专利名称：Z-3，4-二苯基-4-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗乳腺癌药托瑞米芬的中间体Z-3，4-二苯基-4-[4-(2-二甲氨乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇(I，下称Z-胺烯醇)的合成方法。
Reijo.Toivola等在专利(EP0095875,US4,696949等)中报道了用1，2-二苯基-1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1，4-丁二醇(II，下称胺二醇)经脱水制备胺烯醇的方法，但所得产物中Z，E-胺烯醇比例为2∶1或1∶2E-氨烯醇为无用中间体，需进行分离，上述专利也报道了用甲苯重结晶等的分离方法，Z-胺烯醇的收率为41％。 本发明的详细内容如下当胺二醇脱水生成胺烯醇时，用不同的酸催化剂，不同的反应温度和溶剂，所得产物中Z，E型胺烯醇生成比例相差很大，在所试验的酸催化剂中，盐酸有利于Z型体的形成，在盐酸中加适量的异丙醇等有机溶剂可提高产品的质量和收率，温度对Z型体的生成比例也有一定影响。
在浓盐酸或浓盐酸和异丙醇或浓盐酸与乙醇的混合液中，加热至35-70℃脱水反应可在10-25小时内完成，如果反应温度控制在40-50℃效果更好。
在上述所提供的反应条件下反应物中Z，E两种异构体的组成比例用薄层扫描法测定，Z型体的含量在95％以上，收率60％-78％。按上列反应条件，三批试验结果见表1表1胺二醇脱水生成胺烯醇
图1为含量测定薄层扫描图用所得的胺烯醇用氯化亚砜进行氯代，按一般方法进行处理，即可得到纯度较高的托瑞米芬游离碱，结果见表2。
表2胺烯醇氯代
实施例1将8g(20mmol)胺二醇光学异构体混合物溶于50ml 95％乙醇中，加入80ml浓盐酸，65℃加热，TLC跟踪，12小时后胺二醇消失，冷却，加一倍量水烯释，20％NaOH调至强碱性，乙酸乙酯提取，Na2SO4干燥，蒸除溶剂，得黄色固体。用乙醚混合溶液浸洗，得白色固体5.6g，mp112-114℃，收率73.7％用薄层扫描法测得Z型体相对含量为95％，1HNMR(CDC13)，Bruker Ac-250核磁波谱仪测得，δ2.33(s，6H)，2.68-2.77(m，4H)3.58(t，2H)，3.95(t，2H)，6.57(d，2H)，6.79(d，2H)，7.12-7.18(m，5H)，7.29-7.38(m，5H).
实施例2将胺二醇的光学异构体混合物(mp131-148℃)7.5g(18mmol)加到75ml浓盐酸中，搅拌加热至45℃-50℃反应，TLC跟踪，10小时后胺二醇消失停止反应，按例1中的后处理方法处理，得白色固体5.6g mp112-114℃Z型体相对含量95％以上，收率77.5％。
将所得产物溶于甲苯中，加适量氯化亚砜，60-65℃反应3小时，经处理，得托瑞米芬游离碱6.5g，mp108-110℃收率83％。1HNMR(CDCl3)δ，2.30(s，6H)，2.66(t，2H)，2.91(t，2H)，3.41(t，2H)，3.93(t，2H)，6.58(d，2H)，6.78(d，2H)，7.12-7.20(d，5H)，7.26-7.40(m，5H).
实施例3将胺二醇光学异构体混合物5g(12mmol)悬浮于60ml浓盐酸中，35-40℃反应22小时，胺二醇消失，停止反应，按例1中的方法进行后处理，得白色固体2.9g，mp110-113℃，Z型体相对含量高于95％，收率61.5％。
权利要求
1.一种制备Z-3，4-二苯基-4-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇的方法，其特征在于将1，2-二苯基-1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1，4-丁二醇加入盐酸中加热，反应温度范围是35-70℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用盐酸是浓盐酸，反应温度范围是35-70℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所用盐酸是浓盐酸，反应液中加入乙醇或异丙醇，反应温度范围是35-70℃。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于反应温度范围是40-50℃。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于反应温度范围是40-50℃。
全文摘要
本发明涉及抗乳腺癌药托瑞米芬的中间体Z-3，4-二苯基-4-[4-(2-二甲氨乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇的合成方法，其特点是将1，2-二苯基-1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1，4-丁二醇加入盐酸中加热，反应温度范围是35-70℃，在浓盐酸或浓盐酸和异丙醇或浓盐酸与乙醇的混合液中，加热至35-70℃效果更好。
文档编号C07C217/00GK1125716SQ9411273
公开日1996年7月3日 申请日期1994年12月28日 优先权日1994年12月28日
发明者陈光文, 张守芳, 郑红, 高文芳, 于红, 宋宏锐 申请人:沈阳药科大学