起着主要作用,其中包括关节炎、气喘、牛皮癣和血栓形成的疾病。白三烯类是通过脂肪氧合酶氧化花生四烯酸所产生的直链的廿烷酸。通过5-脂肪氧合酶氧化花生四烯酸,生成氢过氧化物5-过氧化物廿碳四烯酸(5-HPETE)(Hydroperoxide 5-hydroperoxyeicosatetrae-noic acid),然后转成白三烯A4,接着可转成白三烯B4、C4或D4,现在已知过敏症的这种慢反应的物质是白三烯C4、D4和E4的混合物,所有这些都是有力的支气管收缩药。也已有研究来开发白三烯合成的具体拮抗剂药或抑制药,以预防或减少由这些化合物调节的病理炎症反应。
白三烯从带PAF的白细胞中同时释放,也可能从普通磷脂前体中释放,如1-0-十六烷基-2-花生四烯酰-Sn-丙三基-磷酸胆碱,一经细胞活化,在许多生物模式中,与PAF协同起作用。PAF和白三烯已与一些病态相联系,如气喘、关节炎、牛皮癣、发炎的肠疾病以及其它发炎和免疫疾病。
到目前,只有少量功能度被说明能始终如一地抑制酶5-脂肪氧合酶。欧洲专利申请NO 90117171.0和901170171.0揭示吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩脂肪氧合酶抑制化合物,最近,据报导四氢噻吩衍生物L-652,731,反-2,5-双-(3,4,5-三甲氧基苯基)四氢噻吩(L-653,150)是有力的PAF拮抗剂和5-脂肪氧合酶适中的抑制剂。(Biftu,et al,Abstr.of 6th Iht.Conf.on Prostaglan-dins and Related Compounds,June 3-6,1986,Florence,Italy;U.S.专利No.4,757,084 to Biftu.)已知许多病理的免疫和炎症反应是由PAF和白三烯类调节的,但仍然需要以确定显示PAF受体拮抗剂活性和抑制酶5-脂肪氧合酶的新的化合物和组合物。
因此,本发明的一个目的是提供用作PAF受体拮抗药和抑制酶5-脂肪氧合酶化合物。
本发明的另一个目的是提供治疗由PAF或5-脂肪氧合酶产品调节的病理免疫或发炎疾病的药学上组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗由PAF或5-脂肪氧合酶产品调节的病理免疫或发炎疾病的一种方法。
业已发现,具有PAF受体拮抗剂活性的化合物,通过把R1加到化合物体积允许的位置上可以给予5-脂肪氧合酶抑制活性,其中R1是(1)下式的异羟肟酯或羟基脲-R2N(OM)C(O)N(R3)R4,-R2N(R3)C(O)N(OM)R4,-R2N(OM)C(O)R4,-R2C(O)N(OM)R4,-N(OM)C(O)N(R3)R4,-N(R3)C(O)N(OM)R4,-N(OM)C(O)R4,或-C(O)N(OM)R4;
(2)下式的酰氨基羟基脲-N(R8)C(O)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-C(O)N(R8)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-R2N(R8)C(O)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-R2C(O)N(R8)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-NHC(O)N(OM)C(R8)C(O)N(R8)2;或-NHC(O)N(OM)C(R8)N(R8)C(O)R8;
(3)以下结构的氧代烷烃
其中n和m各自为1-4;
(4)以下结构的硫代烷烃
或(5)以下结构的喹啉基甲氧基
R2是烷基、链烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、卤代低级烷基,卤代低级烯基,卤代低级炔基,-C1-10烷基(氧)C1-10烷基、-C1-10烷基(硫代)C1-10烷基、-N(R3)C(O)烷基、-N(R3)C(O)链烯基、-N(R3)C(O)炔基、-N(R3)C(O)(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(O)(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(O)N(烷基)、-N(R3)C(O)N(链烯基)、-N(R3)C(O)N(炔基)、-N(R3)C(O)N(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(O)N(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(O)2烷基、-N(R3)C(O2)链烯基、-N(R3)C(O2)炔基、-N(R3)C(O2)(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(O2)(烷基)硫代(烷基)、-OC(O2)烷基、-OC(O2)烯基、-OC(O2)炔基、-OC(O2)(烷基)氧(烷基)、-OC(O2)(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(S)烷基、-N(R3)C(S)链烯基、-N(R3)C(S)炔基、-N(R3)C(S)(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(S)(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(S)N(烷基)、-N(R3)C(S)N(链烯基)、-N(R3)C(S)N(炔基)、-N(R3)C(S)N(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(S)N(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(S)S(烷基)、-N(R3)C(S)S(链烯基)、-N(R3)C(S)S(炔基)、-N(R3)C(S)S(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(S)S(烷基)硫代(烷基)、-SC(S)S(烷基)、-SC(S)S(链烯基)、-SC(S)S(炔基)、-SC(S)S(烷基)氧(烷基)、或-SC(S)S(烷基)硫代(烷基);
R3和R4各自为烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、氢、C1-6烷氧基-C1-10烷基、C1-6烷硫基-C1-10烷基和C1-10取代烷基(其中取代基各自为羟基或羰基,定位在C1-10任何一个上。
R8是H、低级烷基或低级链烯基;
R9是H、卤素,低级烷氧基或低级烷基;和M是氢、药学上可接受的阳离子或代谢上可裂开的离去基团。
所得的化合物作为“二重功能拮抗药”,意义是它们保持PAF受体拮抗药的活性,同时也抑制酶5-脂肪氧合酶。这里叙述的本发明提供一条新途径以促进常规PAF拮抗药和5-脂肪氧合酶抑制剂的应用。
根据本发明,使各种结构的PAF拮抗剂具有5-脂肪氧合酶活性是通过把一个铁螯合基团如上面定义的异羟肟酯(hydroxamate)或羟基脲基团;或氧代烷烃、硫代烷烃、喹啉基甲氧基或酰氨基羟基脲部分加到证明“体积允许”,即调节功能度的能力而不丧失PAF活性、的PAF拮抗药分子的某个位置上的PAF拮抗药,通过常规方式,把R1基团加到PAF受体拮抗药上,包括定位的氨基和羧基的适当衍生以便5-LO抑制部分不会大大影响分子的PAF受体拮抗药活性。借助于分子模型的帮助,5-脂肪氧合酶抑制部分最佳地定向于5-脂肪氧合酶的基质连接范围。在PAF拮抗剂芳香疏水心芯和5-脂肪氧合酶抑制部分之间的侧链或间隔基团(R2)的长度和亲油性是通过常规方式优选化,包括通过评估标准结构-活性关系的方法。
在本发明的另一具体实施方案中,可以促进已知的PAF受体拮抗药的应用,方法是通过添加下式的取代吡啶鎓杂环或其它季N-杂环,-OR6N(R5)R6-(C5H4N)R6R7,-OR6N(CO2R5),R6-(C5H4N)R6R7,-OR6N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7,-OR6OC(O)N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7,-OR6O(CO)N(CO2R6)R6-(C5H4N)R6R7,或-R2-(C5H4N)R6R7,其中R5是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、氢、卤代低级烷基、卤代低级链烯基、卤代低级炔基、芳烷基或芳基;
R6是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳烷基、卤代低级烷基、卤代低级链烯基、卤代低级炔基或芳基;
R7是有机或无机阴离子这些季铵化杂环增加了PAF受体拮抗剂的水溶性,使化合物可用注射或静脉内灌注予以给药。而且,添加取代的吡啶鎓杂环或其它季N-杂环到PAF拮抗剂上,在许多情况下提高化合物PAF拮抗活性。
在添加R1降低被修饰的常规试剂的PAF受体拮抗药活性的情况下,PAF拮抗药活性通过把取代的吡啶鎓杂环或其它季N-杂环加到分子的适当位置上,也可能恢复或增强。
由PAF或白三烯引起的疾病治疗方法也被公开,该方法包括施用这里所述的有效量的一个或多个化合物或其药学上可接受的盐或衍生物,任意药学上可接受的载体。
这里所公开的化合物也能用作研究手段以研究PAF受体以及包括白三烯的生物途径的结构和位置。
图1是被修饰的PAF受体拮抗剂hetrazepines,并且显示5-脂肪氧合酶抑制活性的示意图。
图2是被修饰的PAF受体拮抗剂二甲氧基苯基乙基苯基咪唑并[2.1-a]异喹啉类,并且显示5-脂肪氧合酶抑制活性的示意图。
图3是被修饰的PAF受体拮抗剂吡咯并[1,2]噻唑类,并且显示5-脂肪氧合酶抑制活性的示意图。
图4是被修饰的PAF受体拮抗剂噻唑烷甲酰胺,并且显示5-脂肪氧合酶抑制活性的示意图。
图5是被修饰的PAF受体拮抗剂二氢吡啶类,并且显示5-脂肪氧合酶抑制活性的示意图。
图6是被修饰的PAF受体拮抗剂丙烯基甲酰亚胺类,并且显示5-脂肪氧合酶抑制活性的示意图。
图7和7a是被修饰的PAF受体拮抗药Kadsurenone类似物,并且显示5-脂肪氧合酶抑制活性的示意图。
图8是具有PAF受体拮抗剂和5-脂肪氧合酶抑制活性的,1,5-二氧二环[3,3,0]辛烷的示意图。
这里所用术语烷基,除非另有说明,指C1-C10饱和直链、支链或环烃。
这里所用术语低级烷基,除非另有说明,指C1-C6饱和直链、支链或环(在C5-6情况下)烃,具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。
这里所用的术语链烯基,除非另有说明,指至少带一个双链的C2-C10的直链、支链或环烃(在C5-6情况下)。
这里所用的术语低级链烯基,除非另有说明,指C2-C6链烯基,特别包括乙烯基和烯丙基。
术语低级烷氨基是指有一个或二个低级烷基取代基的氨基。
这里所用术语炔基,除非另有说明是指至少带一个叁键的C2-C10直链或支链烃。
这里所用术语低级炔基,除非另有说明指的是C2-C6炔基,特别是乙炔基和丙炔基。
这里所用术语芳基,除非另有说明指苯基或取代苯基,其中取代基是卤代低级烷氧基或低级烷基。
这里所用术语烷氧基,除非另有说明,指结构-O-烷基的部分。
这里所用术语杂芳基,除非另有说明,指芳香部分,芳香部分包括至少一个硫、氧或氮于芳环上。非限定的例子是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并硫代苯基、喹啉基、异噻啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、Carbozolyl、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基,异噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、吡嗪基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、黄嘌呤基、羟基嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞(嘧啶核)苷基、5-氮(杂)尿嘧啶基、均三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。
这里所用术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
术语卤代低级(烷基、链烯基或炔基)指低级(烷基、链烯基或炔),其中基团中至少一个氢原子被一个卤原子所取代。
术语芳烷基是带一个烷基取代基的芳基。
术语烷芳基是有一个芳基取代基的烷基。
术语有机或无机阴离子是带负电荷的有机或无机部分,并且可用作盐的阴性部分,特别有机盐如有机胺,包括季铵盐。
术语“药学上可接受的阳离子”指带正电荷的有机或无机部分,它们可和药剂,如作为盐中的抗衡阳离子(countercation)结合施药。
术语“代谢上可断裂的离去基团”指能在体内从其连接的分子上裂开的部分,包括但不限于有机或无机阴离子、药学上可接受的阳离子、酰基(如C(O)-烷基,包括乙酰基、丙酰基、丁酰基和琥珀酰)烷基、磷酸盐、硫酸盐和磺酸盐。
术语“对映体浓缩组合物或化合物”指包括至少95%重量化合物单一对映体的组合物或化合物。
术语“PAF受体拮抗药”指连接到具有10μM或更低的连接常量的PAF受体的化合物。
