专利名称：N-(羟乙基)丁二酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血管紧张肽原酶抑制活性的一类化合物，涉及这类化合物的制备方法，由它们组成的药物组合物，制备这些化合物的中间体及其制备方法，还涉及治疗血管紧张肽原酶依赖性高血压和充血性心力衰竭的方法。
血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系的生理作用是调节血压并且保持钠和血量的体内平衡。这一体系的关键事件是多肽血管紧张肽原向十肽血管紧张肽Ⅰ(AⅠ)的转换，并且随后将后者裂解得到八肽血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)。八肽是一个很强的血管收缩剂和释放醛甾酮的增效剂。由于强有力的增压效应，AⅡ在高血压中起到很重要的作用，因此，它已成为发展抗高血压药的靶点。
寻找这种药的一个途径是寻求血管紧张肽转换酶的有效抑制剂。特别是，后者催化AⅠ向AⅡ的转化。这一途径已取得成功并且已有许多这类药物用于治疗高血压。另一途径是寻找血管紧张肽原酶的抑制剂，后者是一种能够裂解血管紧张肽原成AⅠ的天冬氨酰蛋白酶。因为血管紧张肽原是已知的血管紧张肽原酶的唯一天然底物，所以这一途径可以得到具有单一机制的有效的抗高血压药。
为此，已做了大量的工作来设计能够模仿天然底物血管紧张肽原的血管紧张肽原酶抑制剂。许多努力都集中在设计底物类似物上，在这些类似物中插入一种不被裂解的人血管紧张肽原中的血管紧张肽原酶裂解位点(即，亮氨酸-缬氨酸)的模拟物(即，过渡态类似物)。结果表明，在实验室中已发现了许多有效的血管紧张肽原酶抑制剂，并且一些血管紧张肽原酶抑制剂在临床上显示了降低血压和减少血浆中血管紧张肽原酶活性的能力。有关血管紧张肽原酶抑制剂的最新综述参见W.J.Greenlee Medical Research Reviews，10，173(1990)。尽管如此，要得到理想的血管紧张肽原酶抑制剂，仍受到许多难题的困扰，如低的口服吸收，有限的生物利用度以及快速的排除，这主要是因为现在所研究的抑制剂仍是肽类化合物。因此，还需要一种易于给药并且有效的血管紧张肽原酶抑制剂。
本发明中的血管紧张肽原酶抑制剂属于血管紧张肽原酶的一类过渡态类似物抑制剂。它们的特点是在其结构中插入了N-(2-氧化的-乙基)-琥珀酰胺酰部分(N-(2-oxygenated-ethyl)succina-moyl moiety)。这一特征，加上它们是非肽类化合物，并且具有相对较低的分子量，明显地有利于该类抑制剂的稳定性，吸收能力和生物利用度。该类抑制剂的另一特别是对血管紧张肽原酶有相对的专一性(与其它的天冬氨酰蛋白酶相比)。
下面的文献举例说明了在寻求具有改进特性的血管紧张肽原酶抑制剂的过程中所做的努力W.J.Greenlee et al.，欧洲专利申请278158，1988年8月17日公布;
A.A.Patchett et al，美国专利4，839357，1989年6月13日授权;
D.J.Kempf et al.，欧洲专利申请402646，1990年12月19日公布;
P.D.Williams et al.，美国专利，5，001，113，1991年3月19日授权;
H.Heitsch et al.，加拿大专利申请2，025，093，1991年3月13日公布;
W.J.Greenlee，美国专利5，006，511，1991年4月9日授权;
P.D.Williams，加拿大专利申请2，034，524，1991年7月20日公布;
H.N.Weller and D.E.Ryono，美国专利5，055，466，1991年10月8日授权;
S.H.Rosenberg et al.，美国专利，5，063，208，1991年11月5日授权。
本申请所涉及的化合物或其可治疗用的酸加成盐，如通式1所示A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B 1其中A是含有氧原子的基团，可选自下组基团(a)HO-CH(R3)CH2，其中，R3是氢，低级烷基，低级环烷基，苯基，苄基，或者是未取代、单取代或双取代的含有一个或两个N，O或S杂原子的的五-或六-元杂环(以后简称为“Het”)，其中每个取代基都各自选自下列一组基团低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，氨基和低级烷氨基;
(b)HO-CH2CH(R4)，其中R4是低级烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，苯基(低级)烷基或者α-羟基苯基甲基;
(c)HO-CR5(R6)CH2，其中R5和R6都是低级烷基;或者R5和R6以及它们所连接的碳原子一起形成1，1-(低级环烷二基)，1，1-(4-羟基环己二基)或1，1-(4-氧环己二基);
(d)(低级烷氧基)CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A都是低级烷基;或者R5A和R6A以及它们所连接的碳原子一起形成1，1-(低级环烷二基);和(e)(低级烷基)C(O)CH2;
R1是氢;上面所述(a)、(b)或(c)中的含氧基团;HO-Alk1-CH2CH2，其中Alk1是含有1-4个碳原子的二价烷基;(1-8C)烷基;被下列基团单取代的低级烷基低级环烷基，苯基，2-(低级烷基)苯基，2-(低级烷氧基)苯基，2-卤代苯基，4-(低级烷基)苯基，4-(低级烷氧基)苯基，4-卤代苯基，(3，4-亚甲基二氧基)苯基，1-萘基，2-萘基，或上文所定义的Het;或者R1是R7R8NC(O)CH2，其中(a)R7是氢或低级烷基，R8是氢、低级烷基或被环烷基、苯基或上文所定义的Het单取代的低基烷基;或者(b)R7是低级烷基，R8是R9R10N-Alk2，其中R9和R10互不相关地是氢或低级烷基，Alk2是二价烷基，该二价烷基由含有2-6个碳原子的直链或支链烃中的不同碳原子上移去两个氢原子而得到;或者(c)R7是低级烷基，R8是QC(O)(CH2)m，其中Q是哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，1-哌嗪基(piperazino)或4-(低级烷基)-1-哌嗪基，并且m是整数1或2;或(d)R7和R8以及它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基(pyrrolidino)，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代或4-(低级烷基)-1-哌嗪基;
R2是低级烷基，(低级环烷基)甲基或Het-CH2，其中Het与上文定义相同;
B是通式NHCH(R11)CH(OH)-Z所示的过渡态类似物，其中R11是低级烷基，(低级环烷基)甲基，苄基，[4-(低级烷基)苯基]甲基，[4-(低级烷氧基)苯基]甲基，或(4-卤代苯基)甲基，Z是低级烷基，低级环烷基，(低级环烷基)甲基，C(O)OR12(此处的R12是低级烷基)，通式2所代表的基团
(其中R13是低级烷基，R14和R15各是氢或低级烷基)，[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基，或CH(OH)R16，其中R16是低级烷基或低级环烷基，并且B还有以下附加条件(1)连有R11的不对称碳原子是S构型，(2)当Z是低级烷基，低级环烷基，(低级环烷基)甲基或上文所定义的通式2所示的基团时，NHCH(R11)CH(OH)基团中连接有羟基的不对称碳原子是S构型，(3)当Z是C(O)OR12并且R12是低级烷基，或当Z是[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基，那么NHCH(R11)CH(OH)基团中连有羟基的不对称碳原子是R构型，(4)当Z是CH(OH)R16，其中R16是低级烷基或低级环烷基，那么，NHCH(R11)CH(OH)和Z基团中连有羟基的不对称碳原子分别是R和S构型，(5)连有R2的碳原子是R构型，但是有一种情况除外，即R2是CH2-Het，并且在这里的Het中，与亚甲基(CH2)相连的连接点是氮原子，和/或紧挨着连接点原子是一个硫原子。在这种例外情况下，连有R2的碳原子具有(S)构型。
本发明中较好的一组化合物或它们可治疗用的酸加成盐，如通式1所示，其中A是选自下组基团的含氧基团(a)HOCH(R3)CH2，其中R3是氢，低级烷基，环己基，苯基，苄基或Het(此处的Het与上文定义相同)，(b)HOCH2CH(R4)，其中R4是环己基甲基，苄基，或α-羟苯基甲基，(c)HO-CR5(R6)CH2，其中R5和R6都是低级烷基，或与它们所连接的该碳原子一起形成1，1-(低级环烷二基)，1，1-(4-羟基环己二基)或1，1-(4-氧环己二基);
(d)(低级烷氧基)CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A都是低级烷基;或者R5A和R6A与它们所连接的碳原子一起形成1，1-(低级环烷二基);和(e)(低级烷基)C(O)CH2;
R1是氢;上文(a)、(b)或(c)中所述的含氧基团;HO-Alk1-CH2CH2，这里Alk1与上文定义相同;(1-8C)烷基;被下组取代基单取代的低级烷基低级环烷基，苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯代苯基，4-氟代苯基，(3，4-亚甲基二氧)苯基，1-萘基，2-萘基或Het(此处的Het与上文定义相同);或者R1是R7R8NC(O)CH2，其中(a)R7是低级烷基，R8是低级烷基或被苯基或Het(此处的Het与上文定义相同)单取代的低级烷基;或(b)R7是低级烷基，R8是R9R10N-Alk2，其中R9和R10都是低级烷基，Alk2与上文定义相同;或(c)R7是低级烷基，R8是2-吗啉代-2-氧乙基，3-吗啉代-3-氧丙基，或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或(d)R7和R8与它们所连接的该氮原子一起形成1-吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，硫代吗啉代或4-(低级烷基)-1-哌嗪基;
R2是低级烷基，(低级环烷基)甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲氨基)-4-噻唑基]甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基;
B与上文的最后一种情况定义相同;
有一个附加条件是，如果A是含氧基(低级烷氧基)CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A与上文定义相同，那么R1是R7R8NC(O)CH2，其中R7和R8与上文的最后一种情况定义相同。
更好的一组化合物或它们可治疗用的酸加成盐，如通式1所示，其中A是2-羟乙基，(R)-或(S)-2-羟基丙基，(R)-或(S)-2-环己基-2-羟基乙基，(R)-或(R，S)-2-羟基-2-苯基乙基，(R)-或(S)-2-环己基-1-(羟甲基)乙基，(R)-或(S)-(1-羟甲基)-2-苯基乙基，(1S，2S)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-苯基乙基，2-羟基-2-(2-吡啶基)乙基;
HO-CR5(R6)CH2，其中R5和R6都是低级烷基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成1，1-环戊二基，1，1-环己二基，1，1-环庚二基，1，1-环辛二基，1，1-(4-氧-环己二基)或1，1-(4-羟基环己二基);(低级烷氧基)CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A都是低级烷基，或者R5A和R6A与它们所连接的碳原子一起形成1，1-环戊二基、1，1-环己二基、1，1-环庚二基，1，1-环辛二基;2-氧丙基，2-氧丁基或3-甲基-2-氧丁基;R1是氢;HO-CH(R3)CH2，其中，R3是氢或低级烷基;HO-CR5(R6)CH2，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成1，1-环己二基或1，1-环庚二基;3-羟基丙基;甲基;乙基;丙基;2-甲基丙基;2-乙基丁基;1-丙基丁基;2-丙基戊基;环丙基甲基;环戊基甲基;环己基甲基;环庚基甲基;环辛基甲基;苄基;2-苯基乙基;3-苯基丙基;[(3，4-亚甲基二氧)苯基]甲基;1-萘基甲基;2-吡咯基甲基;1H-咪唑-2-基甲基;1H-咪唑-4-基甲基;2-呋喃基甲基;(2-甲基苯基)甲基;2-噻吩基甲基;2-噁唑基甲基;2-噻唑基甲基;4-噻唑基甲基;(2-氨基-4-噻唑基)甲基;(4-氨基-2-噻唑基)-甲基;2-吡啶甲基;3-吡啶甲基;4-吡啶甲基;2-吡啶基乙基;或R7R8NC(O)CH2，其中R7是甲基或乙基，R8是甲基，乙基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，或Het-(CH2)n，其中Het是2-吡咯基、2-呋喃基、2-噻吩基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、2-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吗啉代、4-甲基-1-哌嗪基或2-嘧啶基，并且n是整数1或2;或者R7是甲基，并且R8是3-吗啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代或4-甲基-1-哌嗪基;R2是丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲氨基)-4-噻唑基]甲基，或3-吡啶基甲基;B是[1(S)-(2-甲基丙基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基-2(S)-羟基-5-甲基己基]｝氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-4-甲基戊基]-氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(苯基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)｝氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基，或｛1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]丙基｝氨基。
最好的一组化合物或它们可治疗用的酸加成盐，如通式1所示，其中A是2-羟基乙基，(R)-或(S)-2-羟基丙基，(R)-或(S)-2-环己基-2-羟基乙基，(R)-2-羟基-2-苯基乙基，(S)-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基，(1S，2S)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-苯基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，(1-羟基环己基)甲基，(1-羟基环庚基)甲基，(1-羟基环辛基)甲基，(1-甲氧基环戊基)甲基，(1-甲氧基环己基)甲基，(1-甲氧基环庚基)甲基或(1-甲氧基环辛基)甲基;R1是氢，甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，2-羟基丁基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，环辛基甲基，苄基，[(3，4-亚甲基二氧)苯基]甲基，1H-咪唑-2-基甲基，2-呋喃基甲基，(2-甲基苯基)甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(二甲氨基)-2-氧乙基，2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基，或2-｛甲基[2-(3-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基;R2是丙基，环丙基甲基，1H-咪唑-4-基-甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;B是[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-4-甲基戊基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-3-(环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)]-二羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基或[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基。
本发明的范围还包括由通式1所示化合物或其可治疗用的酸加成盐和药用载体所组成的药用组合物，以治疗血管紧张肽原酶依赖性高血压。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物血管紧张肽原酶依赖性高血压或充血性心力衰竭的方法，包括服用产生血管下降有效量的通式Ⅰ所示化合物，或它们可药用酸加成盐;
制备通式1所示化合物的方法将在下文中描述。
如果用(R)或(S)来指定基团(如通式中的R1)的构型，这种指定是按整个化合物作出，而不是按该基团本身作出。
术语“Alk1”，此处是指从1-4个碳原子的直链或支链脂肪烃移去两个氢原子所得到的二价烷基，并包括，例如，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-和-CH2CH(C2H5)-。
