专利名称：生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺和1，2-苯并异噻唑-3-酮类的方法
技术领域：
本发明涉及一种生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺和1，2-苯并异噻唑-3-酮类的方法。更具体地讲，本发明涉及一种用作制备1，2-苯并异噻唑-3-酮类化合物的中间体的烷基亚磺酰基苯甲酰胺的生产方法以及由2-(烷硫基)苯甲酰胺直接制备1，2-苯并异噻唑-3-酮类的方法。1，2-苯并异噻唑-3-酮类是用作抗菌剂和抗真菌剂的化合物。
下列方法为公知的生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法。
(A)Bull.Chem.Soc.Jpn.，55，1183-1187(1982)
(B)Tetrahedron Lett.，33，153-156(1992) 但是，这些常规方法由于各种原因并不适于工业上使用。具体地讲，方法(A)在其原料2-(甲硫基)苯甲酰氯的稳定性和制备方面存在问题。而且，在此方法中还要用到昂贵且危险的高碘酸。
方法(B)的问题在于如何得到原料，因为至今还没有公开一种生产原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺的方法。另外，此方法也要用到危险物间氯过苯甲酸(m-CPBA)。
此外，还有几种公知的生产1，2-苯并异噻唑-3-酮类的方法，包括(C)Bull.Chem.Soc.Jpn.，55，1183-1187(1982)
在上述方法中，由2-(甲硫基)苯甲酰氯制得2-(甲硫基)苯甲酰胺;用高碘酸氧化成2-(甲亚磺酰基)苯甲酰胺并在亚硫酰氯存在下环合成1，2-苯并异噻唑-3-酮。
(D)Ger.Offen.3500577(1986) 在上述方法中，用硫代水杨酸作原料并用氢氧化钠作环合剂在最后步骤中制得所需的1，2-苯并异噻唑-3-酮。
(E)J.Org.Chem.40(14)，2029-2032(1975)
在上述方法中，用硫代水杨酸作原料并最后用强碱环合制得所需的1，2-苯并异噻唑-3-酮。
但是，这些常规方法存在下列缺点方法(C)是通过两步反应合成出所需的1，2-苯并异噻唑-3-酮，也就是，先将2-(甲硫基)苯甲酰胺氧化成2-(甲亚磺酰基)苯甲酰胺，然后再于亚硫酰氧存在下成环。此方法需要用到高碘酸，一种危险且昂贵的物质。
方法(D)需要使用昂贵的硫代水杨酸作原料，用强碱环合，并且还要经过多步反应。因此，此方法不适于工业上使用。
而方法(E)也需要使用昂贵的硫代水杨酸作原料，用强碱环合，并且还要经过多步反应。因此，此方法也不适于工业上使用。
如上所述，所有公知的方法都需要经过多步反应来生产1，2-苯并异噻唑-3-酮类，不适于工业规模生产。
因此，基于上述考虑，本发明的目的是提供一种有利于工业生产并无需用昂贵和有害物质作原料生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法。
本发明的另一目的是提供一种用作制备烷基亚磺酰基苯甲酰胺的中间体的烷硫基苯甲酰胺的生产方法。
本发明还一个目的是提供一种以高产率，安全、快捷且不用任何昂贵和危险物质生产1，2-苯并异噻唑-3-酮类的方法，1，2-苯并异噻唑-3-酮类是用作抗菌剂和抗真菌剂等的重要化合物。
为了实现上述目的，本发明发明人进行了大量研究以寻找一种生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺的简便、经济的方法。结果，本发明发明人发现，在碱存在下，于多相溶剂中，将通式(Ⅰ)所示的卤代苯甲酰胺与通式(Ⅱ)所示的硫代链烷醇反应，制得通式(Ⅲ)所示的中间体烷硫基苯甲酰胺，然后于多相溶剂中再将此烷硫基苯甲酰胺与卤素反应，可以很容易地以高产率制得通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺。
其中X表示Cl或Br，R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，和R2表示含有1-4个碳原子的烷基。
为了实现本发明的目的，本发明发明人做了进一步的研究以寻找一种有利于工业上使用的生产1，2-苯并异噻唑-3-酮类的方法。结果，本发明发明人意想不到地发现，将通式(V)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺与卤化剂反应可以直接制得通式(Ⅵ)所示的1，2-苯并异噻唑-3-酮。与常规方法不同，在此方法中环合反应可以一步完成，无需经过中间体烷基亚磺酰基苯甲酰胺。
其中R3表示氢原子、或含有1-12个碳原子的直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基;R4表示含有1-4个碳原子的烷基;R5表示氢原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或卤原子。
基于上述发现，经过进一步研究完成了本发明。
本发明涉及(1)一种生产通式(Ⅲ)所示烷硫基苯甲酰胺的方法，该方法包括，在碱存在下，于多相溶剂中，将下列通式(Ⅰ)所示卤代苯甲酰胺与下列通式(Ⅱ)所示的硫代链烷醇反应， 其中X表示Cl或Br，R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，R2SH (Ⅱ)其中R2表示含有1-4个碳原子的烷基，得到下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺
其中R1和R2如上定义;
(2)一种生产下列通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法，该方法包括，于多相溶剂中，将下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺与卤素反应， 其中R1和R2如上定义，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺 其中R1和R2如上定义;