术语5-脂肪氧合酶抑制剂指在断开的细胞系中在10μM或更低处抑制酶的化合物。
术语药学上活性衍生物指任何一种化合物,一经施药到受者身上,是能直接或间接提供这里所公开的该化合物。
Ⅰ活性化合物的结构和合成A.合成羟基脲和异羟肟酯5-脂肪氧合酶抑制部分的通法在第一方面,具有PAF活性的化合物,可以修饰通过加入有异羟肟酸功能(-N(OH)C(O)-)或羟基脲功能(-N(OH)C(OH NH-)基团的方式把5-脂肪氧合酶活性给到化合物上。通过有机合成专业熟知的各种已知方法或很容易可确定的方法,把异羟肟酸或羟基脲功能基连到PAF拮抗剂的分子上。例如,通过已知方法,如下面更详细叙述的方法,把PAF拮抗剂分子上的胺类可以转化成羟基脲类。羧酸或羧酸衍生物或其前体可以很容易地转化成异羟肟酸类。
另一方面,在PAF拮抗药分子上的其它基团,可以通过标准方法转化成胺或羧酸官能团,接着,分别可以转成羟基脲或异羟肟酸。
通过该部分的末端,即异羟肟酸类(-N(OH)C(O)-)可以通过羰基连接,或者氮(指下面指“反向”异羟肟酸),把异羟肟酸和羟基脲部分可以连到PAF拮抗剂分子上,并且,通过N(H)或N(OH)(指下面指“反向”羟基脲)部分,把羟基脲(-N(OH)C(O)NH-)可以连结到PAF拮抗剂分子上。
制备羟基脲的通法是
其中R是带或不带连结部分的PAF受体拮抗剂,R1是如上面详细定义的部分。
制备一种反向羟基脲的通法是
制备异羟肟酸的通法是
制备反向异羟肟酸的通法是
B.合成酰氨基羟基脲5-脂肪氧合酶抑制部分的通法在第二方面,具有PAF活性的化合物,可以修饰通过加入具有酰氨基羟基脲部分如-N(R8)C(O)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-C(O)N(R8)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-R2N(R8)C(O)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-R2C(O)N(R8)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-NH C(O)N(OM)C(R8)C(O)N(R8)2,或-NH C(O)N(OM)C(R8)NR8C(O)R8的一个基团,把5-脂肪氧合酶活性给到该化合物上。酰氨基羟基脲可以通过有机合成专业熟知的很易可确定的各种方法连到PAF拮抗剂分子上。酰氨基羟基脲部分可以通过间隔基团R2,如果需要,连到PAF受体拮抗剂的分子上。
制备酰氨基羟基脲部分的通法是
C.合成氧代烷烃和硫代烷烃5-脂肪氧合酶抑制部分的通法用Crawley等J.Med.Chem.,35 2600-2609(1992)和下面所述方法,通过PAF受体拮抗药转成Grignard试剂或理盐,接着与适当的环酮反应,可以制得氧烷烃和硫烷烃
D.合成喹啉基甲氧基5-脂肪氧合酶抑制部分的通法用Musser等J.Med.Chem.35 2501-2524(1992)的方法和其中所引证的参考文献如下面说明,可以制备喹啉基甲氧基部分。
E.具有PAF拮抗活性的化合物具有PAF受体拮抗活性的任何一个化合物,可以根据本发明加以修饰把5-脂肪氧合酶抑制活性给到那个化合物上。通常人们已知在生理活性的分子上有一些定位,包括PAF受体拮抗活性,没有综合平衡所要的生理活性,该分子活性不可能加以修饰。通常人们也已知在生物活性化合物上有些定位,可以允许添加的部分而没有大大地失去所要的生物活性。这些领域的化合物是指如“体积允许”定位。
另一方面,本发明是给予5-脂肪氧合酶抑制活性予PAF受体拮抗药上,除去2,4-二芳基-1,3-二硫戊环类;2,4-二芳基-1,3-二氧戊环类;2,4-二芳基-1,3-氧硫杂戊环类,2,5-二芳基-1,3-氧硫杂戊环类;2,5-二芳基四氢噻吩类,四氢呋喃和吡咯烷类;1,3-二芳基环戊烷类;和2,4-二芳基四氢噻吩类、四氢呋喃和吡咯烷类。
根据本发明,将R1基团加到体积允许定位分子上的PAF受体拮抗药上。通过分析感兴趣化合物PAF受体拮抗活性,和加入化学部分于各种定位分子上作改性的化合物,很容易识别体积允许范围,可以得到大量有关结构-活性关系各种PAF受体拮抗药的信息,并且可以用于识别体积允许范围。
本发明不是限于特定PAF受体拮抗药的改性,而是一般方法,下面提供许多修饰PAF受体拮抗剂的特定详细实施例,为了方便起见,通过把异羟肟酯或羟基脲加到化合物中,实施例1-7详细提供方法以将常规PAF受体拮抗药转化成双重功能拮抗药。应该知道通过加氧烷烃、硫烷烃、喹啉基甲氧基或酰氨基羟基脲部分也可以改性这些PAF拮抗药。
给予这些详细说明,作为一个本专业普通技术人员将能以类似方法修饰其它的PAF拮抗药分子。在体积允许范围公开的具有的5-脂肪氧合酶抑制部分对PAF拮抗药的所有修饰都认为在本发明的范围之内。
相等或类似试剂和条件可以取代下面所述的那些试剂和条件,而不背离本发明的范围。
实施例1制备具有PAF和5-脂肪氧合酶抑制活性的hetrazepines已经知道具有PAF受体拮抗剂活性的各种hetrazepines。用已公开的方法可以改性的活性hetrazepines非限制实施例被公开在欧洲专利申请No.338993 A;德国专利、DE 3,936,828;德国专利 DE 4,006,471;德国专利 DE 3,701,344;德国专利 DE 3,724,167;德国专利 DE 3,724,031;US 4,959,361;欧洲专利申请No.0407955 A1;和欧洲专利申请No.0367110中。
图1是具有异羟肟酯和羟基脲部分的被修饰的hetrazepines非限定实施例的化学结构的图示。用噻吩并三唑二吖庚因1作起始原料将异羟肟酯和羟基脲加到分子的一个区域,该区域已经清楚地表明允许各种各样的功能作用。因此,如下流程图1所示,将酯1用氢氧化物皂化得羧酸2。
把酸2转成酰基氯,接着加甲基羟胺提供所要的异羟肟酯3。另一方面,起始原料为已知的噻吩并三唑二吖庚因4,该伯胺通过与三光气和甲基羟胺顺序反应转成羟基脲得5。用同样方法用在噻吩环和铁螯合部分之间,用改性间隔基团合成含hetrazepines的异羟肟酯和羟基脲。一些另外实施例包括,但不限于,类型6-9的化合物。
根据该方法可以制备的双重功能hetrazepines的具体的非限定实施例是化合物3(异羟肟酸)6-(2-氯苯基)-3-(N-羟基-N-甲氨基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]二吖庚因化合物3的衍生物6-(2-氯苯基)-3-(N-乙基-N-羟酰氨基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-羟基-N-丙酰氨基)-11-甲基环戊基[1,5∶.4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-环丙基-N-羟酰氨基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]二吖庚因;
化合物5(羟基脲)6-(2-氯苯基)-3-(N-羟基-N-甲基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
化合物5的衍生物6-(2-氯苯基)-3-(N-乙基-N-羟基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-羟基-N-丙基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-丁基-N-羟基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
化合物5的反向羟基脲
6-(2-氯苯基)-3-(N-羟基-N’-甲基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
化合物5的反向羟基脲的衍生物6-(2-氯苯基)-3-(N’-苄基-N-羟基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-羟基-N’-苯基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N’-丁基-N-羟基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-羟基脲基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
化合物5的异羟肟酸衍生物6-(2-氯苯基)-3-(N-乙酰基-N-羟氨基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-苯甲酰基-N-羟氨基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-羟基-N-丙酰氨基甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-(N-丁酰基-N-羟基氨甲基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
化合物6(羟基脲)(8-R)-6-(2-氯苯基)-3-(N’-羟基-N’-甲基酰氨基)-8,11-二甲基-2,3,4,5-四氢-8H-吡啶基[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
化合物6衍生物(8-R)-6-(2-氯苯基)-3-(N’-乙基-N’-羟基甲酰氨基)-8,11-二甲基-2,3,4,5-四氢-8H-吡啶基[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
(8-R)-6-(2-氯苯基)-3-(N’-羟基-N’-苯基甲酰氨基)-8,11-二甲基-2,3,4,5-四氢-8H-吡啶基[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
(8-R)-6-(2-氯苯基)-3-(N’-环丙基-N’-羟基甲酰氨基)-8,11-二甲基-2,3,4,6-四氢-8H-吡啶基[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]-二吖庚因;
化合物8(羟基脲)6-(2-氯苯基)-3-N-(N’-羟基甲酰氨基)-11-甲基-2,3,4-二氢吡咯并[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;
化合物8衍生物6-(2-氯苯基)-3-N-(N’-羟基-N’-甲基甲酰氨基)-11-甲基-2,3,4-二氢吡咯并[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-N-(N’-乙基-N’-羟基甲酰氨基)-11-甲基-2,3,4-二氢吡咯并[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-N-(N’-羟基-N’-苯基甲酰氨基)-11-甲基-2,3,4-二氢吡咯并[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;
6-(2-氯苯基)-3-N-(N’-丁基-N’-羟基甲酰氨基)-11-甲基-2,3,4-二氢吡咯并[4,3∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;
化合物9(异羟肟酸)
(8-R)-6-(2-氯苯基)-5-(N’-羟基甲酰氨基甲基)-8,11-二甲基噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;
异羟肟酸9的衍生物(8-R)-6-(2-氯苯基)-5-(N’-羟基-N’-甲基甲酰氨基甲基)-8,11-二甲基噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;
(8-R)-6-(2-氯苯基)-5-(N’-对-氯苯基-N’-羟基甲酰氨基甲基)-8,11-二甲基噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;
(8-R)-6-(2-氯苯基)-5-(N’-羟基-N’-丙基甲酰氨基甲基)-8,11-二甲基噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因;和(8-R)-6-(2-氯苯基)-5-(N’-丁基-N’-羟基甲酰氨基甲基)-8,11-二甲基噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-二吖庚因。
实施例2制备具有PAF-5-脂肪氧合酶抑制活性的二甲氧基苯乙基苯基-咪唑并[2,1-a]异喹啉类也已经知道具有PAF受体拮抗活性的许多咪唑并[2,1-a]异喹啉类。根据本发明可以修饰的咪唑并[2,1-a]异喹啉类PAF受体拮抗剂并且显示5-脂肪氧合酶抑制活性的非限定实施例已在美国专利4,910,206和4,992,428中公开。
图2是将咪唑并[2,1-a]异喹啉类修饰得到异羟肟酯和羟基脲部分的非限定实施例的化学结构的说明。用下面图2详细描述的方法可以制备这些化合物。
简单地说,二氢咪唑10与硝基酯11缩合得二氢咪唑并[1,2-a]异喹啉12。硝基与锌金属还原成胺,得氨基杂环13,将其先用三光气处理,然后用羟胺处理(这个实施例中用甲基羟胺,但任何取代基是可能的),得羟基脲14。
用类似的方法,开始从二氢咪唑10和氰基酯15可以制备异羟肟酸,然后,所生成的二羟咪唑并喹啉可以水解,得酸17,通过它们的酰基氯,将17转成异羟肟酸18。