术语“Alk2”，此处是指从含有2-6个碳原子的直链或支链脂肪烃的不同碳原子上移去两个氢原子所得到的二价烷基，并包括，例如，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-和-(CH2)6-。
术语“低级烷基”，不论是单独使用还是与一基团联用，此处均指含有1-4个碳原子的直链烷基和含有3-4个碳原子的支链烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，和1，1-二甲基乙基。
术语“(1-8C)烷基”，此处指的是含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，包括乙基，丁基，1-甲基丙基，1-乙基-丙基，1-乙基丁基，2-乙基-2-甲基丁基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基等等。
术语“低级环烷基”，不论单独使用还是与一基团联用，此处均指含有3-10个碳原子的饱和环烃基，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基。
术语“1，1-(低级环烷二基)”，指的是含有3-10个碳原子的二价环烷基，它通过从对应的饱和环烃中的同一碳原子上移去两个氢原子而得到，包括，1，1-环戊二基，1，1-环己二基，1，1-环庚二基，1，1-环辛二基。
术语“低级烷氧基”，此处指的是含有1-4个碳原子的直链烷氧基和含有3-4个碳原子的支链烷氧基，包括，甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，和1，1-二甲基乙氧基。最后的取代基通常称作叔丁氧基。
术语“卤素”，此处指选自溴，氯，氟或碘的卤素取代基。
术语“Het”，此处指一个单价取代基，它由含有1-2个杂原子(杂原子可以是氮，氧，硫)的五元或六元饱和或未饱和的杂环中移去一个氢原子而得到。任选地，杂环可以含有一或两个取代基;例如，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基，或低级烷氨基。
适用的杂环和任选地取代杂环的例子包括，吡咯烷，四氢呋喃，噻唑烷，吡咯，1H-咪唑，1-甲基-1H-咪唑，吡唑，呋喃，噻吩，噁唑，异噁唑，噻唑，2-甲基噻唑，2-氨基噻唑，2-(甲氨基)噻唑，哌啶，1-甲基哌嗪，1，4-二噁烷，吗啉，吡啶，嘧啶，和2，4-二甲基嘧啶。
术语“α-羟基苯甲基”，此处指在亚甲基部分含有羟基的苯甲基，该取代基可以用符号PhCH(OH)代表。
术语“偶合剂”，此处指能够促进一个化合物的羧基与另一化合物的自由氨基进行脱水缩合以在该反应物间形成酰胺键的试剂。该试剂通过活化羧基而促进或有利于脱水缩合。一般的肽化学教科书都对这种缩合剂和活化基团进行了描述;例如，E.Schroeder and K.L Luebke，“The Peptide”，Volumel，Academic Press，New York，N.Y.，1965，PP2-128，和“The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology”，E.Grass et al.，Eds.，Academic Pre-ss，New York，NY，USA，1979-1987，Volumes l to 9。适用的缩合剂的例子有，1，1′-羰基二咪唑，或N，N′-二环己基碳化二亚胺。其它例子还有1-羟基苯并三唑，但在N，N′-二环己基碳化二亚胺或N-乙基-N′-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺存在时。一个非常有实用价值的偶合剂是可以买到的(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐，可以单独使用，也可以与1-羟基苯并三唑联合使用。另外一个很有实用价值的偶合剂是市售的2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-甲基脲四氟硼酸盐。
术语“药用载体”，此处指没有毒性，并且通常是惰性的运输活性成份的工具，而它本身并不能反过来影响活性组分。
术语“有效量”，此处指预定剂量的通式1所示化合物，哺乳动物服用后，足以使血压降低。
一般来说，通式1所示化合物可以由反应物在已知适当的反应条件下通过已知的方法制备，这些方法在标准的教科书中都有具体的描述，如，“Annual Reports In Organic Synthesis-1990”，K.Turnbull et al.，Eds，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，USA，1990(以及前期的年报)，“Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry”，B.S.Furnlss et al.，Eds，Longman Group Limited，Essex，UK，1986，和“the PeptideAnalysis，Synthesis，Biology”，E.Grass et al.，Eds，Aca-demic Press，New York，NY，USA，1979-1987，Volumes 1-9。
因为通式1所示化合物包含有两个酰胺键，用适当的片断进行分步偶合是制备该类化合物的方便实用的方法，所谓适当片断是指形成酰胺键的前体化合物。
片断的偶合包括片断的自由氨基与另一片断的自由羧基的反应，如果在反应片断中存在竞争性反应位点，必须事先将它保护起来，这是本偶合反应的一般特征。可用已知的保护基将竞争性位点保护起来，使其在偶合反应中不发生化学反应，并且能够在最后反应完成后脱除该保护基，得到所要产物。保护基和脱保护试剂可以根据一般的实际情况选择。可以参考J.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups In Organic Synthesis”，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY.USA，1991，该书对保护基和脱保护剂都有完整的描述。
更详细地说，制备通式1所示化合物的方法(包括适当片断(即反应物)的分步偶合，以及在片断中存在竞争性反应位点时，用适当的保护基保护)包括下面几步(a)单保护的通式2二羧酸，W1-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH 2其中W1是羧基保护基，R2与上文定义相同，与通式H-B(B如本文所定义)所代表的胺进行偶合，得到对应的通式3所代表的保护酰胺酸，W1-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B 3其中W1，R2，B与前文定义相同;
(b)将所得化合物与脱保护试剂反应得到对应的通式4代表的酰胺酸，HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B 4其中R2和B都与上文定义相同。
(c)将所得酰胺酸与胺ANH(R1)(其中A和R1都与上文定义相同)偶合，并且在必要的情况下从所得产物中脱除任何保护基，得到对应的通式1所示化合物。
另外，通式1所示化合物也能够用下面类似的方法制备，具体包括(d)胺ANH(R1)(其中A和R1与前文定义相同)与通式5HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-W25(其中R2前文定义相同，W2是羧基保护基)所代表的单保护二羧酸反应得到对应的保护的通式6酰胺酸，A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-W26其中A，R1，R2和W与前文定义相同;
(e)将所得到的化合物6与脱保护剂反应，得到对应的通式7酰胺酸，A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH 7其中A，R1和R2都与上文定义相同，(f)将所得到的酰胺酸(通式7)与式H-B的胺(其中B与上文定义相同)偶合，并且在必要的情况下从所得产物中脱除保护基，得到对应的通式1所示化合物。
必须注意，就前面的化合物2-7而言，上文提到的关于B和R2的立体化学方面的附加条件也同样用于这些化合物中相应的碳原子。
在上述方法中适于保护羧基的保护基的例子有苯甲氧基(苄氧基)，(4-硝基苯基)甲氧基，9-芴基-甲氧基和叔丁氧基。另外，4-取代的-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)也可以用作羧基的保护基，如下文所述，该基团是在制备单保护的二羧酸2和5时，应用“Evans手性辅剂”发展而来的。
通式2和通式5的必需的起始原料能够通过设定的方法而给出所要的立体化学。一种方便而实用的制备起始原料的路线是应用D.A.Evans等人的立体选择性烷基化方法，J.Amer.Chem.Soc.，1032127(1981)，和J.Amer Chem.Soc.，104，1737(1982)。这一方法通过下面的制备保护的羧酸2的路线图得以描述，这里的R2与本文定义相同，W1是叔丁氧基或苯甲氧基(羧基保护基)，U是1-甲基乙基或苄基。
因此，手性酰亚胺8被α-溴代乙酸叔丁酯或α-溴代乙酸苄基酯烷基化，得到保护的酰亚胺9。随后将得到的化合物与氢氧化锂-过氧化氢反应，得到对应的单保护的通式2的二羧酸(在这里R2和W1都与上文最后的定义相同)。
依次，将“Evans手性辅剂”，(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，或(S)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮，用对应的通式R2CH2COOH所代表的酸或者能够转换成手性酰亚胺9的前体酸进行酰化，就能制备得到手性酰亚胺8。
通式5所代表的单保护二羧酸能够用类似的方法制备得到。
可以用方便而实用的方法，举例来说，从前面所说的保护的酰亚胺9中简单地脱除羧基保护基W1，可以得到所需的单保护的通式5的二羧酸。在这种情况下，手性辅剂，如N-取代的4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，担任一个新角色，即作为羧酸保护基W2。
下面的实例描述了单保护的通式2和通式5的二羧酸的制备方法。
通式ANH(R1)所代表的胺包括(a)氨基乙醇类，即，通式ANH(R1)的胺，其中A是选自下组的含氧基团HO-CH(R3)CH2，HO-CH2CH(R4)和HO-CR5(R6)CH2，这里R3，R4和R5，R6如本文定义，并且R1也如本文定义，(b)通式ANH(R1)所代表的烷氧基烷基胺类，其中，A是含氧基团(低级烷氧基)-CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A如本文定义，R1如本文定义，(c)氨基酮类，即通式ANH(R1)的胺，其中A是(低级烷基)C(O)CH2，R1如本文定义。
前文提到的氨基乙醇类或者是已知化合物，或者能够用标准的制备β-氨基醇类的方法制备得到。例如，环氧化合物的氨解方法，参见L.E.Overman和L.A.Flippin，Tetrahedron Lett.，22，195(1981)，和M.Chini et al.，Tetrahedron Lett.，31，4661(1990)，或者还原胺化法，参见S.G.Wilkinson“Comprehensive Organic Chemistry”，D.Barton and W.D.Ollis.Eds，Pergamon Press，Oxford，UK，Vol.2，pp 3-11，1979。在实施例中描述了通式ANH(R1)所代表的多种胺的典型制备方法。
上文提到的烷氧基烷基胺类可以用已知的制备β-烷氧基烷基胺类的方法制备，如前文提到的β-氨基-醇类或它们的对应的氨基保护衍生物[如叔丁氧羰基(Boc)衍生物]的O-烷基化。
值得注意的一组烷氧基烷基胺具有通式(低级烷氧基)CR5AR6A-CH2N(R1)H，其中R5A和R6A如本文定义，R1是R7R8NC(O)CH2(其中R7和R8如本文定义)。它们之所以值得注意，是因为它们能够用本文所描述的方法转变成一组较好的通式1所代表的化合物，即在通式1中，A是(低级烷氧基)-CR5AR6ACH2，R1是如本文定义的R7R8NC(O)CH2，R2和B都如本文定义。制备这类烷氧基烷基胺的具体方法包括通式(低级烷氧基)-CR5AR6ACH2NH2(其中的R5A和R6A如本文定义)所代表的β-烷氧基胺与溴代乙酸苄基酯进行缩合，随后制备所得缩合产物的Boc衍生物，并进一步水解得到对应的酸[即，(低级烷氧基)CR5AR6ACH2N(Boc)CH2C(O)OH]，再将所得的酸与适当的胺R7R8NH(其中的R7和R8如本文定义)进行偶合，偶合产物脱除Boc保护基后就得到所要的烷氧基烷基胺。用这种方法制备这类烷氧基烷基胺的步骤将在后面的实例1K中具体描述。
同样地，上文提到的氨基酮类或者是已知的或者是能够用标准方法制备得到。例如，适当的Boc保护的乙醛衍生物(O)CHN(叔丁氧羰基)R1，能与适当的格氏试剂A-Mg-X(其中A是低级烷基，X是溴或氯原子)反应，得到对应的所需氨基酮的二级醇，随后将这一二级醇氧化就得到氨基酮。这种氨基酮的典型制备方法在下文实例1L中有具体描述。
H-B所代表的胺(其中B与上文定义相同)是已知化合物，下面的参考文献中都有描述K.Nakano et al.，欧洲专利申请281316，1988年9月7日公布，J.R.Luly et al.，美国专利4，845，079，1989年7月4日授权，B.Quirico et al.，欧洲专利申请332008，1989年9月13日公布，K.Hemmi et al.，美国专利4，963，530，1990年10月16日授权，P.D.Williams et al.，J.Med.Chem.34 887(1991)，以及F.Matsuda et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，65;360(1992)。
如果通式1所示的化合物中含有碱性功能基，那么这类化合物可以以可治疗用酸加成盐的形式得到。能形成这些盐的酸有，有机酸，例如，乙酸，乳酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，以及鞣酸或羧甲基纤维素等多聚酸，无机酸，例如，氢卤酸如盐酸，硫酸或磷酸。在需要的情况下，可以用适当的离子交换树脂将个别的酸加成盐转换成另一种酸加成盐(如，无毒的药用盐)，具体方法可参见R.A.Boissonnas et al.，Helv.Chim.Acta，43，1849(1960)。
一般情况下，在生物活性方面，通式1所示化合物的可治疗用盐与该肽本身是完全等价的。
通式1所示化合物具有抑制血管紧张肽原酶活性的能力。该化合物的这种血管紧张肽原酶抑制活性和酶专属性，可以用标准的药理实验检测，具体描述如参见J.R.Luly et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.，143 44(1987)。
该化合物在体外的血管紧张肽原酶抑制活性，已经在血浆血管紧张肽原酶试验中得以表明，具体参见后文实例6。
灵长类动物(如狨，非洲猴子(cynomolgus monkeys)，狒狒)是血管紧张肽原酶抑制剂在体内活性试验的较好物种。因为灵长类动物的血管紧张肽原酶和人的血管紧张肽原酶在序列上有很大的同原性。由于这种联系，当将本发明中的化合物通过静脉注射或口服给与亏钠非洲猴子(18小时前皮下注射利尿磺胺(2.5mg/kg)以刺激内源性的血管紧张肽原酶分泌系统)时，产生了血压降低效应。
这些结果表明，本发明中的化合物能够诊断，预防和治疗哺乳动物(包括人，灵长动物，马，狗等)的与血管紧张肽原酶有关的高血压。这类化合物也能用来治疗哺乳动物(包括人，灵长动物，马，狗等)的充血性心力衰竭。为了后面的目的，该化合物可以通过一种或多种药用载体口服或非肠道给药，化合物的剂量比例取决于该化合物的溶解度和化学性质，以及所选择的给药途径和标准的生物习惯。如果是口服给药，可以将该化合物做成胶囊或片剂等剂量单元，每个剂量单元，在药用载体中，含预定量的活性组分，范围大约是25～250毫克。
如果是非肠道给药，通式1所示的化合物，可以和可药用媒体或载体构成组合物，进行静脉注射，皮下注射或肌肉注射。对于注射给药来说，最好是用该化合物在无菌水溶液媒体中的溶液，该溶液也可以含有其它的溶质，如缓冲剂或防腐剂，以及足够量的可药用盐或葡萄糖，以制得等渗溶液。
在一般的药剂书中都可以找到适用于上述配方的媒体或载体，如“Remington's Pharmaceutical Sciences”18th ed，Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1990。
这些化合物的剂量将随着给药形式和具体的活性成份的不同而变化，另外，也将随着治疗对象而变化。一般来说，在治疗的一开始时都选用比该化合物的最适剂量小得多的剂量。然后，小剂量地增加剂量直至在该环境下达到最佳效果。通常最希望服用的化合物的浓度水平是能够产生降压效应而不引起有害或有毒的副作用。
就口服给药而言，该化合物的给药剂量范围是每天每公斤体重1.0～50毫克，最好是每天每公斤体重1.0～30毫克。
如果是全身性给药，通式1所示化合物的给药剂量范围是每天每公斤体重0.1～5.0毫克，虽然上文所说的变经会出现。但是，为了得到有效的结果，最希望选用的剂量范围是每天每公斤体重约是0.1～1.0毫克。
下面的实例更进一步介绍了本发明。所给温度均指摄氏度。除非另加说明，溶液百分含量或比率均指的是体积与体积的关系。核磁共振波谱由Burker 200MHz或400MHz波谱仪测得(400MHz波谱将在谱图的一开始标明);化学位移值(δ)报告出每百万份所占部分。测光学偏转时所用的浓度是指每100毫升溶液中所含化合物的克数。在实例中用到的缩写或符号包括Boc叔丁氧羰基;BOP.PF6(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟合磷酸盐;CH2Cl2;二氯甲烷;DMAP4-(二甲氨基)吡啶;DIPEA二异丙基乙基胺;DMF二甲基甲酰胺;EtOH乙醇;EtOAc乙酸乙酯;Et2O乙醚;FAB/MS快原子轰击质谱;MeOH;甲醇;TFA三氟乙酸;THF四氢呋喃;tlc薄层层析。