(3)一种生产下列通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法，该方法包括，在碱存在下，于多相溶剂中，将下列通式(Ⅰ)所示的卤代苯甲酰胺与下列通式(Ⅱ)所示的硫代链烷醇反应，
其中X和R2如上定义，R2SH (Ⅱ)其中R2如上定义，然后向上述反应混合物中加入卤素以进行另外的反应，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺 其中R1和R2如上定义;
(4)一种生产下列通式(Ⅵ)所示的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，该方法包括将下列通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺与卤化剂反应， 其中R3表示氢原子，或含有1-12个碳原子的直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基;R4表示含有1-4个碳原子的烷基;R5表示氢原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或卤原子，得到下列通式(Ⅵ)所示的1，2-苯并异噻唑-3-酮
其中R3和R5如上定义。
根据本发明，用一锅法，经中间体烷硫基苯甲酰胺，由易于工业上使用的原料卤代苯甲酰胺可以容易地制得烷基亚磺酰基苯甲酰胺。本发明方法在工业上和经济上均有利，因为本方法减少了废水排放并且无需使用昂贵且有害的物质，以高产率很容易地生产出烷基亚磺酰基苯甲酰胺。
另外，根据本发明，也可以用一步法并且在安全的反应条件下，无需使用昂贵且有害的物质，以高产率由烷硫基苯甲酰胺制得1，2-苯并异噻唑-3-酮类，如2-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮和1，2-苯并异噻唑-3-酮，用作抗菌剂和抗真菌剂的重要化合物。
通过下文分别对烷基亚磺酰基苯甲酰胺的生产方法和1，2-苯并异噻唑-3-酮类的生产方法的说明更详细地阐述本发明。烷基亚磺酰基苯甲酰胺的生产方法本发明生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法的特征在于，于相对温和的条件下通过新的反应，可以以高产率很容易地制得所需的烷基亚磺酰基苯甲酰胺，其中适于工业上使用的较廉价原料-卤代苯甲酰胺被转化成中间体烷硫基苯甲酰胺。
1)烷硫基苯甲酰胺的生产方法本发明烷硫基苯甲酰胺(Ⅲ)的生产方法是一种新的方法，其特征在于，在碱存在下，于多相溶剂系统中，将通式(Ⅰ)所示的卤代苯甲酰胺与通式(Ⅱ)所示的硫代链烷醇反应。
在上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)中，R1表示氢原子、含有1-4个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，和R2表示含有1-4个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链烷基。此烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。芳基的实例包括苯基、4-甲苯基和1-萘基。芳烷基的实例包括苄基和苯乙基。
对用于本发明的通式(Ⅰ)所示的卤代苯甲酰胺并没有特殊限制，其实例包括2-氯代苯甲酰胺、N-乙基-2-氯代苯甲酰胺、N-苯基-2-氯代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-氯代苯甲酰胺、N-苄基-2-氯代苯甲酰胺、2-溴代苯甲酰胺、N-乙基-2-溴代苯甲酰胺、N-苯基-2-溴代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-溴代苯甲酰胺、N-苄基-2-溴代苯甲酰胺、4-氯代苯甲酰胺、N-乙基-4-氯代苯甲酰胺、N-苯基-4-氯代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-氯代苯甲酰胺、N-苄基-4-氯代苯甲酰胺、4-溴代苯甲酰胺、N-乙基-4-溴代苯甲酰胺、N-苯基-4-溴代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-溴代苯甲酰胺和N-苄基-4-溴代苯甲酰胺。
通式(Ⅱ)所示硫代链烷醇的实例包括，甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇、1-丁硫醇和2-丁硫醇。所用硫代链烷醇的量通常为所用卤代苯甲酰胺摩尔量的0.8-3.0倍，优选1.0-2.0倍。如果所用硫代链烷醇的量低于0.8倍，则未反应的卤代苯甲酰胺会增加。即使硫代链烷醇的量超过3.0倍，也不会产生额外的效果，因而，超出3.0倍在经济上不利。
在卤代苯甲酰胺与硫代链烷醇反应中可以使用的碱包括，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾;以及金属醇化物，如甲醇钠和乙醇钠。从经济上考虑，优选使用氢氧化钠。所用碱的量通常为所用卤代苯甲酰胺摩尔量的0.8-3.5倍，优选1.0-2.5倍。如果所用碱的量低于0.8倍;则未反应的卤代苯甲酰胺会增加。即使所用碱的量超过3.5倍，也不会产生额外的效果，因而，超出3.5倍在经济上不利。