反向羟基脲化合物14可以制备是通过还原硝基酯12生成相应的羟基胺,然后再与CH3NCO反应得产品羟基脲。
根据该方法可以制备双功能咪唑并[2,1-a]异喹啉类的非限定实施例是
化合物14(羟基脲)5-[4’-(3-(N-羟基-N-甲基脲基)-4,5-二甲氧基苯基乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
化合物14衍生物5-[4’-(3-(N-羟基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢-咪唑并[2,1-a]异喹啉;
5-[4’-(3-(N-乙基-N-羟基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
5-[4’-(3-(N-羟基-N-丙基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
5-[4’-(3-(N-环丙基-N-羟基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
化合物14的反向羟基脲5-[4’-(3-(N’-甲基-N-羟基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢-咪唑并[2,1-a]异喹啉;
反向羟基脲14的衍生物5-[4’-(3-(N-羟基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢-咪唑并[2,1-a]异喹啉;
5-[4’-(3-(N’-乙基-N-羟基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
5-[4’-(3-(N-羟基-N’-苯基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
5-[4’-(3-(N’-丁基-N-羟基脲基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
化合物18(异羟肟酸)5-[4’-(3-(N-甲基-N-羟基甲酰氨基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
异羟肟酸18的衍生物5-[4’-(3-(N-羟基甲酰氨基)-4,5-二甲氧基苯基乙基)-苯基]-2,3-二氢-咪唑并[2,1-a]异喹啉;
5-[4’-(3-(N-乙基-N-羟基甲酰氨基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
5-[4’-(3-(N-丙基-N-羟基甲酰氨基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;和5-[4’-(3-(N-丁基-N-羟基甲酰氨基)-4,5-二甲氧基苯乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
实施例3制备具有PAF和5-脂肪氧合酶抑制活性的吡咯并[1,2-C]噻唑用公开的方法也可将具有PAF受体拮抗活性的吡咯并[1,2-C]噻唑类进行修饰以使该分子具有5-脂肪氧合酶抑制活性。可以转化为双功能拮抗剂的吡咯并[1,2-C]噻唑类非限定实施例在下面加以叙述,如Lave等drugs of the Future 14(9),891(1989);欧洲专利申请No 388309 A2;和欧洲专利申请No 0252823 A1。
图3是通过加入异羟肟酯或羟基脲基团以使该化合物具有5-脂肪氧合酶抑制活性来修饰吡咯并[1,2-C]噻唑类的非限定实施例的说明。如下面流程图3所述方法用吡咯并[1,2-C]噻唑羧酸19作起始原料合成这些化合物。通过用草酰氯接着用氨处理,把羧酸19转成酰胺20。用氢化铝锂还原酰胺得胺21。
胺21用三光气处理,接着用甲基羟基胺盐酸化物处理,得羟基脲22。第二种方式,羧酸19用草酰氯、接着用硝基苯胺处理得酰胺23。用连二亚硫酸钠还原硝基得苯胺24。用三光气。然后用羟胺如甲基羟胺盐酸化物处理得羟基脲25。
根据流程图3的方法3,将吡咯并[1,2-C]羧酸19用草酰氯处理,接着用羟胺处理,得吡咯并[1,2-C]噻唑异羟肟酸26。
羟脲酰胺的制备在流程图3中方法4加以说明。在这种情况下,将吡咯并[1,2-C]噻唑羧酸19用草酰氯和乙酯基苯胺处理,得酰胺27。在化合物27中的酯水解得酸28,然后将28转成异羟肟酸29。
根据该方法可以制得双重功能吡咯并[1,2-C]噻唑类的具体非限定实施例是化合物22(羟基脲)7-(N-羟基-N-甲基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
羟基脲22的衍生物7-(N-羟基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
7-(N-乙基-N-羟基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
7-(N-羟基-N-苯基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
7-(N-环丙基-N-羟基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
化合物22的反向羟基脲7-(N-羟基-N’-甲基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
化合物22反向羟基脲衍生物7-(N-羟基脲基甲基)-3-(吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
7-(N’-苄基-N-羟基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
7-(N-羟基-N’-丙基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
7-(N’-丁基-N-羟基脲基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑;
化合物25(羟基脲)N-(4-(N-羟基-N-甲基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
羟基脲25衍生物N-(4-(N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N-乙基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N-羟基-N-苯基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N-丁基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-羟基-N-甲基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-乙基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-羟基-N-丙基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-环丙基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-羟基-N-甲基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-乙基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-羟基-N-苯基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-丁基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
反向羟基脲25N-(4-(N-羟基-N’-甲基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
羟基脲25的衍生物N-(4-(N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N’-乙基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N-羟基-N’-丙基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N’-丁基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-羟基-N’-甲基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N’-苄基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N’-环丙基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N’-丁基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N’-乙基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-羟基-N’-苯基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N’-环丙基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N’-丁基-N-羟基脲基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
异羟肟酸263-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-N-羟基-N-甲基甲酰胺;
异羟肟酸26的衍生物3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-N-乙基-N-羟基甲酰胺;
3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-N-羟基-N-丙基甲酰胺;
3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-N-丁基-N-羟基甲酰胺;
异羟肟酸29N-(4-(N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
羟基脲29的衍生物N-(4-(N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N-羟基-N-苯基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(4-(N-环丙基-N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-羟基-N-丙基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(3-(N-丁基-N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
N-(2-(N-羟基-N-苯基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;和N-(2-(N-丁基-N-羟基甲酰氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H,3H-吡咯并[1,2-C]噻唑-7-甲酰胺;
实施例4制备具有PAF和5-脂肪氧合酶抑制活性的噻唑烷甲酰胺类可以修饰的PAF受体拮抗活性以显示5-脂肪氧合酶抑制活性的噻唑烷甲酰胺类的非限定实施例已被公开在US专利No 4,987,132中。被修饰的噻唑烷甲酰胺类以具有5-脂肪氧合酶抑制活性的实施例说明于图4中。如用下面流程图4举例的方法,可以制备这些化合物。用三光气和甲基羟胺处理烷基胺30得羟基脲31。在碱性条件下,将羟基脲与乙酯基哌嗪反应得烷基哌嗪34。将噻唑烷36与哌嗪34进行酯化,得双重功能拮抗药37。
异羟肟酸双重功能拮抗剂38的制备从羧酸32开始反应转化成酰基氯,用甲基羟胺处理,得异羟肟酸33。
在碱性条件下,将33用乙酯基哌嗪处理得烷基哌嗪35。用哌嗪35酯化噻唑烷羧酸36,得双重功能拮抗剂38。
根据这个方法可以制备双重功能噻唑烷甲酰胺的非限定性的实施例是化合物37(羟基脲)1-(3-(4’-N-羟基-N-甲基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