实例1
代表性氨基乙醇中间体的制备A.1-[(环己基甲基)氨基]-2-甲基-2-丙醇将高氯酸锂(0.29g，2.77mmol)加到1，1-二甲基环氧乙烷(0.2g，2.77mmol)的无水乙腈(2ml)溶液中。当固体全部溶解后，加入(环己基甲基)胺(0.33ml，2.77mmol)。混合液在室温(20-22℃)搅拌18小时。将反应液用乙醚稀释(25ml)，用饱和食盐水(25ml)洗涤一次，并干燥(Na2SO4)。减压蒸除溶剂，得到所需的氨基乙醇衍生物(385mg，收率75%);1HNMR(CDCl3)δ2.51(s，3H)，2.48(s，1H)，1.80-1.60(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.16(s，6H)，1.00-0.78(dt，J＝2.2Hz，11.8Hz，2H)。
注意！高氯酸锂是一个强氧化剂，并且已报道了由该试剂参与的爆炸事件(参见，R.A.Silva，Chem，Eng.News 1992，70(51)，2)。虽然在上述过程中还没有发生过意外事件，但是，这一反应应当在有安全护板的条件下进行，并且规模应适中。根据经验，D.P.Getmanet al和A.K.Gosh et al(J.Med.Chem.，36(1993)，288和292页)的方法，是代替高氯酸锂方法的一种安全和有效的方法。一般的实验过程如下1，1-二甲基环氧乙烷(0.7ml，8.23mmol)和(环己基甲基)胺(0.72ml，5.54mmol)在无水乙醇(2.5ml)中的溶液，室温搅拌15小时，然后减压蒸除溶剂，所得残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯)得到所要的氨基乙醇衍生物，为一无色油状物(641mg，62%)。
B.1-[(甲氨基)甲基]环己醇在一厚壁玻璃管中装有1-氧螺[2.5]辛烷[2.0g，17.8mmol，参见E.J.Gorey和M.Chaykousky，Org.Syn.Coll.Vol.V，755(1973)]在甲苯(30ml)中的冷溶液(0℃)，向其中通入过量的甲胺气(鼓泡几分钟)。该管被抽真空并封管，然后在120℃加热3天(安全护板防护)。将反应管冷却并倒出反应混合物，减压蒸发，除去混合物中的挥发物，得到所要的氨基乙醇衍生物，为一无色油状物(2.25g，96%);1HNMR(CDCl3)δ2.51(s，2H)，2.46(s，3H)，2.40-2.20(宽峰m，2H)，1.72-1.22(m，10H)。
C.(R)-2-氨基-1-苯基乙醇在室温条件下，将2M三甲基铝在甲苯中的溶液(1.25ml，2.5mmol)滴到苯甲胺(273μl，2.5mmol)在无水二氯甲烷(7.5ml)中的溶液中，在3分钟内加毕。混合物搅拌30分钟，加入(R)-氧化苯乙烯(284μl，2.5mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，在3分钟内加毕。所得溶液搅拌18小时，小心地加入6M氢氧化钠水溶液(2ml，12mmol)以水解该铝盐，并将所得到的两相混合物剧烈搅拌2小时。分出有机相，并将水相用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并有机部分，用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体(512mg)。固体产物用层析法纯化(SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯-己烷＝1∶1)，得到(R)-2-[(苯甲基)氨基]-1-苯基乙醇(117mg，20%)。将后者(50mg，0.22mmol)与10%(重量/重量)Pd(OH)2/C(10mg)在甲醇(2ml)中的混合物，在室温暴露于氢气(1大气压)3小时，过滤反应混合物，并用甲醇洗涤滤器。将滤液和洗涤液合并，并减压蒸发，得到淡黄色固体(R)-2-氨基-1-苯基乙醇(29mg，9.6%);1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.26(m，5H)，4.67(dd，J＝3.9Hz，7.8Hz，1H)，3.03(dd，J-3.6Hz，12.6Hz，1H)，2.85(dd，J＝7.8Hz，12.8Hz，1H)，1.87(宽峰s，3H)。所得氨基乙醇可以不经进一步纯化直接用于偶合步骤。
D.1-｛[(苯甲基)氨基]甲基｝环己醇将苯乙醛(1.2ml，10mmol)和NaBH3CN(1.51g，24mmol)依次加到冷的(0℃)1-(氨甲基)环己醇盐酸盐(1.65g，10mmol)在无水甲醇(40ml)中的溶液中。搅拌1小时，将反应物倒入水(100ml)中，并用2M氢氧化钠水溶液调节所得溶液的PH值至11。混和液用乙醚(3×50ml)萃取。合并的乙醚萃取液，依次用1M盐酸水溶液(4×20ml)萃取。将水层萃取液用乙醚(30ml)洗涤一次后，加入2M氢氧化钠水溶液至溶液呈碱性(PH＝10)，并用乙醚(3×50ml)萃取。合并乙醚层，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发至干，残余物用层析法纯化(SiO2，洗脱剂;乙酸乙酯)，得到所要的氨基乙醇衍生物(1.9g，80%);1H NMR(CDCl3)δ7.31(s，5H)，3.83(s，2H)，2.56(s，2H)，1.75-1.20(m，12H)。
E.N，N-二甲基-2-｛[(1-羟基环己基)-甲基]-氨基｝乙酰胺1-(氨基甲基)环己醇盐酸盐(2.0g，12.1mmol)在甲醇(5ml)中的溶液，冷至0℃，向其中加入2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(2.0g，12.1mmol)，随后滴加入三乙胺(2.51ml，34mmol)。该混合物室温搅拌18小时，用5%NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取物并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩至干，残余物用层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙醇乙酸乙酯1∶3)得到所要的氨基乙醇衍生物，为一白色固体(0.57g，22%);1HNMR(DMSO-d6)δ4.05(宽s，1H)，3.33(s，2H)，2.89(s，3H)，2.82(s，3H)，2.39(s，2H)，1.60-1.10(m，11H)。
F.1-｛｛[(3，4-亚甲基二氧苯基)甲基]氨基｝甲基｝环己醇该化合物通过与A部分相似的步骤制备得到;1HNMR(CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.76(s，2H)，5.94(s，2H)，3.76(s，2H)，2.55(s，2H)，2.40-2.10(宽m，2H)，1.77-1.20(m，10H)。
G.1-｛[(3-吡啶基甲基)氨基]甲基｝环己醇该化合物按照类似于D部分所述步骤制备得到。实验纯化得到了它的Boc衍生物(Boc2O，NaOH，THF-H2O);1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(t，2H)，7.66-7.50(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.72-4.50(m，2H)，3.33-3.12(m，2H)，1.65-1.14(m，11H)，1.40(s，9H)。该Boc衍生物脱除保护基(5MHCl/1，4-二噁烷后，就得到所要的氨基乙醇衍生物，该产物可以直接用于偶合步骤。
H.1-｛｛[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝甲基｝环己醇该化合物按照与A部分步骤类似的方法制备得到。它被纯化为它的Boc衍生物(Boc2O，NaOH，THF-H2O)，1HNMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝4.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.10(m，2H)，4.45-4.05(宽s，1H)，3.65(t，J＝7.3Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.03(t，J＝7.3Hz，2H)，1.75-1.10(m，10H)，1.40(s，9H)。该Boc衍生物脱除保护基(5M HCl/1，4-二噁烷)，得到所要的氨基乙醇衍生物，可以直接用于偶合步骤。
I.1-｛[(2-羟基乙基)氨基]甲基｝环己醇该化合物按照与A部分步骤类似的方法制备得到。被纯化为它的Boc衍生物(Boc2O，NaOH，THF-H2O)，1HNMR(DMSO-d6)δ4.55-4.10(宽s，2H)，3.50(t，2H)，3.44(t，2H)，3.16(s，2H)，1.60-1.13(m，10H)，1.36(s，9H)。该Boc衍生物脱除保护基(5M HCl/1，4-二噁烷)，得到所要的氨基乙醇衍生物，该产物可以直接用于偶合步骤。
J.2-｛[(1-羟基环庚基)甲基]氨基｝-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺该化合物以2-氨基-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺和1-氧螺[2.6]壬烷(按照B部分Corey和Chaykovsk的方法制备得到)为起始原料，按照与A部分步骤类似的方法制备得到。该化合物的1HNMR(DMSO-d6)显示δ8.49(t，J＝4.8Hz，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.31-7.18(m，2H)，4.37(t，J＝5.1Hz，1H)，4.05(d，J＝8.8Hz，1H)，3.65-3.56(m，2H)，3.50-3.31(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.85和2.82(s，3H)，1.95-1.80(宽m，1H)，1.45-0.95(m，13H)。
K.2-｛[(1-甲氧基环己基)甲基]氨基｝-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺[烷氧基烷基胺ANH(R1)的一个实例]溴代乙酸苄基酯0.49ml，3.1mmol)在6.4ml四氢呋喃中的溶液，冷却至0℃，向其中加入三乙胺(0.54ml，3.9mmol)和1-甲氧基环己烷甲胺(0.37g，2.58mmol)(参见N.J.Leonard和K.Jann，J.Am.Chem.Soc.84，4806(1962))。所得混合物室温搅拌24小时，然后加入1.6ml水，随后加入饱和NaHCO3水溶液(3.22ml)和二叔丁基碳酸氢盐(0.79g，3.61mmol)。将所得混合物剧烈搅拌24小时后，用25ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至干，得到2-｛叔丁氧基羰基[(1-甲氧基环己基)甲基]氨基｝乙酸苄酯(1.25g)。
将所得的酯(1.25g)溶解在四氢呋喃/水(3∶2.25ml)中，加入氢氧化锂(0.30g，12.9mol)后，混合物室温搅拌20小时，减压浓缩，并向残余物中加入13ml水。所得溶液用乙酸乙酯洗涤，并用1M盐酸水溶液调至酸性，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至干，得到乙酸衍生物2-｛叔丁氧羰基[(1-甲氧基环己基)甲基]氨基｝乙酸(0.56g，从1-甲氧基环己烷甲胺开始收率是72%);1HNMR(CDCl3)δ4.04(s，0.6H)，3.94(s，1.4H)，3.41(s，1.4H)，3.35(s，0.6H)，3.23(s，1.9H)，3.18(s，1.1H)，1.78-1.22(m，20H);FAB质谱，m/z302(M+H)。
将DIPEA(0.75ml，4.1mmol)，前面所得到的乙酸衍生物(0.56g，1.9mmol)和BOP.PF6(0.91g，2.1mmol)加到N-甲基-2-(2-吡啶基)乙胺溶液(0.28ml，2.1mmol)中，混合物室温搅拌15小时，加入乙酸乙酯，所得溶液依次用NaHCO3饱和水溶液洗涤2次，水洗2次，盐水洗1次，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩，残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到目的烷氧基胺所对应的Boc衍生物1H NMR(CDCl3)δ8.52(t，J＝5.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，4.18-4.05(m，2H)，3.8-3.6(m，2H)，3.37(d，J＝4.8Hz，2H)，3.13-2.87(m，7H)，2.66(d，J＝1.1Hz，1.5H)，2.62(d，J＝1.5Hz，1.5H)，1.75-1.20(m，17H);FAB质谱，m/z420(M+H)。该Boc衍生物脱除保护基(5M盐酸/1，4-二噁烷)，得到目的烷氧基胺，它可以直接用于偶合步骤。
L.1-[(环己基甲基)氨基]-2-丁酮[通式ANH(R1)所代表的氨基酮的一个实例]
(a)将搅拌的甘氨酸甲酯盐酸盐(2.51g，20mmol)在无水甲醇中的溶液，冷至0℃。向其中加入氰基硼氢化钠(880mg，14mmol)，随后在5分钟内滴入环己烷羧乙醛(2.42ml，20mmol)。混合物升至室温然后搅拌2小时，依次加入THF(40ml)，NaHCO3饱和水溶液(30ml)和二叔丁基碳酸氢盐(4.36g，20mmol)，再将所得混合物剧烈搅拌2小时。然后混合物用乙酸乙酯稀释。分出有机层，用水洗3次，盐水洗1次，干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干。油状残余物用层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到无色油状的2-[N-叔丁氧羰基-N-(环己基甲基)氨基]乙酸甲酯(4.56g，80%);1H NMR(CDCl3)(约是1∶1的旋转异构体混合物)δ3.94(s，1H)，3.85(s，1H)，3.725及3.721(s，3H)，3.09(dd，J＝6.2Hz，7.1H，2H)，1.75-1.55(宽m，6H)，1.46及1.41(s，9H)，1.40-1.05(m，3H)，1.02-0.75(宽m，2H)。
(b)将上面所得化合物(1.43g，5mmol)在甲苯(30ml)中的溶液，冷至-78℃。然后在5分钟内向该冷溶液中加入1.5M的二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液(3.7ml，5.5mmol)。在同样温度下搅拌1.5小时后，通过加入几滴甲醇，随后加入饱和氯化铵水溶液，反应混合物被终止反应。混合物回至室温并用水(50ml)稀释，倾倒出有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干，得到无色油状的2-[N-叔丁氧羰基-N-(环己基甲基)氨基]乙醛(1.29g)。
(c)将刚得的化合物(1.29g)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液，冷至-20℃。向其中加入2M异丙基氯化镁的乙醚溶液(7.5ml，15mmol试剂)，混合物在-20℃搅拌1.5小时，然后加入饱和氯化铵水溶液(15ml)和水(100ml)以终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用饱和盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到目的氨基酮所对应的二级醇(1.30g)，为一无色油状物。将该油状物溶解在无水二氯甲烷(50ml)中，依次加入粉末状分子筛(4A，2g)，N-甲基吗啉N-氧化物(879mg，7.5mmol)和四丙基铵过钌酸盐(88mg，0.25mmol)。混合物搅拌3小时，然后经过硅藻土垫板过滤，滤液减压浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙酯中，所得溶液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干，得黑色残渣，用层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝3/22)，得到目的氨基酮的Boc衍生物(441mg，按本过程步骤(a)中的甲基酯计算是29%)，为一无色油状物;1HNMR(CDCl3)(约是1∶1的旋转异构体混合物)δ4.05(s，1H)，3.96(s，1H)，3.05(dd，J＝9.1Hz，7.3Hz，2H)，2.63(hept，J＝8.0Hz，1H)，1.80-1.56(宽m，6H)，1.45和1.39(s，9H)，1.30-0.85(m，5H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.11(d，J＝7.0Hz，3H)。用常用的方法将Boc衍生物的保护基脱除，得到所要的氨基酮，该产物可以直接用于偶合步骤。