本发明生产通式(Ⅲ)所示烷硫基苯甲酰胺的方法的特征在于，反应是在水存在下，于多相溶剂中进行。原料卤代苯甲酰胺与硫代链烷醇的反应是在两相溶剂系统中进行，因为卤代苯甲酰胺不溶于水。此时，优选的是，向反应系统中加入相转移催化剂以加速反应。为此可以使用的相转移催化剂包括，季铵盐，如溴化苄基三乙基铵、氯化苄基三甲基铵、溴化十六烷基三乙基铵、氯化十六烷基三甲基铵、氯化十二烷基三甲基铵、溴化辛基三乙基铵、溴化四正丁基铵、氯化四正丁基铵、氯化四乙基铵和氯化三辛基甲基铵;季鏻盐，如溴化十六烷基三乙基鏻、氯化十六烷基三丁基鏻、溴化四正丁基鏻、氯化四正丁基鏻、溴化三辛基乙基鏻和溴化四苯基鏻;以及冠醚，如18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6、和二环已基-18-冠醚-6。从经济上考虑，优选使用季铵盐，如溴化四正丁基铵和氯化四正丁基铵。
所用相转移催化剂的量通常为所用卤代苯甲酰胺重量的0.005-0.5倍，优选0.01-0.2倍。当所用相转移催化剂的量低于0.005倍时，不能达到适宜的催化效果。但是即使所用相转移催化剂的量超过所用卤代苯甲酰胺重量的0.5倍，也不会得到额外的期望效果，因而，超出0.5倍在经济上是不利的。
为了利于反应和分离反应混合物，本发明中所用反应溶剂通常为由1重量份水和1-10重量份的与水不相混溶的有机溶剂构成的多相溶剂。对于与水不相混溶的有机溶剂并没有特殊限制，包括烃，如正已烷、正庚烷、环已烷、甲基环已烷、苯、甲苯和二甲苯;和卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯代苯。所用多相溶剂的量通常为卤代苯甲酰胺重量的1-30倍。
本发明反应温度通常为0-150℃，优选20-120℃。反应温度超过150℃则会产生副反应。相反，当反应温度低于0℃时，则反应速率会不适宜地降低到不能实施的水平。反应时间可以根据反应温度、相转移催化剂的类型和反应溶剂的不同而变化，不能一概而论，但其通常在1-40小时范围内。
反应完成后，通过常规方法，例如结晶法，可以将烷硫基苯甲酰胺由分离出的有机溶剂层中分离并纯化出。由于水层中含有相转移催化剂，其可以在以后的反应中连续并重复使用，因此，几乎没有废水由反应体系中排出。分离出的含有烷硫基苯甲酰胺的有机溶剂层也可以直接用于下一步反应。
2)烷基亚磺酰基苯甲酰胺的生产方法通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺可以通过所得通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺与卤素于多相溶剂系统中反应制得。通式(Ⅳ)中的R1和R2的定义与通式(Ⅲ)中R1和R2定义相同。
此处所用卤素包括氯和溴。从反应选择性考虑，优选溴。卤素的量通常为烷硫基苯甲酰胺摩尔量的0.8-2.0倍，优选1.0-1.3倍。当所用卤素的量低于所用烷硫基苯甲酰胺的摩尔量的0.8倍时，未反应的烷硫基苯甲酰胺的量会增加。相反，所用卤素的量超过2.0倍时，会产生副反应且产率会降低。
在反应体系中，烷硫基苯甲酰胺与卤素的反应副产物卤化氢可以被中和。为此所用的碱包括，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾;金属醇化物，如甲醇钠和乙醇钠;以及有机胺，如三乙胺和吡啶。从经济上考虑，优选使用氢氧化钠或碳酸氢钠。
为了利于反应和分离反应产物，在烷硫基苯甲酰胺与卤素之间的反应中所用溶剂通常为由一重量份水和1-10重量份与水不相混溶的有机溶剂构成的多相溶剂系统。对于与水不相混溶的有机溶剂并没有特殊限制，包括烃，如正已烷、正庚烷、环已烷、甲基环已烷、苯、甲苯和二甲苯;以及卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯代苯。所用多相溶剂的量通常为烷硫基苯甲酰胺重量的1-30倍。
烷硫基苯甲酰胺与卤素之间的反应温度通常为-10-100℃，优选0-50℃。反应温度高于100℃会产生副反应;相反，当反应温度低于-10℃则反应速率会不适宜地降低到不能实施的水平。反应时间可以根据反应温度和反应溶剂的不同而变化，其通常在1-40小时范围内。
在本发明中，由通式(Ⅰ)所示的卤代苯甲酰胺和通式(Ⅱ)所示的硫代链烷醇开始，首先合成出通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺，分离出的此中间体化合物将在下一步中与卤素反应以生成所需的烷基亚磺酰基苯甲酰胺。在本发明中，除了上述两步法以外，还可以使用一锅法反应生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺。在一锅法反应中，以卤代苯甲酰胺、硫代链烷醇和卤素作原料。此时，通过除去水层将含有中间体烷硫基苯甲酰胺的有机溶剂层与水层分开，并无需分离出烷硫基苯甲酰胺将其与卤素反应。当要用一锅法制备烷基亚磺酰基苯甲酰胺时，优选使用含有甲苯和水的多相溶剂系统。经两步法或一锅法制备的反应混合物中的烷基亚磺酰基苯甲酰胺通常可以通过结晶或重结晶由分离的有机溶剂层中分离出。
如此获得的烷基亚磺酰基苯甲酰胺如通式(Ⅳ)所示，烷基亚磺酰基苯甲酰胺的实例有2-(烷基亚磺酰基)苯甲酰胺，如2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(正丙基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(异丙基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(正丁基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(异丁基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(仲丁基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(叔丁基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、