羟基脲37的衍生物1-(3-(4’-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-乙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-羟基-N-丙基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-环丙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-羟基-N-甲基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-乙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-羟基-N-苯基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-丁基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基-N-甲基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-乙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基-N-苯基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;和1-(3-(2’-N-丁基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
化合物37的反向羟基脲1-(3-(4’-N’-乙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
反向羟基脲37的衍生物1-(3-(4’-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N’-苄基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-羟基-N’-丙基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N’-环丙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-羟基-N’-甲基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N’-乙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N’-环丙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N’-对-氯苯基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基-N’-甲基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N’-乙基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基-N’-苯基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N’-丁基-N-羟基脲基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
化合物38(异羟肟酸)1-(3-4’-N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
异羟肟酸38的衍生物1-(3-4’-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-羟基-N-丙基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-环丙基-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-3’-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-羟基-N-苯基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-丁基-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-2’-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基-N-丙基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-丁基-N-羟基甲酰氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
化合物38的反向异羟肟酸1-(3-(4’-N-乙酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
异羟肟酸38的衍生物1-(3-(4’-N-乙酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-羟基-N-丙酰基-氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(4’-N-丁酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-乙酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-乙酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-羟基-N-丙酰基-氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(3’-N-丁酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-乙酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-乙酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
1-(3-(2’-N-羟基-N-丙酰基-氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;和1-(3-(2’-N-丁酰基-N-羟氨基苯基)丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基-羰基]哌嗪;
实施例5作为双功能拮抗药的二氢吡啶类的制备具有PAF受体拮抗活性的二氢吡啶类公开在UK专利申请2 233974 A和WO 90/12015中,并且可以被修饰以显示5-脂氧合酶抑制活性。修饰二氢吡啶类以显示5-脂氧合酶抑制活性的非限定实施例在图5中说明。下面流程图5说明了制备双功能二氢吡啶类的三条路线。第1条路线进行羟基脲基苯基二氢吡啶43的制备。将酮酰胺39与酮酯40和2-氯苯甲醛反应得到硝基酰胺41。用锌还原硝基酰胺产生氨基酰氨42。将氨基酰胺与三光气和甲基羟基胺反应得到双功能拮抗药43。流程图5中的路线2和3说明了制备羟基酰氨基苯基二氢吡啶和羟基酰氨基二氢吡啶的方法。如上所述从酮酰胺44、酮酯40和2-氯苯甲醛制备羟基酰氨基苯基二氢吡啶46。羟基酰氨基二氢吡啶50,可从酮酯47和40同时与2-氯苯甲醛反应制备。
根据该方法可以制备的双功能二氢吡啶类的限定实施例是化合物43(羟基脲)4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基-N-甲基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
异羟肟酸43的衍生物4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-乙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基-N-丙基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-环丙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基-N-甲基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-乙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-苄基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基-N-丙基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-环丙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基-N-甲基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-乙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-丁基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基-N-丙基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基-N-苯基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
化合物43的反向羟基脲4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基-N’-甲基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
化合物43反向羟基脲的衍生物4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N’-乙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N’-环丙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N’-丁基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基-N’-甲基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N’-乙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基-N’-苯基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N’-环丙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基-N’-甲基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N’-乙基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基-N’-丙基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N’-丁基-N-羟基脲基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
化合物46(异羟肟酸)4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
异羟肟酸46的衍生物4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基-N-丙基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-丁基-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基-N-丙基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-环丙基-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基-N-甲基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-乙基-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基-N-丙基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-丁基-N-羟基甲酰氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
化合物46的反向异羟肟酸4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-乙酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-乙酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-羟基-N-丙基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(4-N-丁酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-乙酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-乙酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-羟基-N-丙酰基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(3-N-丁酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-乙酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-乙酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-羟基-N-丙酰基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[(2-N-丁酰基-N-羟基氨基苯基)-氨基羰基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