实例2通式HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B(通式4)所示的酰胺酸类代表物的制备A.3(R)-(环丙基甲基)-4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧丁酸(a)3-(3-环丙基-1-氧丙基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮在氮气环境下，将新戊酰氯(14.8ml，120mmol)加到冷的(0℃)4-戊酸(12.3ml，120mmol)和N-甲基吗啉(15.4ml，140mmol)溶液中，在5分钟内加毕，制得一个混合酸酐溶液。混合物0℃搅拌30分钟。同时，在N2环境下将1.4M的丁基锂在己烷中的溶液(71ml，100mmol)，滴加到搅拌的冷的(-78℃)(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(12.9g，100mmol)，制备方法参见L.N.Pridgen et al.，J.Org.Chem.54，3231(1989)]在无水四氢呋喃中的溶液(300ml)中，在45分钟内加毕，制得第二种溶液。(注搅拌是用架设的搅拌器进行)。在-78℃搅拌15分钟后，用插管法将后面所得溶液加到在-78℃搅拌的该混合酸酐溶液中，在20分钟内加毕。混合物在该温度下再搅拌30分钟，加入饱和的氯化铵水溶液(50ml)，并使混合物温度升至室温。将混合物用水(300ml)稀释，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得一油状物[即4(S)-(1-甲基乙基)-3-(1-氧-4-戊基)-2-噁唑烷酮]。
将上面最后得到的油状物溶解在175ml 0.4M的重氮甲烷的乙醚溶液中，将所得溶液冷至0℃，向其中加入醋酸钯(Ⅱ)(112mg，0.5mmol)反应液剧烈鼓泡。当鼓泡停止后，再加入醋酸钯(Ⅱ)(112mg，0.5mmol)和该重氮甲烷的乙醚溶液(175ml)，并且等到随后的鼓泡停止。再将后面的加料重复两次。(所加重氮甲烷溶液的总量是700ml)，混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，残余油状物用层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/4)，随后再蒸馏(100℃，0.05mmHg)，得到目的物N-(3-环丙基-1-氧丙基)-2-噁唑烷酮衍生物(20.0g，89%);H1H NMR(CDCl3)δ4.41(complex m，1H)，4.28(d，J＝9.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝3.4Hz，8.8Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.36(m，1H)，1.55(q，J＝7.3Hz，2H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.87(d，J＝7.1Hz，3H)，0.89(m，1H)，0.43(m，2H)，0.08(m，2H)。
(b)3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(环丙基甲基)丁基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮在20分钟内将1.4M丁基锂在己烷中的溶液(70.0ml，97.6mmol)加到冷的(0℃)二异丙基胺(15.0ml，106mmol)在无水四氢呋喃(150ml)中的溶液中，溶液在0℃搅拌15分钟后，冷却至-78℃。然后向其中加入上面所得到的N-(3-环丙基-1-氧丙基)-2-噁唑烷酮(20.0g，88.8mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液，在45分钟内加毕。所得混合物在-78℃搅拌1小时，向混合物中加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(23.6ml，195mmol)，随后在10分钟内加入2-溴乙酸叔丁酯(15.1ml，93.2mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。所得混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后加入饱和氯化铵水溶液终止反应，并使反应混合物升至室温。该混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，分出有机层，依次用5%(重量/体积)柠檬酸水溶液洗3次，饱和NaHCO3水溶液洗2次，盐水洗，随后干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干。得到的油状残余物可以在乙酸乙酯/己烷中得到无色结晶，即是目的产物噁唑烷酮衍生物(21.7g，72%);熔点，104-105℃;[α]23D+52.8°(c 1.02，CHCl3)。
(c)3(R)-(环丙基甲基)-4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝丁酸叔丁酯将上面所得噁唑烷酮衍生物(10.2g，30mmol)在THF/H2O(150ml/20ml)中的溶液，冷却至0℃。向该冷溶液中加入30%H2O2水溶液(9.5ml，90mmolH2O2)。随后在0℃滴加1M LiOH水溶液(30ml，30mmol LiOH)，在5分钟内加毕。搅拌的混合物升至室温。在室温搅拌3小时后，再冷至0℃，并在10分钟内加入1MNa2SO2水溶液(135ml，135mmol)。再搅拌10分钟，混合物用水稀释并用氯仿洗涤三次。水层用固体柠檬酸调至酸性(PH＝4)，并用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，浓缩至干，得到所要的单保护二羧酸，即2(R)-(环丙基甲基)丁二酸的4-叔丁酯，为一无色油状物(6.65g，97%);[α]23D＝+16.1°(c 2.61，CHCl3)。该单保护羧酸不经纯化直接用于下步偶合。
将2(S)-(叔丁氧羰基)氨基-1-环己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇(3.61g，10.5mmol)溶解在5NHCl在1，4-二噁烷(15ml)中的溶液中。所得溶液室温搅拌2小时，减压除去溶剂和过量的HCl，并将所得到的盐酸加成盐减压干燥18小时。随后将该盐酸加成盐溶解在无水DMF(20ml)中，并将该溶液冷至0℃，然后向该冷的溶液中加入N-甲基吗啉(6.3g，63mmol)、上面所得的单保护二羧酸(2.39g，10.5mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液和BOP.PF6(4.86g，11.0mmol)。将反应混合物升至室温并在此温度搅拌1.5小时，随后用乙酸乙酯稀释(100ml)。有机相依次用5%(重量/体积)柠檬酸水溶液洗3次，饱和NaHCO3溶液洗2次，盐水洗1次，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，用乙酸乙酯-己烷混合溶剂结晶，得一白色结晶状物质，为目的化合物，即通式3(其中W1是叔丁氧基，R2是环丙基甲基，B是1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基氨基)所代表的保护酰胺酸，熔点138-139℃;1H NMR(CDCl3)δ5.87(d，J＝8.9Hz，1H)，4.41(宽s，1H)，4.32(dt，J＝4.4Hz，9.1Hz，1H)，3.22(宽s，2H)，2.68-2.39(m，2H)，2.00-1.10(complex m，22H)，1.44(s，9H)，0.93(d，J＝6.7Hz，2H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75-0.65(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(宽m，1H)。
(d)3(R)-(环丙基甲基)-4-｛[1(S)-(环己基乙基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧丁酸将前面(C)部分所得产物(329mg，0.72mmol)在TFA(1.2ml)在无水二氯甲烷(2.4ml)中的溶液中脱保护，先在0℃放置10分钟，再在室温放置1.5小时，减压蒸除挥发物后，得到脱保护的产物粗品(369mg)。将粗品用乙醚研磨若干次后，得一白色固体(193mg，67%)，即是所要的酰胺酸(通式4，其中R2是环丙基甲基，B是1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基氨基];该化合物不经纯化直接用于偶合步骤。
B.4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝-丁酸的制备(a)1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-丙酸取1H-咪唑-4-丙酸甲酯[32.58g，0.21mol，制备方法参见J ALtman et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，5P(1984)]和三苯基氯甲烷(64.80g，0.23mmol)在二氯甲烷中的溶液，在室温条件下滴加入三乙胺(26.13g，36.8ml，0.26mol)。该混合物在室温搅拌63小时，用二氯甲烷稀释(总体积是900ml)，依次用水(2次)，饱和NaHCO3水溶液(1次)和盐水(1次)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩至干。所得残余物溶于THF/H2O混合物(630ml∶210ml)，并向其中加入氢氧化锂单水合物(22.03g，0.52mol)。该混合物室温搅拌3小时，减压蒸馏除去大部分THF。将残余物倒入水(1L)中，然后用10%(重量/体积)柠檬酸水溶液调节混合物的PH为2。用CH2Cl2萃取3次，CH2Cl2萃取液用10%(重量/体积)柠檬酸水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，残余物用乙醚研磨，得到白色固体，为目的酸(77.14g，96%);1HNMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.41-7.34(m，9H)6.66(d，J＝1.5Hz，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.82-2.76(m，2H)。
(b)4(S)-(1-甲基乙基)-3-｛1-氧-3-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙基｝-2-噁唑烷酮按照本实例A(a)部分所述步骤，以前面所得的产物为原料(11.5g，30.1mmol)，制备得到相应的混和酸酐，再将该混和酸酐与(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(3.53g，27.3mmol)反应，即得到目的产物，为一淡黄色固体(11.38g，84%);1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m，10H)，7.17-7.10(m，6H)，6.58(d，J＝0.7Hz，1H)，4.40(td，J＝3.8Hz，7.5Hz，1H)，4.29-4.14(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.33(hept d，J＝3.8Hz，6.9Hz，1H)，0.89(d，J＝7.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H).
(c)3-｛1，4-二氧-4-(苯基甲氧基)-2(R)-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮将前一部分所得产物(8.06g，16.3mmol)在THF(65ml)中的溶液，冷至-78℃，向其中滴加1.0M双(三甲基甲硅烷基)胺化钠(18.0ml，18.0mmol，Aldrich Chemical Co.Inc.，Milwaukee，WI，USA)，在18分钟内滴加完毕。-78℃反应40分钟后，向溶液中滴加入2-溴乙酸苄酯(7.48g，32.7mmol)在THF(2ml)中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，加入饱和NH4Cl水溶液终止反应，等反应液升至室温后倒入水(500ml)和饱和NH4Cl水溶液(100ml)组成的混合物中。所得混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，得到3-｛1，4-二氧-4-(苯基甲氧基)-2-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，该产物是2(R)和2(S)羟向异构体的混合物，两者的重量比是8∶1。用闪烁层析法(SiO2，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/2)，将这一差向异构体混合物分离，得到所要的2(R)-差向异构体(Rf＝0.25，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/2)，2(R)差向异构体的1H NMR(CDCl3)数据是δ7.34-7.28(m，15H)，7.13-7.08(m，6H)，6.59(d，J＝1.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.55-4.45(m，1H)，4.38(td，J＝3.9Hz，5.4Hz，1H)，4.15-4.10(m，2H)，2.97(dd，J＝10.3Hz，16.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝6.3Hz，14.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝7.0Hz，14.3Hz，1H)，2.59(dd，J＝4.4Hz，16.9Hz，1H)，2.32(hept d，J＝3.9Hz，7.0Hz，1H)，0.87(d，J＝7.1Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H).
(d)4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-｛[(1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁酸苄酯将前面(c)部分所得产物(6.67g，10.4mmol)在THF/H2O(156ml∶52ml)中的溶液，冷至0℃，依次向其中加入30%H2O2水溶液(4.70ml，41.6mmol)和氢氧化锂单水合物(436mg，10.4mmol)。反应混合物在0℃搅拌2小时，再室温搅拌2小时。在0℃加入1.5N Na2SO3水溶液除去过量的过氧化物，减压蒸馏除去THF，所得浓缩物倒入500ml水中，并用10%(重量/体积)的柠檬酸盐水溶液调节该混合物至酸性。然后再乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸干，得到目的单保护二羧酸，即2(R)-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁二酸的4-(苯甲基)酯。该单保护二羧酸不经纯化直接用于下步偶合反应。
将前面所得单保护二羧酸在42ml DMF中的溶液，冷却至0℃，向其中加入2(S)-氨基-1-环己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇盐酸盐(2.91g，10.4mmol)，DIPEA(3.62g，28.0mmol)和BOP.PF6(4.82g，10.9mmol)。所得混合物室温搅拌6小时，用乙酸乙酯稀释，有机相用10%(重量/体积)柠檬酸水溶液(2次)，水(1次)，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩至干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂己烷/异丙醇＝8/1)，得到所要的保护酰胺酸，为一白色固体(6.08g，77%);1HNMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.37-7.30(m，14H)，7.12-7.05(m，6H)，6.54(d，J＝1.2Hz，1H)，6.54(宽d，J＝9.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.3Hz，1H)，5.06(d，J＝12.3Hz，1H)，4.43-4.38(m，1H)，3.30-2.64(m，6H)，2.37(dd，J＝4.8Hz，15.6Hz，1H)，1.92-0.73(m，16H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(d，J＝6.6Hz，3H)。
(e)N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N4-[1(S)-苯基乙基]-2(R)-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁二酰胺将前面(d)部分所得保护酰胺酸(6.08g，8.04mmol)和10%钯炭(600mg)混合在80ml乙醇中，混合物在1大气压氢气下搅拌2.5小时，过滤，并将滤液减压浓缩至干，得到4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝3(R)-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝-4-氧丁酸，即通式4(其中R2是｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝，B是1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基氨基)所示的酰胺酸，为一白色固体(5.30g，99%)，该酰胺酸不经进一步纯化直接用于偶合步骤。
