专利名称：洛巴铂三水合物的制作方法
1，1—双(氨甲基)—环丁烷的铂复合物已知叙述于例如英国专利2024823中。这些化合物被建议治疗肿瘤病。
本发明化合物具有良好的抗肿瘤作用(例如对离体的AH135—瘤、B16—黑色素瘤、结肠癌115；在体的例如小鼠P388白血病)。此外，本发明化合物只有很低的毒性，尤其没有蓄积性毒性，对肾脏无毒性。而且对骨髓毒性很小，没有令人担心的血小板减少症。
欧洲专利324154叙述了作为强效抗肿瘤化合物的反式—1，2—双(氨甲基)环丁烷铂复合物。尤其是顺式—〔反式—1，2—环丁烷双(甲胺)—N，N′〕—〔(2S)—乳酸—O1，O2〕—铂(II)(INN洛巴铂)比顺铂有更好的活性和耐受性(R.Voegeli等Drug of theFuture 1992，17883—886，R.Voegeli等，J.Canc.Res.Clin.Oncol.，1990年1O月，166439—442)。
洛巴铂的化学合成迄今是以无水物形式得到。如同在合成实施例(EP324154，实施例1a)中所述的，将水性反应溶液完全浓缩干，溶于甲醇，与活性碳搅拌，滤液中加入乙醚，于冰箱温度中结晶。这样得到的结晶真空干燥。用这样的方法难以做到纯度和含量的可重复性，并且难以建立内部的限量标准。此外，本物质还有潮解性，由于变粘，难以制成制剂。
本发明的内容是提供一种新形式的洛巴铂，操作简单安全，质量也有改善。另外重要的是，为医院工作人员提供了简便易处理的剂型，因为从组织保护的角度看，在涉及细胞毒药物时不是没有问题的。 现在发现，洛巴铂的三水合物在很大程度上满足了上述的要求。
洛巴铂水合物迄今尚属未知。经目标明确的研究表明，洛巴铂三水合物意外地有明显的优点。
本发明叙述了以三水合物形式的洛巴铂的制备以及由此得到的未预料的优点较简便的合成方法，副产物减少了，无潮解性，可重复的和可控制的水含量，改善的贮存稳定性，改善的制剂可操作性。洛巴铂三水合物例如可制成如下的制剂片剂、胶囊剂、锭剂、缓释剂型、冻干剂和注射液。
下面的研究内容说明了这优点。合成完全类似于EP324154的实施例1a的方法合成的洛巴铂于乳酸水溶液中形成的二羟代—铂复合物的小液滴，按如下简便的方法处理水性反应液浓缩后，洛巴铂粗品析出，加入适量活性碳，在水—丙酮混合液中重结晶，这样得到三水合物结晶，在室温或略高的温度下空气中干燥。
15个样本中，7个是无水物，8个是三水合物，元素分析表明，作为三水合物的合成物有明显的优势。元素分析
*偏差＝100％*(计算值－实测值)/计算值含量测定a)无水物用卡尔—费歇尔滴定法测定水含量值为3.75±1.55％，表明由于洛巴铂的潮解性，不可能达到完全干燥。此外，得到的数值非常分散。用HPLC测定的有效成分含量(减去经卡尔—费歇尔滴定法测定的水含量值)为标示量所需的有效成分含量的98.00±1.38％，也是很分散的。按照规定，有效物质的含量需在97％—102％之间。b)三水合物三水合物样品中的水含量为12.09±0.09％，非常接近于理论量11.96％。有效成分含量分析也达到了99.76±0.83％的可接受的数值，其变化幅度在药学的常规范围之内。杂质检查用薄层层析测定已知的和未知的杂质含量。无水物中杂质的总量为1.21±0.55％，三水合物的杂质总量为0.34±0.19％，杂质的绝对量和变动范围也都得到改进。
薄层层析是在市售的硅胶板上进行(制造厂Merk，Darmstadt，No.5629)。
展开剂是由53％乙醇、30％氯仿、15％氨水(浓度25％)和1.5％水(体积/体积)的混合液组成。
薄板展开后放入常规用的碘缸中，并用对亚硝基二甲苯胺试剂溶液显色。混浊度同时测定浊度、无水物为1.45±0.91FTU，三水合物为0.38±0.41FTU。