化合物50(异羟肟酸)4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[4-N-羟基-N-甲基甲酰氨基)-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
异羟肟酸50的衍生物
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[4-N-羟基甲酰氨基)-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[4-N-乙基-N-羟基甲酰氨基)-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;
4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[4-N-羟基-N-苯基甲酰氨基)-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶;和4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-[4-N-丁基-N-羟基甲酰氨基)-6-甲基-2-[4-(2-甲基咪唑并[4,5-C]吡啶-1-基)苯基]-1,4-二氢吡啶。
实施例6制备具有PAF受体拮抗活性和5-脂氧合酶抑制活性的丙烯基甲酰胺羟基脲和异羟肟酸衍生物具有PAF受体拮抗活性的丙烯基甲酰胺类可以被修饰为具有5-脂氧合酶活性的双功能拮抗药,上述内容被公开在Gutherie,G.L.,等人,J.Med.Chem.,33,2857(1990);和欧洲专利申请298466 A2中。具有双功能的PAF受体拮抗性和5-LO抑制活性的丙烯基甲酰胺类的实例如图6所示。这些化合物可用下面流程图6所示方法合成。硝基或卤代苯胺51与腈52反应得到苯胺53。然后在酸性条件下环合得到吲哚54。将吲哚54的腈部分用二异丁基氢化铝还原得到醛55。将醛55用Horner-Emmons试剂的烯烃进行转换得到酯56,然后将其进行水解得到酸57。通过酰基氯和R-3-(4-氨基戊基)吡啶(流程图6中所示)将57进行酰胺化得到酰胺58。当在59中R是硝基时,用锌金属将其还原为胺,然后用三光气和甲基羟基胺转化为羟基脲61。当在62中R是卤素时,可将芳香环金属化或羟酸化产生酸63。然后通过酰基氯转化和用甲基羟胺处理产生异羟肟酸64。
用类似方法,如65至69所示可以制备噻吩类似物,可以依次将它们转化为羟基脲如70和异羟肟酸如71。
根据这些方法可以制备的双功能丙烯基甲酰胺类的非限定实施例是化合物61(羟基脲)[R-(E)]-6-(N-羟基-N-甲基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
羟基脲61的衍生物[R-(E)]-6-(N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-羟基-N-苯基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基-N-甲基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-苄基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基-N-丙基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基-N-甲基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基-N-丙基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基-N-甲基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基-N-丙基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
化合物61的反向羟基脲[R-(E)]-6-(N’-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
化合物61反向羟基脲的衍生物[R-(E)]-6-(N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;[R-(E)]-6-(N’-苄基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N’-对-氯苯基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N’-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N’-环丙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N’-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N’-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N’-苄基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N’-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N’-环丙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N’-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N’-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
化合物64(异羟肟酸)[R-(E)]-6-(N-羟基-N-甲基甲酰氨基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
5-[4’-(3-(N-羟基-N-甲基脲基甲基)-4,5-二甲氧基苯基乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉;
化合物70(羟基脲)[R-(E)]-6-(N-羟基-N-甲基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]-噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
羟基脲70的衍生物[R-(E)]-6-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-羟基-N-丙基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-环丙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基-N-甲基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基-N-丙基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基-N-甲基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基-N-丙基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-环丙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基-N-甲基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基-N-丙基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
化合物70的反向羟基脲[R-(E)]-6-(N-羟基-N’-甲基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
化合物70的反向羟基脲的衍生物[R-(E)]-6-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N’-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-羟基-N’-丙基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N’-环丙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]-噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基-N’-甲基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N’-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基-N’-丙基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N’-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N’-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N’-苄基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N’-环丙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N’-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基-N’-甲基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N’-乙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N’-环丙基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N’-丁基-N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
化合物71(异羟肟酸)[R-(E)]-6-(N-羟基-N-甲基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
异羟肟酸71的衍生物[R-(E)]-6-(N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-苄基-N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-羟基-N-丙基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-6-(N-丁基-N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基-N-甲基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-乙基-N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-羟基-N-丙基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-7-(N-丁基-N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基-N-甲基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-乙基-N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-羟基-N-丙基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-4-(N-丁基-N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基脲基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基-N-甲基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-苄基-N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;-5-(N-羟基-N-丙基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;和[R-(E)]-5-(N-丁基-N-羟基甲酰氨基)-3-戊基-2-苯并[b]噻吩-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺;