C.4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁酸的制备(a)4-溴-4-戊烯酸在-78℃向搅拌的新制备的二异丙基胺基锂(319mmol)在THF(800ml)中的溶液中，滴加入乙酸叔丁酯(35g，301mmol)。混合物-78℃搅拌25分钟，向其中加入2，3-二溴-1-丙烯(88.6g，443mmol)，继续在-78℃搅拌4小时。在-78℃向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液终止反应。减压除去THF，并将残余油状物溶于乙酸乙酯。有机层用饱和NH4Cl水溶液(1次)，水(1次)和盐水(2次)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，残余物溶于TFA-CH2Cl2(1∶1，500ml)溶液中，并在室温放置1小时。减压蒸去挥发物，残余物用饱和NaHCO3水溶液溶解，所得溶液用CH2Cl2洗涤2次，将水相用1N盐酸水溶液调至酸性并用乙酸乙酯萃取2次。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤(1次)，干燥(MgSO4)，蒸发至干，得到4-溴-4-戊烯酸(39.7g，74%);1H NMR(CDCl3)δ11.45(宽s，1H)，6.13(d，J＝2.9Hz，1H)，5.93(d，J＝2.9Hz，1H)，3.40-3.05(m，4H)。
(b)3-(4-溴-1-氧-4-戊烯基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮在-78℃向上面所得的4-溴-4-戊烯酸(350mg，1.96mmol)和三乙胺(332μl，2.38mmol)在无水THF(3.3ml)中的冷溶液中，在N2氛围和搅拌下加入新戊酰氯(253μl，2.06mmol)，制得混合酸酐溶液。混合物升至0℃并搅拌1小时，冷却至-78℃。将1.6M丁基锂的己烷溶液(1.1ml，1.79mmol)在N2氛围下，滴入冷的(-45至-50℃)(S)-4-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(230mg，1.79mmol，制备参见L.N.Pridgen et al J.Org.Chem.54，3231(1989)]在无水THF(8.9ml)中的溶液中，制得另一溶液，将后一溶液冷至-78℃，然后用导管快速地将该溶液加至前面制备的混合酸酐溶液中，并不断搅拌。所得混合物-78℃搅拌2小时，升至0℃后，混合物在CH2Cl2和磷酸盐缓冲液(PH＝7)中分配。分出CH2Cl2层，并用NaHCO3饱和水溶液和盐水各洗一次，干燥(MgSO4)，减压蒸发至干，残余油状物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到无色的油状物，为目的2-噁唑烷酮衍生物(354mg，69%);1H NMR(CDCl3)δ5.67(d，J＝2.9Hz，1H)，5.54(d，J＝2.9Hz，1H)，4.50-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，3.35-3.05(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.50(hept d，J＝3.8Hz，8.6Hz，1H)，0.93(d，J＝8.6Hz，3H)，0.87(d，J＝8.6Hz，3H)。
(c)3-(5-溴-1，4-二氧戊基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮向前面(b)部分制得的2-噁唑烷酮衍生物(311.6mg，1.08mmol)在乙腈(10ml)和水(485μl，27.0mmol)中的搅拌的冷(0℃)溶液中，加入重结晶的N-溴代酰亚胺(960mg，5.39mmol)。所得有机混合物在0℃搅拌30分钟后，升至室温。1小时后，用10%(重量/体积)的Na2S2O3水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用水，10%(重量/体积)Na2S2O3水溶液，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩后得一黄色油状物。该油状物经闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝3/7)，得到溴代酮3-(5-溴-1，4-二氧戊基)-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮，为一无色油状物(320mg，97%);1H NMR(CDCl3)δ4.50-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，4.01(s，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.33(hept d，J＝3.7Hz，7.0Hz，1H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)。
(d)3-[3-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧丙基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮向上面(C)部分所得溴代酮(250mg，0.82mmol)在异丙醇(8.2ml)中的溶液中，加入硫脲(312mg，4.10mmol)。该混合物在50℃搅拌20分钟，冷却并减压蒸干。所得残余物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3水溶液(2次)，水(2次)和盐水(1次)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干，得到目的氨基噻唑衍生物，为一固体(197mg，85%)，1H NMR(CDCl3)，δ6.16(s，1H)，5.37(宽s，2H)，4.55-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，2H)，3.45-3.10(m，2H)，3.05-2.80(m，2H)，2.35(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，1H)，0.90(d，J＝7.0Hz，3H)，0.85(d，J＝7.0Hz，3H)。该产物可以不经进一步纯化直接用于下步反应。
(e)4(S)-(1-甲基乙基)-3-｛3-｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝-1-氧丙基｝-2-噁唑烷酮向上面(d)部分所得氨基噻唑衍生物(185mg，0.65mmol)、DIPEA(205μl，1.18mmol)和DMAP(8mg，0.07mmol)在二氯甲烷(3.3ml)中的溶液中，在室温下加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(171μl，1.24mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(2次)，水(3次)和盐水(2次)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干，残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝3/7)，得到目的产物(250mg，84%);1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(宽s，1H)，6.64(s，1H)，4.93(qABJAB＝12.0Hz，2H)，4.48-4.38(m，1H)，4.32-4.18(m，2H)，3.45-3.20(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.36(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，1H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H);FAB质谱，m/z458(M+H)，424(M-Cl)。
(f)3-｛4-叔丁氧-4-氧-2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝-丁基｝-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮将前面(e)部分制得产物(615mg，1.35mmol)在THF(5.0ml)中的溶液，加到冷的(-78℃)双(三甲基甲硅烷基)胺化钠(3.1ml，3.1mmol)在THF(3.0ml)中的溶液中。该混合物在-78℃搅拌40分钟，再向其中加入2-溴乙酸叔丁酯(435μl，2.69mmol)在THF(1ml)中的溶液，然后在-78℃搅拌1.5小时。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液使反应终止，并用乙酸乙酯稀释。分出有机相，用水和盐水洗涤后，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到目的物(459mg，60%);1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.50(宽s，1H)，6.70(s，1H)，4.92(qAB，JAB＝12.1Hz，2H)，4.55-4.40(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.85-2.65(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.32(hept d，J＝3.8Hz，7.0Hz，1H)，1.39(s，9H)，0.89(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H);FAB质谱m/z572(M+H)。
(g)酰胺酸，4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基｝丁酸将本实例中(f)部分所得产物(57.5mg，0.10mmol)在THF(1.5ml)和水(0.5ml)中的溶液，冷至0℃，依次向其中加入30%H2O2水溶液(91.3μl，0.80mmol H2O2)和氢氧化锂单水合物(8.5mg，0.20mmol)。混合物在0℃搅拌5分钟，再在室温搅拌2.5小时。加入1.5M Na2SO3水溶液以除去过量的H2O2。所得混合物用H2O稀释，并用CH2Cl2洗涤3次，水层用1N盐酸水溶液调至酸性，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯萃取溶液并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至干，得到目的单保护二羧酸，即2(R)-｛｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基]甲基｝-丁二酸的4-叔丁酯。该单保护二羧酸可以不经纯化直接用于下步偶合反应。
将该单保护二羧酸(0.10mmol)溶解在DMF(1ml)中，向该溶液中加入DIPEA(43.8μl，0.25mmol)，BOP.PF6(48mg，0.11mmol)和2(S)-氨基-1-环己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇盐酸盐(30mg，0.11mmol)，用DIPEA将该溶液的PH调至8.5。所得混合物在室温搅拌2.5小时，随后用乙酸乙酯稀释。有机相用1N盐酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干。残余物用闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝3/7)，得到目的酰胺酸(通式4)的叔丁酯(27.9mg，40%);1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(宽s，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.85(qAB，JAB＝11.8Hz，2H)，4.55-4.40(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.35-3.05(m，3H)，3.05-2.85(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，2.00-1.80(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.00(m，11H)，1.44(s，9H)，1.00-0.70(m，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
将上面所得叔丁酯(190mg，0.28mmol)溶解在TFA-CH2Cl2(1∶1，5ml)溶液中，所得溶液室温放置1小时，蒸干，即得到所要的酰胺酸(通式4，其中R2是｛2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氨基]-4-噻唑基｝甲基，B是1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基氨基)。该化合物可以不经纯化直接用于偶合反应。
D.4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-(4-噻唑基甲基)-丁酸(a)4(S)-(1-甲基乙基)-3-[1-氧-3-(4-噻唑基)-丙基-2-噁唑烷酮在搅拌下，向本实例C(c)部分所得溴代酮(7.12g，23.3mmol)在THF(120ml)中的溶液中，加入硫代甲酰胺(8.52g，0.14mol)。所得混合物室温搅拌5小时，用乙醚稀释后，依次用10%(重量/体积)NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩至干，得到4(S)-(1-甲基乙基)-3-[1-氧-3-(4-噻唑基)-丙基]-2-噁唑烷酮(3.8g，61%);
1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.05(s，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.30-4.16(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，3.28-3.17(m，2H)，2.45-2.28(m，1H)，0.90(d，J＝7.1Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H).
(b)3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁基]-4(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮按照本实例C(f)部分所述方法，用2-溴代乙酸叔丁酯立体选择性地将上步所得产物进行烷基化，得到目的物3-[4-叔丁氧基-1，4-二氧-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁基]-4-(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮(Rf＝0.25，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/2)和它对应的2(S)-差向异构体(Rf＝0.41，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/2)的混合物，二者含量之比是7∶1。经闪烁层析法纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到纯的目的化合物，为一白色固体(882mg，75%)，1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.14(s，1H)，4.62-4.5(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.29-4.20(m，2H)，3.19(dd，J＝6.4Hz，14.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝7.5Hz，14.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.8Hz，16.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝4.7Hz，16.6Hz，1H)，1.41(s，9H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝7.0Hz，3H)。