浊度是在Hach Ratio浊度计(型号18900—00)上测定的。
对照品和本发明物质均制成1％(重量/重量)的去离子水溶液进行测定。稳定性无水物和三水合物二种样品分别存放在4℃、室温、31℃、41℃和31℃/相对空气湿度为80％(开口的试验瓶)的条件下贮存，于3、6和12个月后检查杂质(薄层)、有效成分含量(HPLC)、水份含量(卡尔—费歇尔滴定)和混浊度，确定所有存放条件的含量—无水物中的杂质含量增高，而三水合物中的杂质处于恒定的低水平。
—三水合物中有效物质的含量接近于100％，变动偏差很小。
—潮解性无水物的水份含量增高，而本发明的三水合物的水份含量是绝对恒定的。
—无水物的冻干样品的混浊度于开始时就有明显的高浊度值，而且随着贮存的时间延长而更加增高，而三水合物样品的浊度值一直处于恒定的低水平。
冻干剂的制备方法可按照德国专利DEOS3843571所述进行。药剂可加工性由于无水化合物的潮解作用，在处理时必须尽可能的隔绝空气，这是由于加入的湿气使无水物变成胶状物或粘连一起，而空气中稳定的三水合物具有良好的滑动性，因而显著改善了制剂和处理时的可操作性。制备洛巴铂三水合物的实施例3.8g(10mmol)顺式—〔反式—1，2—环丁基双(甲胺)—N，N′)—二氯铂(II)悬浮于20ml水中，加热至40℃，加入3.39g(20mmol)硝酸银。搅拌1.5小时后，于冰箱中冷却，滤除析出的氯化银，并用10ml水洗涤，滤液通过含100ml碱性离子交换柱，用150ml水洗涤，离子交换剂可用各种可买到的碱性离子交换剂。然后滴加到4.5g(10mmol，20％水溶液)的L—乳酸中。搅拌3天后，浓缩至大约20ml，冰箱中放置过夜。吸滤析出的结晶，滤液浓缩，冰箱放置过夜，又析出结晶，再滤集，合并结晶后，用20ml水/丙酮(1/1，V/V)重结晶，得量2.3g(51％)，mp.210℃(分解)。C9H24N2O6Pt M＝451.38计算值C23.95％ H5.36％N6.21％Pt43.22％实测值C23.94％ H5.28％N6.15％Pt43.05％C23.99％ H5.25％N6.05％水份含量(卡尔-费歇尔滴定法)12.24％(计算值1.96％)1H-NMR(500MHz，D2O)δ(ppm)＝1.2(d，3H，CH3)，1.6(m，2H，CH2-CH2)，1.9(m，2H，CH2-CH2)，2.4(m，2H，CH2-NH2)，2.65(m，2H，CH-CH)，2.85(m，2H，CH2-NH2)，4.05(q，1H，CH-CH3)，4.3...5.0(br，重叠，NH2)
权利要求
1.顺式—〔反式—1，2—环丁基双(甲胺)—N，N′〕—〔(2S)—乳酸—O1，O2〕—铂(II)—三水合物(洛巴铂三水合物)
2.制备洛巴铂三水合物的方法，其特征是，顺式—〔反式—1，2—环丁基双(甲胺)—N，N′〕二卤铂(II)通过对卤素配位基的交换反应，然后于水溶液介质中转变成顺式—〔反式—1，2—环丁基双(甲胺)N，N′〕—〔(2S)—乳酸—O1，O2〕—铂(II)三水合物。
3.由顺式—〔反式—1，2—环丁基双(甲胺)—N，N′〕—〔(2S)—乳酸—O1，O2〕铂(II)—三水合物和常规的载体、稀释剂和/或辅料制成的药剂。
4.洛巴铂三水合物用于制备药剂的用途。
5.由洛巴铂三水合物制备药剂的方法。
全文摘要
洛巴铂三水合物是一种新的优良的有抗肿瘤作用的铂复合物。
文档编号C07F15/00GK1120046SQ94106670
公开日1996年4月10日 申请日期1994年6月20日 优先权日1994年4月15日
发明者E·古瑟, J-P·乌尔福, J·恩格尔, B·库谢尔 申请人:Asta药物股份公司