实施例7制备具有PAF受体拮抗活性和5-酯氧合酶抑制活性的Kadsurenone类似物的羟基脲和异羟肟酸衍生物具有PAF受体拮抗活性的Kadsurenone衍生物在Shen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82,672(1985)和Ponpipom等人,J.Med.Chem.,30,136(1987)中报导,而且可以在分子中体积允许区域加入R1基团将其转化为双功能拮抗药。根据本发明将Kadsurenone衍生物修饰为具有5-脂氧合酶活性的实施例如表7和7a所示。制备表7和7a中化合物的方法分别在下面流程7和7a中说明。
参考流程图7,Kadsurenone衍生物81的制备是从烯丙醇74和苯酚75得到二芳基醚76。用二乙基苯胺使76环合得到二氢苯并呋喃77,接着用四乙酸铅氧化得到衍生物78。除去醚保护基产生苯酚79。将苯酚79的钠盐与氯乙胺反应得到胺80,用标准方法将其转化为羟基脲81。
参考流程图7a,如图所示Kadsurenone衍生物88是从烯丙醇82和苯酚83制备的。
根据这个方法可以制备的双功能Kadsurenone衍生物的非限定实施例是化合物88(羟基脲)外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-甲基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
羟基脲88的衍生物外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-丙基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-苯基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-正-戊基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-甲基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-丙基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-苯基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-戊基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-苄基-N-羟基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-正-丁基-N-羟基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-正-丙酰氨基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-甲基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-丙基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-苯基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
化合物88的反向羟基脲的衍生物外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-环丙基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N’-苄基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N’-正-丁基脲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N’-环丙基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N’-苄基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N’-正-丁基脲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
化合物88的异羟肟酸衍生物外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-正-丁基甲酰氨基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-环丙基甲酰氨基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-环丙基甲酰氨基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
羟基脲88的亚甲基间隔基衍生物外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-甲基脲基甲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-苯基脲基甲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-正-戊基脲基甲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-甲基脲基甲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-苯基脲基甲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-异丙基脲基甲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
反向羟基脲88的亚甲基间隔基衍生物外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N’-甲基脲基甲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N’-苯基脲基甲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N’-异丙基甲基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N’-甲基脲基甲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N’-苯基脲基甲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N’-异丁基脲基甲基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
化合物81(羟基脲)
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-甲基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
羟基脲81的衍生物外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-丙基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-异丁基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-苯基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-甲基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-异丙基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基-N-苯基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-丙基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-异丁基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-仲-丙基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-异丁基甲酰氨基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-乙基-N-羟基甲酰氨基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-羟基-N-甲基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-环丙基-N-羟基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N-苄基-N-羟基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
化合物81的异羟肟酸衍生物外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-环丙基-N-羟基甲酰氨基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-丁基-N-羟基甲酰氨基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
化合物81的反向羟基脲的衍生物外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-环丙基-N-羟基-脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N-羟基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[3’-(N’-正-丁基-N-羟基脲基乙氧基)-4’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N’-环丙基-N-羟基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N’-苄基-N-羟基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
外消旋-5-烯丙基-3A-甲氧基-3-甲基-2-[4’-(N’-正-丁基-N-羟基脲基乙氧基)-3’-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃;
实施例8双功能二氧杂双环[3.3.0]辛烷类具有PAF受体拮抗活性的二氧杂双环[3.3.0]辛烷类可以通过在分子上体积允许部位加入R1基团来修饰以显示5-脂氧合酶抑制活性。双功能二氧杂双环[3.3.0]辛烷类的非限定实施例如图8所示。
具体的二氧杂双环[3.3.0]辛烷类的非限定实施例包括外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-羟基-N-甲基脲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-羟基-N-苯基脲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-环丙基-N-羟基脲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-羟基-N’-甲基脲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N’-丁基-N-羟基脲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-羟基-N’-苯基脲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-羟基-N-甲基脲基甲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-羟基-N-苯基脲基甲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-羟基-N-丙基脲基甲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N-羟基-N’-甲基脲基甲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;
外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N’-丁基-N-羟基脲基甲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷;和外消旋-反-2-[3’,4’-二甲氧基-5’-(N’-苄基-N-羟基脲基甲基)苯基]-6-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)-1,5-二氧杂双环[3.3.0]辛烷。
实施例9具有氧杂烷烃,硫代烷烃,喹啉基甲基醚,和酰氨基羟基脲部分的双功能拮抗药用上述所述方法制备氧杂烷烃,硫代烷烃、喹啉基甲氧基,和酰氨基羟基脲部分,可以制备各种即有PAF受体拮抗活性又有5-脂氧合酶抑制活性的双功能拮抗药。
具体的非限定实施例在下面列出。制备双功能拮抗药中用作起始原料的PAF受体拮抗药如括号中的化合物名称。