(C)4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-(4-噻唑基甲基)丁酸按照本实例C(g)部分的实验方法，使前部分所得目的产物2-噁唑烷酮(4.02g，10.5mmol)与氢氧化锂-过氧化氢反应，得到通式2的单保护二羧酸，即2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酸的4-叔丁酯。随后将后者(2.83g，10.4mmol)按照本实例C(g)部分的偶合步骤与2(S)-氨基-1-环己基-6-甲基-3(R)，4(S)-庚二醇盐酸盐(3.21g，11.5mmol)偶合，得到目的物，即，通式3所代表的保护酰胺酸，其中，W1是叔丁氧基，R2是4-噻唑基，B是1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基，为一白色固体(3.75g，72%);1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.10(s，1H)，5.96(d，J＝8.3Hz，1H)，4.40-4.25(m，2H)，3.40-2.70(m，6H)，2.40(dd，J＝4.4Hz，16.8Hz，1H)，1.95-1.10(m，17H)，1.40(s，9H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)。后者按照下面的方法脱保护将该化合物(3.7g，7.45mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中，在0℃和N2氛围下，向该溶液中加入TFA(6ml)，所得反应混合物搅拌5.5小时，这时，再向反应混合物(0℃)中加入6mlTFA，混合物在室温搅拌3小时，然后用乙醚稀释混合物，减压浓缩至干，得到目的酰胺酸(4.70g);FAB质谱，m/z441(M+H)。该化合物可以不经纯化直接用于偶合步骤。
实例3N4-苄基-N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺向3(R)-(环丙基甲基)-4-｛[1(S)-环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧丁酸(179mg，0.45mmol，参见实例2，A部分)在无水DMF中的冷(0℃)溶液中，依次加入N-甲基吗啉(2.0ml，2.7mmol)，1-｛[(苯基甲基)氨基]甲基｝环己醇(107mg，0.49mmol)，参见实例1，D部分)和BOP.PF6(218mg，0.49mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌1小时，然后倒入水中。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干。残余油状物用层析法(SiO2，洗脱剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化并从乙酸乙酯/己烷混合溶剂中结晶，得一白色固体，为标题化合物(210mg，39%);1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(2∶1的旋转异构体混合物)δ7.66和7.61(d，J＝9.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27(d，J＝6.9Hz，1H)，7.15(d，J＝7.2Hz，2H)，4.82(d，2H)，4.71-4.59(m，2H)，4.45和4.36(s，1H)，4.07(m，1H)，3.36(d，J＝14.1Hz，1H)，3.23(d，J＝14.0Hz，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.95-2.75(m，2H)，2.55(dd，J1＝7.7Hz，J2＝16.1Hz，1H)，2.37(dd，J1＝6.3Hz，J2＝16.5Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.67-1.25(m，20H)，1.22-1.00(m，7H)，0.86和0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.74(t，J＝6.5Hz，3H)，0.68和0.58(m，1H)，0.36和0.31(d，J＝8.1Hz，1H)，0.08-0.08(m，2H);FAB质谱m/z600(M+H);[α]24D-36.6°(c1.07，CHCl3)。
实例4N4-苄基-N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺4-｛[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-｛[(1-三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基｝丁酸(参见实例2的B部分)和1-[(苯基甲基)氨基]甲基｝环己醇(参见实例1的D部分)，按照实例3所描述的步骤偶合(用DIPEA代替N-甲基吗啉用作碱)，得到N4-苄基-N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基-甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-｛[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-甲基｝-丁二酰胺。然后将所得化合物(53mg，0.061mmol)在CH2Cl2(0.9ml)中的溶液，冷至0℃，向该冷溶液中加入TFA(0.1ml)，在0℃搅拌45分钟，再在室温搅拌4小时，然后再冷至0℃。向其中滴加饱和NaHCO3水溶液直至溶液的PH是10，混合物用乙酸乙酯稀释，分出有机层，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干。残余物用层析法纯化[SiO2，洗脱剂氯仿-甲醇-乙酸-水(80∶20∶2∶1)/氯仿＝6/4]，得到标题化合物，为一白色固体(15mg，39%);1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(2∶1旋转异构体混合物)δ7.90-7.75(m，1H)，7.65和7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(t，J＝7.2Hz，2H)，7.30-7.10(m，5H)，6.94和6.87(s，1H)，4.77(s，2H)，4.82-4.61(m，2H)，4.46和4.35(1s，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.39(d，J＝13.2Hz，1H)，3.11(d，12.6Hz，1H)，2.98-2.91(t，J＝8.7Hz，1H)，2.85-2.55(m，2H)，2.34(dd，J1＝4.5Hz，J2＝15.6Hz，1H)，1.78-1.00(m，28H，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.72(t，J＝6.3Hz，3H);FAB质谱m/z625(M+H)。
实例5N4-苄基-N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺4-｛｛1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基｝-4-氧-3(R)-(4-噻唑基甲基)-丁酸(61mg，0.14mmol，参见实例2的D部分)和1-｛[(苯基甲基)氨基]甲基｝环己醇(31mg，0.14mmol，参见实例1的D部分)，按照例3所描述的方法进行偶合，得到标题化合物(41mg，17%);1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(2.2∶1的旋转异构体混合)δ9.00和8.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.76和7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36-7.20(m，4H)，7.15和7.10(d，J＝7.2Hz，2H)，4.77(宽s，2H)，4.62-4.58(m，2H)，4.43和4.34(s，1H)，4.13-4.02(m，1H)，3.17(d，J＝13.8Hz，1H)，3.09-2.76(m，5H)，2.62(dd，J1＝8.1Hz，J2＝16.5Hz，1H)，2.32(dd，J1＝5.4Hz，J2＝16.1Hz，1H)，1.68-1.25(m，21H)，1.22-1.03(m，6H)，0.85和0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.73(t，J＝5.4Hz，3H);FAB质谱m/z642(M+H)。
选用适当的中间体，按照实例2，3，4和5所描述的步骤依次进行偶合和脱保护，可以制得其它的一些通式1所代表的化合物，在下面的表中列出了这类化合物的一些例子。
实例6血浆血管紧张肽原酶试验通式1所示化合物抑制人血管紧张肽原酶的能力可以由血浆血管紧张肽原酶试验来描述。这一试验的过程如下将待试化合物(即抑制剂)溶于二甲亚砜中(1mM贮存溶液)，然后用270mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸和1%人血清白蛋白的缓冲水溶液(PH＝5.85，根据下面所说的RIA试剂盒，还含有二巯基丙醇和8-羟基喹啉硫酸盐)稀释，制得试验混合物，其中二甲亚砜的终浓度是1%(体积/体积)。
同一个血浆库既可以作为底物(血管紧张肽原)的来源，也是酶(血管紧张肽原酶)的来源。把血浆库加入含50μl不同浓度抑制剂的1%二甲亚砜试验缓冲液，即可引发反应。在37℃保温2小时，通过测定PH＝6.0时血管紧张肽Ⅰ的量即可测定出血浆血管紧张肽原酶活性。
血管紧张肽的Ⅰ的量由放射免疫测定法(RIA试剂盒购自New EnglandNuclear-Dupont，Mississauga，ON，Canada)。血管紧张肽原酶的酶活性用所产生的血管紧张肽Ⅰ的ng(钠克)量表示，并以未加抑制剂的对照组作对照，由产生的血管紧张肽Ⅰ的量测定反应的抑制程度。用非线性回归分析计算出IC50值，即，产生50%酶抑制活性所必需的该试验化合物的摩尔浓度。
在本试验中，通式1所示化合物的IC50值的范围是10-6-10-9摩尔。下表例举了通式1所示化合物的试验结果。
表通式1所示化合物 FAB/MS IC50(M+H)+(nM)1 N4-苄基-N4-[(1-羟基环已基)-甲基] 600 36-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺2 N4-苄基-N4-[(1-羟基环已基)-甲基] 587 27-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-丙基丁二酰胺3 N4-[(1-羟基环已基)-甲基]-N4-[(4, 643 215-亚甲基二氧基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺4 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-(2-吡啶 600 36基甲基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺5 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-(2-羟 553 35基乙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺6 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-甲基- 523 38-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺7 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-[2-(2 614 53-吡啶基)乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(R)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺8 N4-[(1-羟基环庚基)甲基]-N4-(2-吡 614 65啶基甲基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺续表通式1所示化合物 FAB/MS IC50(M+H)+(nM)9 N4-(R)-(2-羟基-2-苯基乙基)-N1- 517 72S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺10 N4-(R,S)-(2-羟基-2-苯基乙基)-N1517 74-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺11 N4-苄基-N4-(R)-(2-羟基-2-苯 607 110基乙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺12 N4-苄基-N4-(R,S)-(2-羟基-2-苯 607 71基乙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺13 N4-(R)-[1-(羟基甲基)-2-苯基乙基] 531 89-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺14 N4-(S)-[1-(羟基甲基)-2-苯基乙基] 531 79-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺15 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-(1H- 589 80咪唑-2-基甲基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺16 N4-(环丙基甲基)-N4-[(1-羟基环已 563 89基)甲基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺续表通式1所示化合物 FAB/MS IC50(M+H)+(nM)17 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-(1(S)- 509 94(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺18 N4-[2(S)-羟基-1(S)-(羟基甲基)-2-苯 547 95基乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺19 N4-[(1-羟基-4-氧环已基)甲基]-N4- 614 100(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺20 N4-(R)-和N4-(S)-(2-环已基-2- 523, 115,羟基乙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R), 523 1503(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺21 N4-苄基-N4-(2-环已基-2-甲基丙基) 559 130-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺22 N4-[2(R,S)-羟基-2-(2-吡啶基)- 518 170乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺23 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-[2- 594 16(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺24 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-[2- 620 1.8(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)-丁二酰胺续表通式1所示化合物 FAB/MS IC50(M+H)+(nM)25 N4-(环已基甲基)-N4-[(1-羟基环已基) 605 79甲基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺26 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-(3- 600 26吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺27 N4-苄基-N4-[(1-羟基环已基)-甲基]-N1- 642 15[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺28 N4-苄基-N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N1- 625 53[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺29 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-(4-吡啶基 600 31甲基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺30 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-甲基-N1- 566 12[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺31 N4-(环已基甲基)-N4-(2-羟基乙基)-N1537 100[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺32 N4-(环已基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基) 565 46-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺续表通式1所示化合物 FAB/MS IC50(M+H)+(nM)33 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-[(3,4-亚 686 11甲基二氧苯基)甲基]-N-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺34 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-[2-(二 637 1.6甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺35 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-甲基-N1549 67-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)-丁二酰胺36 N4-(环已基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙 608 7.1基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺37 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-(2-羟基 596 16乙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺38 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-[2-(二甲 633 15基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-[(环已基甲基)-2(S)-羟基-2-(1,5,5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺39 N4-(环已基甲基)-N4-[2(R或S)-羟基丙基]-N1- 594 8.7[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺[rf=0.12;tlc:SiO2(乙酸乙酯)]40 N4-(环已基甲基)-N4-[2(S或R)-羟基丙基]-N1- 594 11[1(S)-(环已基-甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺[rf=0.19;tlc:SiO2(乙酸乙酯)]
续表通式1所示化合物 FAB/MS IC50(M+H)+(nM)41 N4-(环已基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基) 623 9-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺42 N4-[2-环已基-2(R,S)-羟基已基]-N4-[2- 651 16(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺43 N4-(环已基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲 591 14基丙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺44 N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N4- 645 10[2(R,S)-羟基-2-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺45 N4-[2-环已基-1(R)-(羟基甲基)乙基]-N1- 580 37[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺46 N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N4- 652 1.3[1-(羟基环已基)甲基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺47 N4-(环戊基甲基)-N4-[2-羟基-2-甲基 609 7丙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺48 N4-(环庚基甲基)-N4-[2-羟基-2-甲基 637 5丙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺续表通式1所示化合物 FAB/MS IC50(M+H)+(nM)49 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-{2-{甲基 743 2[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺50 N4-(环戊基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙 594 13基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺51 N4-(环庚基甲基)-N4-[2-羟基-2-甲基 622 5丙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺52 N4-[(1-羟基环已基)甲基]-N4-[2- 631 33(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺53 N4-[(1-羟基环庚基)甲基]-N4-[2- 666 2(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺54 N4-苄基-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1617 26-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺55 N4-(2-呋喃基甲基)-N4-(2-羟基- 607 212-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺续表通式1所示化合物 FAB/MS IC50(M+H)+(nM)56 N4-[(1-羟基环辛基)甲基]-N4-[2- 680 1(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺57 N4-[(2-甲基苯基)甲基]-N4-(2-羟基 631 37-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺58 N4-(2-乙基丁基)-N4-(2-羟基 611 15-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺59 N4-[(1-羟基环庚基)甲基]-N4-{2- 757 1.5{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺60 N4-(环已基甲基)-N4-(2-氧丙基)-N1- 592 2[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)]丁二酰胺61 N4-(环已基甲基)-N4-(3-甲基-2-氧丁基) 620 9-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺62 N4-[(1-甲基环已基)甲基]-N4-{2-{甲基[ 757 22-(2-吡啶基)乙基]-氨基}-2-氧乙基}-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基)-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺63 N4-(环已基甲基)-N4-(3-甲基-2-氧丁基) 635 5-N1-[1(S)-(环已基甲基)-2(R),3(S)-二羟基-5-甲基已基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺通式1所代表的其它的化合物包括N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺，N4-(环庚基甲基)-N4-(2-氧丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺，N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N4-[(1-甲氧基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺，N4-(环己基甲基)-N4-[2(R或S)-羟基-3-甲基丁基)]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺，N4-(环己基甲基)-N4-[2(R或S)-羟基-2-苯基乙基)]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺，N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-3-环丙基丙基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺，N4-[(1-甲氧基环己基)甲基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-3-环丙基丙基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺，N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(2-吗啉代-2-氧乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺，N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]-2(S)-(2-噻唑基甲基)丁二酰胺，N4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N4-(环己基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺。
权利要求
1.通式1的化合物或其可治疗用的酸加成盐，A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B1其中A是含有氧原子的基团，可选自下组基团(a)HO-CH(R3)CH2，其中，R3是氢，低级烷基，低级环烷基，苯基，苄基，或者是未取代、单取代或双取代的含有一个或两个N，O或S杂原子的五-或六-元杂环(以后简称为“Het”)，其中每个取代基都各自选自下列一组基团低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，氨基和低级烷氨基；(b)HO-CH2CH(R4)，其中R4是低级烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，苯基(低级)烷基或者α-羟基苯基甲基；(c)HO-CR5(R6)CH2，其中R5和R6都是低级烷基；或者R5和R6以及它们所连接的碳原子一起形成1，1-(低级环烷二基)，1，1-(4-羟基环己二基)或1，1-(4-氧环己二基)；(d)(低级烷氧基)CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A都是低级烷基；或者R5A和R6A以及它们所连接的碳原子一起形成1，1-(低级环烷二基)；和(e)(低级烷基)C(O)CH2；R1是氢；上面所述(a)、(b)或(c)中的含氧基团；HO-Alk1-CH2CH2，其中Alk1是含有1-4个碳原子的二价烷基；(1-8C)烷基；被下列基团单取代的低级烷基低级环烷基，苯基，2-(低级烷基)苯基，2-(低级烷氧基)苯基，2-卤代苯基，4-(低级烷基)苯基，4-(低级烷氧基)苯基，4-卤代苯基，(3，4-亚甲基二氧基)苯基，1-萘基，2-萘基，或上文所定义的Het；或者R1是R7R8NC(O)CH2，其中(a)R7是氢或低级烷基，R8是氢、低级烷基或被环烷基、苯基或上文所定义的Het单取代的低基烷基；或者(b)R7是低级烷基，R8是R9R10N-Alk2，其中R9和R10互不相关地是氢或低级烷基，Alk2是二价烷基，该二价烷基由含有2-6个碳原子的直链或支链烃中的不同碳原子上移去两个氢原子而得到；或者(c)R7是低级烷基，R8是QC(O)(CH2)m，其中Q是哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，1-哌嗪基(piperazino)或4-(低级烷基)-1-哌嗪基，并且m是整数1或2；或(d)R7和R8以及它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基(pyrrolidino)，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代或4-(低级烷基)-1-哌嗪基；R2是低级烷基，(低级环烷基)甲基或Het-CH2，其中Het与上文定义相同；B是通式NHCH(R11)CH(0H)-Z所示的过渡态类似物，其中R11是低级烷基，(低级环烷基)甲基，苄基，[4-(低级烷基)苯基]甲基，[4-(低级烷氧基)苯基]甲基，或(4-卤代苯基)甲基，Z是低级烷基，低级环烷基，(低级环烷基)甲基，C(O)OR12(此处的R12是低级烷基)，通式2所代表的基团
(其中R13是低级烷基，R14和R15各是氢或低级烷基)，[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基，或CH(OH)R16，其中R16是低级烷基或低级环烷基，并且B还有以下附加条件(1)连有R11的不对称碳原子是S构型，(2)当Z是低级烷基，低级环烷基，(低级环烷基)甲基或上文所定义的通式2所示的基团时，NHCH(R11)CH(OH)基团中连接有羟基的不对称碳原子是S构型，(3)当Z是C(O)OR12并且R12是低级烷基，或当Z是[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基，那么NHCH(R11)CH(OH)基团中连有羟基的不对称碳原子是R构型，(4)当Z是CH(OH)R16，其中R16是低级烷基或低级环烷基，那么，NHCH(R11)CH(OH)和Z基团中连有羟基的不对称碳原子分别是R和S构型，(5)连有R2的碳原子是R构型，但是有一种情况除外，即R2是CH2-Het，并且在这里的Het中，与亚甲基(CH2)相连的连接点是氮原子，和/或紧挨着连接点原子是一个硫原子。在这种例外情况下，连有R2的碳原子具有(S)构型。
2.权利要求1的化合物或其它可治疗用的酸加成盐，其中A是选自下组基团的含氧基团(a)HOCH(R3)CH2，其中R3是氢，低级烷基，环己基，苯基，苄基或Het(其中Het如权利要求1所定义)，(b)HOCH2CH(R4)，其中R4是环己基甲基，苄基，或α-羟苯基甲基，(c)HO-CR5(R6)CH2，其中R5和R6都是低级烷基，或与它们所连接的该碳原子一起形成1，1-(低级环烷二基)，1，1-(4-羟基环己二基)或1，1-(4-氧环己二基);(d)(低级烷氧基)CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A都是低级烷基;或者R5A和R6A与它们所连接的碳原子一起形成1，1-(低级环烷二基);和(e)(低级烷基)C(O)CH2;R1是氢;上文(a)、(b)或(c)中所述的含氧基团;HO-Alk1-CH2CH2，其中Alk1如权利要求1所定义;(1-8C)烷基;被下组取代基单取代的低级烷基;低级环烷基，苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯代苯基，4-氟代苯基，(3，4-亚甲基二氧)苯基，1-萘基，2-萘基或Het(其中Het如权利要求1所定义);或者R1是R7R8NC(O)CH2，其中(a)R7是低级烷基，R8是低级烷基或被苯基或Het(其中Het如上文所定义)单取代的低级烷基;或(b)R7是低级烷基，R8是R9R10N-Alk2，其中R9和R10都是低级烷基，Alk2如权利要求1所定义;或(c)R7是低级烷基，R8是2-吗啉代-2-氧乙基，3-吗啉代-3-氧丙基，或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或(d)R7和R8与它们所连接的该氮原子一起形成1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代或4-(低级烷基)-1-哌嗪基;R2是低级烷基，(低级环烷基)甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲氨基)-4-噻唑基]甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基;B如权利要求1所定义;有一个附加条件是，如果A是含氧基(低级烷氧基)CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A与上文定义相同，那么R1是R7R8NC(O)CH2，其中R7和R8与上文的最后一种情况定义相同。