4-{6-(2-氯苯基)-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]二吖庚因-3-基甲基}-4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃[和2H-硫代吡喃](得自化合物2)。
5-[4-3(4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二甲氧基苯基乙基)苯基]2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉(得自化合物17)[和2H-硫代吡喃类似物]N-[4-(3-4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)苯氧基甲基)苯基]-3-(3-吡啶基)1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-7-甲酰胺(得自化合物28)[和2H-硫代吡喃类似物]N-[3-(4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-3-(3-吡啶基)1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-7-甲酰胺(得自化合物28)[和2H-硫代吡喃类似物][R-(E)]-6-(3-(4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯氧基甲基)苯基]-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺(得自化合物63)。
6-(2-氯苯基)-3-(2-喹啉基甲氧基甲基-11-甲基环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]二吖庚因(得自化合物2)。
5-[4-(-3-(2-喹啉基甲氧基甲基)-4,5-二甲氧基苯基乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉(得自化合物17)。
N-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基甲基)-苯基]-3-(3-吡啶基)1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-7-甲酰胺(得自化合物28)。
N-[4-(3-(2-喹啉基甲氧基)-苯基]-3-(3-吡啶基)1H,3H-吡咯并[1,2-c]噻唑-7-甲酰胺[R-(E)]-6-(2-喹啉基甲氧基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺[R-(E)]-6-(2-喹啉基甲氧基甲基)-3-戊基-1-甲基-2-吲哚-N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺(得自化合物63)例如可以从胺化合物号为4,13,72,24,60和87制备酰氨基羟基脲。
6-(2-氯苯基)-3-(N3-羟基-N-甲基脲基乙酰基)氨基甲基-11-甲基-环戊基[1,5∶4,5]噻吩并[3,2-f][1,3]咪唑并[3,2-a][1,4]二吖庚因(得自化合物4)。
5-[4,5-二甲氧基-3-(N3-羟基-N3-甲基脲基乙酰基)氨基)苯基乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉(得自化合物13)。
5-[4,5-二甲氧基-3-(N3-羟基-N3-甲基脲基乙酰基)氨基甲基]苯基乙基)苯基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-a]异喹啉(得自化合物72)。
N-(4-(N3-羟基-N3-丁基脲基乙酰基)氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[1,2-c]噻唑-7-甲酰胺(化合物24)。-5-(N3-羟基-N3-乙基脲基乙酰基)甲氨基-3-乙基-1-甲基-2-吲哚-N-[10-甲基-4-(3-吡啶基)丁基]-2-丙烯酰胺(化合物6)。
外消旋-5-烯丙基-3-甲氧基-3-甲基-2-[3-(N3-羟基-N3-丁基脲基乙酰基)氨基-4-甲氧基苯基]-2,3,3A,6-四氢-6-氧苯并呋喃(得自63)。
F.立体化学有时发现生物活性化合物的一个或多个对映体,比相同化合物的对映体更具有活性也许毒性更小。常常优选这种对映体富集的化合物作为药物施用于人。例如,已经发现反-2,5-二芳基四氢噻吩和反-2,5-二芳基四氢呋喃常常比它们的顺式对应物是更具有活性PAF受体拮抗药。
可以用本领域中普通技术之一的已知方法易分离所公开化合物的对映体,并且可用这里所公开的方法或其它已知方法测定分离过的对映体的生物活性。可以通过使用手性NMR位移试剂,旋光测定法,或手性HPLC测定化合物的旋光富集。
拆分的经典方法包括各种物理或化学技术。经常使用最简单和最有效的方法是分级重结晶。
当重结晶没有提供可接受的旋光纯度的物质时,可以使用其它方法测定。如果化合物是碱性的,可以使用形成非对映体混合物的手性的酸,该混合物具有明显不同的溶解特性。手性酸的非限定例子包括苹果酸,扁桃酸,二苯甲酰基酒石酸,3-溴樟脑-8-磺酸,10-樟脑磺酸,和二-对-甲苯酰基酒石酸。类似地,用手性酸将游离羟基酰化也可以导致非对映体混合物的形成,该混合物的物理性质的不同足以使其分离。
少量非对映体富集的化合物的获得或纯化可以把外消旋混合物通过已经设计进行手性分离的HPLC柱,包括从Rainin Corporation购买的环糊精键合柱来完成。
Ⅱ生物活性的评价已经使用了各种生物测定进行评价化物作为PAF受体拮抗药的能力,包括化合物结合PAF受体能力,和化合物在各种PAF调节路径上的效果。可以使用任何这些已知测定法进行评价这里所公开化合物作为PAF受体拮抗药的能力。
例如,已知PAF诱导血浓缩并且微循环的增加了的渗透性,导致减少血浆体积。通过分析在动物模型如小鼠中化合物对PAF诱导减少血浆体积的效果,PAF调节的急性循环性虚脱可被用作测定基础进行评价化合物作为PAF拮抗药的能力。
内毒血症引起化学介质的释放包括二十碳-11-烯酸(eicosanoids),PAF,和肿瘤坏死因子(TNF),它们刺激各种物理反应包括发烧,高血压,白细胞增多,和葡萄糖以及脂代谢失调。内毒血症可以导致严重休克和死亡。内毒诱导小鼠死亡率是评价化合物对内毒素的休克药学效果的有用的动物模型。
用于评价化合物作为PAF受体拮抗药的其它二种测定法是体外血小板聚集和大鼠高血压法(Shen,等人,“The Chemical and Biological Properties of PAF Agonists,Antagonists,and Biosynthetic Inhibitors”,Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators,F.Snyder,Ed.Plenum Press,New York,NY 153(1987))。
已经使用了各种生物测定进行评价化合物抑制酶5-脂氧合酶的能力。例如,鼠嗜碱白血病细胞(RBL)的细胞溶质5-脂氧合酶被广泛用于对白三烯生物合成的研究。抑制5-脂氧合酶的化合物减少白三烯的水平。
使用的另一个评价化合物抑制酶5-脂氧合酶能力的生物测定法是根据通过局部使用花生四烯酸给小鼠耳中诱导炎症的经典药学模型的基础进行。在使用方面,花生四烯酸通过5-脂氧合酶转化为白三烯(和其它介质),它们诱导血流量,红斑的改变,并且增加血管舒张和血管渗透性。通过处理过耳朵厚度与对照耳朵比较测定所引起的水肿。通过降低从花生四烯酸形成的生物化学介质的量抑制5-脂氧合酶的试剂减少水肿反应。
下面提供用于评价这里所公开化合物的PAF和5-脂氧合酶抑制活性的详细测定方法。
实施例10双功能拮抗药结合PAF受体的能力a)人血小板膜的制备人血小板膜可以从American Red Cross Blood Services(Dedham,MA)获得的血小板浓缩物进行制备。用血小板洗涤洗液(150mM NaCl,10mM Tris,和2mM EDTA,PH7.5)几次之后将血小板颗粒再悬浮在5mM MgCl2,10mM Tris,和2mM EDTA,PH7.0中。然后用液氮将细胞迅速冷冻,并在室温慢慢融化。冷冻和融化方法至少重复三次。为了膜碎片的进一步分级,在10mM MgCl2,10mM Tris,和2mM EDTA,PH7.0中制备的浓度梯度为0.25,1.03和1.5M不连续蔗糖的上面将溶化的膜悬浮液分层,并在63,500xg下离心2小时。分别收集结合在0.25和1.03M间(膜A)及1.03和1.5M间(膜B)的膜组分。通过Lowry方法用牛血清白蛋白(BSA)作标准测定膜制剂的蛋白质浓度。然后把膜分成更小组分(每个4ml),在-80℃贮存并在使用前融化。
b)[3H]结合抑制评价[3H]PAF结合人血小板膜的特异性受体的能力是在最佳条件下,在PH7.0及在10mM MgCl2存在下进行的。将膜蛋白(100μg)加到最终为0.5ml溶液含有0.15pmol(0.3nM浓度)[3H]PAF和已知量未标记的PAF或PAF受体拮抗药的10mM MgCl2,10mM Tris和0.25% BSA PH7.0的溶液中。在0℃培养4小时后,在真空下用Whatman GF/C玻璃纤维过滤器分离结合的和未结合的[3H]PAF。在这个测定条件下没有检测到过滤器结合[3H]PAF的降解。非特异性结合被定义为在过量未标记PAF(1mM)存在下的总结合,其中用高浓度的未标记PAF或PAF类似物或PAF受体拮抗药未发现进一步地取代。特异性结合被定义为总结合和非特异性结合之差。
为了测定试验化合物的相关的效应,其标准是通过确定在不存在抑制剂下的总结合为0%抑制和在存在1mM未标记PAF的总结合为100%抑制,则在抑制剂存在下[3H]PAF结合以百分抑制为依据。用下列表达式计算化合物的百分抑制%抑制=[(总结合-在化合物存在下总结合)/非特异性结合]×100%IC50的计算是需要获得特异性[3H]PAF结合的50%抑制时抑制剂的浓度而且通过非线性回归计算机软件程序,Graphpad Inplot,模型3.0(Graphpad Software,San Diego,CA)计算。
实施例11化合物对PAF诱导血浓缩的效果a)动物雌性CD-1小鼠,体重16-20g,从Charles River Laboratory(Wilmington,MA)得到。自来水和啮齿动物实验室食品(5001,Purina Mills,St.Louis,MO)应该随意提供,而且在使用前小鼠平均关养4天。
b)血细胞比容测定将PAF(1-0-烷基-2-乙酰基-Sn-丙三基-3-磷酸胆碱,Sigma Chemical Co.)溶解在0.25%牛血清白蛋白(BSA)的0.9%NaCl溶液中。除了剂量-响应研究外,将10g(10ml/kg)PAF溶液注射到尾静脉。将试验化合物溶解在0.5 DMSO盐水溶液中并在PAF试验15分钟前以3mg/kg体重静脉注射。PAF给药15分钟后,通过切割尾根到肝素化微-血细胞比容试管(O.D.1.50mm)中收集30-50L血液。
实施例12化合物对花生酸诱导小鼠耳水肿的效果a)动物如实施例10中获得和处理动物。
b)水肿测定将花生酸应用到在0.025ml新制备载体(丙酮∶吡啶∶水(97∶2∶1)v/v/v)中的小鼠二个耳中及在Sun-Lite Hitensity下球茎干燥。除了剂量响应研究外,将0.5mg花生酸用于整个应用中。将所有试验化合物溶解在0.5%DMSO盐水溶液中并在花生酸处理之前15分钟以3mg/kg体重静脉注射。在局部使用花生酸1小时后,用颈脱位将动物处死。利用金属钻孔从每个耳朵除下7mm直径园的组织。用两个耳朵组织的平均湿重量测定水肿。
实施例13化合物对内毒素的诱导死亡率的效果a)动物如上面实施例10获得和处理小鼠。
b)死亡率测定将内毒素(E.Coli Serotype 0127∶B8,lipopolysaccharide,Sigma Chemical Co.)St.Louis,溶解在新制备0.9% NaCl溶液中,除了剂量响应研究外,将内毒素以50mg/kg注射到尾静脉。将试验化合物溶解在0.5% DMSO盐水溶液中并在PAF试验之前15分钟以3mg/kg体重静脉注射。典型地一般在12-36分钟内死亡。内毒素试验后48小时记录死亡率,因为48小时后极少死亡。评价静脉注射内毒素后48小时内,对于内毒素的各种浓度反应的小鼠死亡率程度。
实施例14化合物对鼠嗜碱的白血病细胞的细胞溶质5-脂氧合酶的效果a)酶制备将洗过的鼠RBL细胞(4×108)悬浮在20ml含有10%乙二醇/1mM EDTA的50M磷酸钾缓冲液(PH7.4)中(缓冲液A)。将细胞悬浮液在20KHZ进行超声波处理30秒,并在10000xg下离心超声液10分钟,接着再在105000xg下进一步离心1小时。将含有5-脂氧合酶的上清液溶液(细胞溶质组分)在-70℃贮存。根据Bradford方法(Bradford Dye Reagent)用牛血清白蛋白作标准测定蛋白质的浓度。
b)酶测定为了5-L0混合物的常规测定在最终体积为200L中应该含有50mM磷酸钾缓冲液(PH7.4),2mM CaCl2,2mM ATP,25M花生酸(0.1Ci)和酶(50-100mg蛋白质)。将反应在24℃进行3分钟。用0.2ml冰冷却的乙醚∶甲醇∶0.2M柠檬酸(30∶4∶1)混合物萃取上述混合物。将萃取液经过在-10℃薄层色谱分离,在溶剂系统为石油醚∶乙醚∶乙酸(15∶85∶0.1)。将相应于真正的花生酸和其代谢产物的硅胶区域刮下放入闪烁小瓶中用于计数。根据氧化3分钟的花生酸的量表达酶活性。
Ⅲ药物组合物将患有由PAF或5-脂氧合酶产品引起的失调的人,马,犬,牛和其它动物,特别是哺乳动物通过将在药学上可接受载体或稀释剂中的有效量的一个或多个上面相同化合物或其药学上可接受衍生物或盐给药予患者进行治疗。活性物质的给药可以任何适当途径进行,例如,口服,非肠道,静脉,真皮内,皮下或局部,以液体,乳膏,胶或固体形式。
这里,所用术语药学上可接受的盐或复合物是指保留上面相同化合物的所需生物活性而且显示最小的不要的毒理学效果的盐和复合物。这些盐的非限定实例是(a)与无机酸(例如,盐酸,氢溴酸,硫酸,磷酸,硝酸,等等)形成的酸加成盐,和与有机酸如乙酸,草酸,酒石酸,琥珀酸,苹果酸,抗坏血酸,苯甲酸,单宁酸,双羟萘酸,藻酸,聚谷氨酸,萘磺酸,萘二磺酸,和聚半乳糖醛酸形成的盐;(b)与多价金属阳离子如锌,钙,铋,钡,镁,铝,铜,钴,镍,镉,钠,钾等等形成的碱加成盐,或与从N,N-二苄基乙二胺,D-葡萄糖胺,铵,四乙铵或乙二胺而形成的有机阳离子形成的碱加成盐,或(c)(a)和(b)的结合;例如单宁酸锌盐等等。
包括在药学上可接受载体或稀释剂中的活性化合物的量为足以传递给病人的治疗有效量而不引起对治疗病人的严重毒性效果。对于所有上述条件下的活性化合物的优选剂量范围为每天约0.01-300mg/kg,优选0.1-100mg/kg,更一般为每天受者每公斤体重0.5到约25mg。典型局部剂量范围为在适当载体中从0.01-3%wt/wt。药学上可接受衍生物的有效剂量范围的计算是根据被传递的母体化合物的重量为基础进行的。如果该衍生物本身显示活性,可用如上述的该衍生物重量,或本领域中熟练技术的那些人员已知的其它方法可以估计有效剂量。
将化合物方便地以任何适当的单位剂量给药,包括但不限于此,每单位剂量含有1-3000mg,优选5-500mg活性组分。25-250mg口服剂量通常是方便的。
施用活性成分以取得活性化合物约0.01-30μM,优选约0.1-10μM的峰血浆浓度。例如,可通过静脉溶液注射或任意在盐水或水介质中的活性成份的制剂或以活性成份的巨丸药给药获得峰血浆浓度。
在药物组合物中的活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分配、失效和排泄率以及本领域中已知的其它因素。应该注意剂量值随要被减轻的状态的严重程度而变动。还应理解到对于任何特殊的受治疗者,具体的剂量制度应根据个别需要和给药人的职业判断组合物的指导给药方式用时间进行调整,同时应该将这里给出的浓度范围仅作为一个具体例而不作为限定要求的组合物的范围或使用。活性成分可以单独给药或以不同的间隔时间分成许多小剂量给药。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或食用载体。它们可以明胶胶囊包装或压成片剂。为了口服治疗目的,可将活性化合物与赋形剂混合并且以片剂,锭剂或胶囊形式使用。药学上可任配的粘结剂和/或佐剂可作为组合物中的一部分。
片剂、丸、胶囊、锭剂等可以含有任何下列成分或类似性质的化合物粘结剂如微晶纤维素,黄耆树胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖,崩解剂如藻酸,Primogel,或玉米淀粉;润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes;glidant如胶状二氧化硅;甜味剂如蔗糖或糖精;或调味剂如薄荷,水杨酸甲酯,或橙香料。当剂量单位形式是胶囊时,除了上述类型的物质外,它可含有液体载体如脂肪油。另外,剂量单位形式可含有各种其它物质,它可以改变剂量单位的物理形式,例如糖,紫胶片,或其它肠溶剂包覆。
活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物可为酏剂,悬浮剂,糖浆,糯米纸囊剂,口胶等的组分进行给药。除了活性化合物之外,糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂,染料和着色剂及调味剂。
也可将活性化合物或其药学上可接受的衍生物或盐与其它不损害所需作用的活性物质混合,或与补充所需作用的物质如抗菌素,抗霉剂,消炎药或抗病毒化合物混合。
用于非肠道,真皮内,皮下或局部施用的溶液或悬浮溶包括下列组分无菌稀释剂如注射用水,盐水,固定油,聚乙二醇,甘油,丙二醇或其它合成的溶剂;抗菌剂如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯;抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐,柠檬酸盐或磷酸盐和用于紧张性调整的试剂如氯化钠和葡萄糖。可将母体制剂封装在针剂瓶,可使用的由玻璃和塑料制的一次性注射器或多剂量小瓶中。
如果是静脉给药,优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲液(PBS)。
在一个具体实例中,活性化合物可与防止化合物很快在体内消耗的载体进行制备,这种载体如控制释放制剂,包括植入物和被微包封传递系统。可以使用生物降解,生物配伍聚合物,如乙烯乙酸乙烯酯,聚酐类,聚羟乙酸,胶原蛋白,聚原酸酯和聚乳酸。这种制剂的制备方法对于本领域普通技术人员是显而易见的。这些物质可以在商业上从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.购买。
脂质体(Liposomal Suspensions)的悬浮液也可以是药学上可接受的载体。它们的制备可根据本领域中已知方法进行,例如,如U.S.专利4,522,811中所述(这里用其整个文章一并作为参考)。例如,脂质体制剂的制备可通过在无机溶剂中溶解适当的脂类(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺,硬脂酰磷脂酰胆碱,arachadoyl磷脂酰胆碱,和胆固醇),然后蒸发溶剂,而且在容器表面留下干燥的脂类薄膜。然后将活性化合物的水溶液或其单磷酸酯,二磷酸酯,和/或三磷酸酯衍生物加到容器中,用手漩流容器以便从容器边缘分离出脂类物质,并且分散脂类聚集物,因此形成了脂质体悬浮液。
作为PAF受体拮抗药和5-脂氧合酶抑制剂的化合物以及用于治疗由血小板活化因子和5-脂氧合酶产品引起的疾病5-脂肪氧合酶的方法的相关的本发明化合物的修饰和改变,对于从本发明前面详细描述中本领域技术人员而言是显而易见的。这种修饰和改变将归入后面的权利要求范围之内。
权利要求
1.把5-脂氧合酶抑制活性给到PAF受体拮抗剂的化合物上以提供双重拮抗药的方法,包括把R1加到该化合物体积允许的位置上,其中R1是(1)下式的异羟肟酯或羟基脲-R2N(OM)C(O)N(R3)R4,-R2N(R3)C(O)N(OM)R4,-R2N(OM)C(O)R4,-R2C(O)N(OM)R4,-N(OM)C(O)N(R3)R4,-N(R3)C(O)N(OM)R4,-N(OM)C(O)R4,或-C(O)N(OM)R4;(2)下式的酰氨基羟基脲-N(R8)C(O)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-C(O)N(R8)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-R2N(R8)C(O)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-R2C(O)N(R8)C(R8)N(OM)C(O)NHR9,-NHC(O)N(OM)C(R8)C(O)N(R8)2;或-NHC(O)N(OM)C(R8)N(R8)C(O)R8;(3)以下结构的氧代烷烃
其中n和m各自为1-4;(4)以下结构的硫代烷烃
或(5)以下构构的喹啉基甲氧基
其中R2是烷基、链烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、卤代低级烷基,卤代低级烯基,卤代低级炔基,-C1-10烷基(氧)C1-10烷基、-C1-10烷基(硫代)C1-10烷基、-N(R3)C(O)烷基、-N(R3)C(O)链烯基、-N(R3)C(O)炔基、-N(R3)C(O)(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(O)(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(O)N(烷基)、-N(R3)C(O)N(链烯基)、-N(R3)C(O)N(炔基)、-N(R3)C(O)N(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(O)N(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(O2)烷基、-N(R3)C(O2)链烯基、-N(R3)C(O2)炔基、-N(R3)C(O2)(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(O2)(烷基)硫代(烷基)、-OC(O2)烷基、-OC(O2)烯基、-OC(O2)炔基、-OC(O2)(烷基)氧(烷基)、-OC(O2)(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(S)烷基、-N(R3)C(S)链烯基、-N(R3)C(S)炔基、-N(R3)C(S)(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(S)(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(S)N(链烯基)、-N(R3)C(S)N(炔基)、-N(R3)C(S)N(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(S)N(烷基)硫代(烷基)、-N(R3)C(S)S(烷基)、-N(R3)C(S)S(链烯基)、-N(R3)C(S)S(炔基)、-N(R3)C(S)S(烷基)氧(烷基)、-N(R3)C(S)S(烷基)硫代(烷基)、-SC(S)S(烷基)、-SC(S)S(链烯基)、-SC(S)S(炔基)、-SC(S)S(烷基)氧(烷基)、-SC(S)S(烷基)硫代(烷基);R3和R4各自为烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、氢、C1-6烷氧基-C1-10烷基、C1-6烷硫基-C1-10烷基和C1-10取代烷基(其中取代基各自为羟基或羰基,定位在C1-10任何一个上。R8是H、低级烷基或低级链烯基;R9是H、卤素,低级烷氧基或低级烷基;和M是氢、药学上可接受的阳离子或代谢上可裂开的离去基团。
2.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药选自下面一组的化合物
其中R10=氢、烷基、芳基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基。R11=氢或烷基。
3.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药有如下结构
4.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药选自下面一组的化合物
R12是H,烷,芳基或芳烷基。
5.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药有如下结构
6.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药选自下面一组的化合物
R12是H,烷,芳基或芳烷基。
7.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药选自下面一组的化合物
8.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药选自下面一组的化合物
9.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药选自下面一组的化合物
10.权利要求1的方法,其中双重功能拮抗药具有以下结构
11.一个双重功能拮抗药选自如下一组的化合物
R10=氢、烷基、芳基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、杂芳氨基、二杂芳氨基。R11=氢或烷基。
12.一个具有如下结构的双重功能拮抗药
13.一个双重功能拮抗药选自如下一组的化合物
R12是H,烷,芳基或芳烷基。
14.一个具有如下结构的双重功能拮抗药
15.一个双重功能拮抗药选自如下一组的化合物
R12是H,烷,芳基或芳烷基。
16.一个双重功能拮抗药选自如下一组的化合物
R12是H,烷基,芳基或芳烷基。
17.一个双重功能拮抗药选自如下一组的化合物
18.一个双重功能拮抗药选自如下一组的化合物
19.一个具有如下结构的双重功能拮抗药
全文摘要
将各种结构的血小板活化因子受体拮抗药给予5-脂肪氧合酶活性,方法是通过在PAF拮抗药分子上按照体积允许的位置,即调节功能度的能力而不大量损失PAF活性,加入一个部分如异羟肟酸酯、羟基脲、氧代烷烃、硫代烷烃、喹啉基甲氧基、或酰氨基羟基脲到PAF受体拮抗药上。
文档编号C07D513/04GK1090284SQ9311778
公开日1994年8月3日 申请日期1993年8月21日 优先权日1992年8月20日
发明者D·M·戈德斯坦, R·T·施肯奈尔, S·-B·黄, T·Y·沈 申请人:赛托医学有限公司