3.权利要求2的化合物或其可治疗用的酸加成盐，其中A是2-羟乙基，(R)-或(S)-2-羟基丙基，(R)-或(S)-2-环己基-2-羟基乙基，(R)-或(R，S)-2-羟基-2-苯基乙基，(R)-或(S)-2-环己基-1-(羟甲基)乙基，(R)-或(S)-(1-羟甲基)-2-苯基乙基，(1S，2S)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-苯基乙基，2-羟基-2-(2-吡啶基)乙基;HO-CR5(R6)CH2，其中R5和R6都是低级烷基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成1，1-环戊二基，1，1-环己二基，1，1-环庚二基，1，1-环辛二基，1，1-(4-氧-环己二基)或1，1-(4-羟基环己二基);(低级烷氧基)CR5A(R6A)CH2，其中R5A和R6A都是低级烷基，或者R5A和R6A与它们所连接的碳原子一起形成1，1-环戊二基、1，1-环己二基、1，1-环庚二基，1，1-环辛二基;2-氧丙基，2-氧丁基或3-甲基-2-氧丁基;R1是氢;HO-CH(R3)CH2，其中，R3是氢或低级烷基;HO-CR5(R6)CH2，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成1，1-环己二基或1，1-环庚二基;3-羟基丙基;甲基;乙基;丙基;2-甲基丙基;2-乙基丁基;1-丙基丁基;2-丙基戊基;环丙基甲基;环戊基甲基;环己基甲基;环庚基甲基;环辛基甲基;苄基;2-苯基乙基;3-苯基丙基;[(3，4-亚甲基二氧)苯基]甲基;1-萘基甲基;2-吡咯基甲基;1H-咪唑-2-基甲基;1H-咪唑-4-基甲基;2-呋喃基甲基;(2-甲基苯基)甲基;2-噻吩基甲基;2-噁唑基甲基;2-噻唑基甲基;4-噻唑基甲基;(2-氨基-4-噻唑基)甲基;(4-氨基-2-噻唑基)-甲基;2-吡啶甲基;3-吡啶甲基;4-吡啶甲基;2-吡啶基乙基;或R7R8NC(O)CH2，其中R7是甲基或乙基，R8是甲基，乙基，2-(二甲氨基)乙基，2-(二乙氨基)乙基，或Het-(CH2)n，其中Het是2-吡咯基、2-呋喃基、2-噻吩基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、2-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吗啉代、4-甲基-1-哌嗪基或2-嘧啶基，并且n是整数1或2;或者R7是甲基，并且R8是3-吗啉代-3-氧丙基或3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧丙基;或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代或4-甲基-1-哌嗪基;R2是丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基，(2-氨基-4-噻唑基)甲基，[2-(甲氨基)-4-噻唑基]甲基，或3-吡啶基甲基;B是[1(S)-(2-甲基丙基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基-2(S)-羟基-5-甲基己基]｝氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-4-甲基戊基]-氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基｝氨基，[1(S)-(2-甲基丙基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(苯基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，｛1(S)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)｝氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基，或｛1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]丙基｝氨基。
4.权利要求3的化合物或其可治疗用的酸加成盐，其中A是2-羟基乙基，(R)-或(S)-2-羟基丙基，(R)-或(S)-2-环己基-2-羟基乙基，(R)-2-羟基-2-苯基乙基，(S)-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基，(1S，2S)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-苯基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，(1-羟基环己基)甲基，(1-羟基环庚基)甲基，(1-羟基环辛基)甲基，(1-甲氧基环戊基)甲基，(1-甲氧基环己基)甲基，(1-甲氧基环庚基)甲基或(1-甲氧基环辛基)甲基;R1是氢，甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基，2-羟基丁基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，环辛基甲基，苄基，[(3，4-亚甲基二氧)苯基]甲基，1H-咪唑-2-基甲基，2-呋喃基甲基，(2-甲基苯基)甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(二甲氨基)-2-氧乙基，2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基，或2-｛甲基[2-(3-吡啶基)乙基]氨基｝-2-氧乙基;R2是丙基，环丙基甲基，1H-咪唑-4-基-甲基，(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基，2-噻吩基甲基，2-噁唑基甲基，4-噁唑基甲基，2-噻唑基甲基，4-噻唑基甲基，(2-甲基-4-噻唑基)甲基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基;B是[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-4-甲基戊基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-(3-环丙基丙基)]氨基，[1(S)-(环己基甲基)-2(R)-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧丙基]氨基或[1(S)-(环己基甲基)-2(S)-羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]氨基。
5.权利要求1的化合物，选自下列化合物N4-苄基-N4-[(1-羟基环己基)-甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-[(1-羟基环己基)-甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-丙基丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)-甲基]-N4-[(4，5-亚甲基二氧基苯基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(2-羟基乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-甲基-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-[2-(2-吡啶基)乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(R)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环庚基)甲基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(R)-(2-羟基-2苯基乙基)-N1-(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(R，S)-(2-羟基-2-苯基乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-(R)-(2-羟基-2-苯基乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-(R，S)-(2-羟基-2-苯基乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(R)-[1-(羟基甲基)-2-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(S)-[1-(羟基甲基)-2-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(1H-咪唑-2-基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(环丙基甲基)-N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N1-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2(S)-羟基-1(S)-(羟基甲基)-2-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基-4-氧环己基)甲基]-N4-(2-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(R)-和N4-(S)-(2-环己基-2-羟基乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-(2-环己基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[2(R，S)-羟基-2-(2-吡啶基)-乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)-丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(3-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-[(1-羟基环己基)-甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-苄基-N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(4-吡啶基甲基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-甲基-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-羟基乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-[(3，4-亚甲基二氧苯基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-甲基-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)-丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-(2-羟基乙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-[(环己基甲基)-2(S)-二羟基-2-(1，5，5-三甲基-2-氧吡咯烷-3(S)-基)乙基]-2(R)-(环丙基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2(R或S)-羟基丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-[2(S或R)-羟基丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[2-环己基-2(R，S)-羟基己基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(1H-咪唑-4-基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N4-[2(R，S)-羟基-2-苯基乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-环己基-1(R)-(羟基甲基)乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N4-[1-(羟基环己基)甲基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环戊基甲基)-N4-[2-羟基-2-甲基丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环庚基甲基)-N4-[2-羟基-2-甲基丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-｛2-｛甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环戊基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环庚基甲基)-N4-[2-羟基-2-甲基丙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环己基)甲基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(3-吡啶基甲基)丁二酰胺N4-[(1-羟基环庚基)甲基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-苄基-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(2-呋喃基甲基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[(1-羟基环辛基)甲基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[(2-甲基苯基)甲基]-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(2-乙基丁基)-N4-(2-羟基-2-甲基丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-[(1-羟基环庚基)甲基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(2-氧丙基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(3-甲基-2-氧丁基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-(4-噻唑基甲基)丁二酰胺N4-[(1-甲基环己基)甲基]-N4-｛2-｛甲基[2-(2-吡啶基)乙基]-氨基｝-2-氧乙基｝-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基)-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺N4-(环己基甲基)-N4-(3-甲基-2-氧丁基)-N1-[1(S)-(环己基甲基)-2(R)，3(S)-二羟基-5-甲基己基]-2(R)-[(2-氨基-4-噻唑基)甲基]丁二酰胺
6.药物组合物，包括按权利要求1～5任何一项所述的化合物或它们可治疗用酸加成盐和可药用载体。
7.应用权利要求1～5任何一项所述化合物或它们可治疗用酸加成盐，治疗哺乳动物的与血管紧张肽原酶有关的高血压病。
8.应用权利要求1～5任何一项所述化合物或它们可治疗用酸加成盐，治疗哺乳动物充血性心力衰竭。
9.权利要求1所述通式1所代表化合物或它们可治疗用酸加成盐的制备方法，涉及适当片断(如果含有竞争性反应活性部位，先用合适的保护基保护起来)的分步偶合，该方法包括(ⅰ)通式2的单保护的二羧酸W1-C(O)-CH2CH(R2)C(O)OH 2其中，W1是羧基保护基，R2的定义与权利要求1相同，与胺(H-B，其中B的定义与权利要求1相同)偶合，得到对应的通式3单保护酰胺酸，W1-C(O)-CH2CH(R2)C(O)-B 3其中W1，R2和B如本权利要求所定义;将所得到的通式3所示化合物与脱保护剂反应，得到对应的通式4酰胺酸，HO-C(O)-CH2CH(R2)C(O)-B 4其中R2和B如本权利要求所定义;再将所得到的酰胺酸与通式ANH(R1)的胺(其中A和R1如权利要求1所定义)偶合;并且，在必要的情况下，脱除本产物中的所有保护基，得到对应的通式1所示化合物;或者(ⅱ)通式ANH(R1)所示的胺(其中A和R1如本权利要求所定义)与通式5单保护的二羧酸，HO-C(O)-CH2CH(R2)C(O)-W25(其中R2的定义与本权利要求相同，W2是羧基保护基)进行偶合，得到对应的通式6保护酰胺酸，A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-W26其中A，R1，R2和W的定义与本权利要求相同，所得产物与脱保护剂反应得到对应的通式7酰胺酸，A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH 7其中A，R1和R2如本权利要求所定义;再将所得到的酰胺酸与通式H-B(其中B如本权利要求所定义)所示的胺偶合;并且，在必要的情况下，脱除本产物的所有保护基，得到对应的通式1所示的化合物;并且，根据需要，将通式1所示化合物转化成它们可治疗用的酸加成盐。
全文摘要
本发明涉及上面通式所代表的化合物。其中，A、R
文档编号C07D277/40GK1087625SQ9311798
公开日1994年6月8日 申请日期1993年9月25日 优先权日1992年9月25日
发明者保罗·C·安德森, 泰迪·哈莫斯, 格雷斯·L·荣格, 麦克-安德·波帕德, 布鲁诺·西蒙尼 申请人:比奥·梅加·贝林格尔·英格海姆研究公司