N-苄基-2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、以及4-(烷基亚磺酰基)苯甲酰胺，如4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、4-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苯基-4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺和N-苄基-4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺。1，2-苯并异噻唑-3-酮类的生产方法本发明1，2-苯并异噻唑-3-酮类的生产方法的特征在于，用易适于工业上使用的2-(烷硫基)苯甲酰胺(Ⅴ)作原料，仅经一步反应直接环合得到1，2-苯并异噻唑-3-酮(Ⅵ)，不象常规方法那样，经过中间体烷基亚磺酰基苯甲酰胺进行两步反应。此方法的另一个特点是1，2-苯并异噻唑-3-酮可以在相对温和的条件安全地制得，而无需使用危险且昂贵的物质。
式(Ⅴ)和(Ⅵ)中，R3和R5具有相同的定义。具体地讲，R3表示氢原子、含有1-12个碳原子的直链或支链烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
R3中烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正已基、正庚基、正辛基、正癸基和正十二烷基。R3中环烷基的实例包括环戊基和环已基。
R3中芳基的实例包括苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基和1-萘基。R3中芳烷基的实例包括苄基和苯乙基。
R3中优选的实例包括氢原子及甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正十二烷基、环已基、苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、1-萘基和苄基，进一步优选的是氢原子和苯基。
通式(Ⅴ)中R4表示含有1-4个碳原子的烷基。R4中烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
R4中优选的实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基，进一步优选的是甲基和叔丁基。
通式(Ⅴ)和(Ⅵ)中R5表示氢原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或卤原子。R5中烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。R5中烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。R5中羧基酯的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基。R5中卤素的实例包括氯和溴。
R5中优选的实例包括氢原子、正丁基、甲氧基、硝基和氯原子，进一步优选的是氢原子。
对于本发明中通式(Ⅴ)所表示的原料2-(烷硫基)苯甲酰胺并没有特殊限制，其实例包括2-(甲硫基)苯甲酰胺、2-(乙硫基)苯甲酰胺、2-(叔丁硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙硫基)苯甲酰胺、N-异丙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(叔丁基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、
N-已基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-辛基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-癸基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-十二烷基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-环已基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(1-萘基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(丙硫基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(丁硫基)苯甲酰胺、N-苯基-3-甲基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-甲基-5-丁基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-丁基-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-甲硫基-3-硝基苯甲酰胺、4-氯-2-(甲硫基)苯甲酰胺、4-羧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苯甲酰胺。
尽管通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺可以通过各种方法制备，但是更优选的是用本发明上述生产烷硫基苯甲酰胺的方法制备。
本发明由2-(烷硫基)苯甲酰胺生产1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法可以通过将2-(烷硫基)苯甲酰胺与卤化剂反应进行。本方法的详细情况如下文所述。
任何卤化剂均可用于本发明方法，只要它能够与硫醚反应生成卤化锍。此类试剂包括磺酰卤[SO2X2(Ⅶ)，其中X表示Cl或Br]，例如磺酰氯和磺酰溴;氯化磷如五氯化磷和三氯化磷;以及如氯、溴和磺。其中，优选使用的是磺酰氯、五氯化磷、三氯化磷和氯。
对于用于制备1，2-苯并异噻唑-3-酮类的卤化反应中的反应中的反应溶剂并没有特殊限制，只要它对反应呈惰性。此反应溶剂的实例包括烃，如正已烷、正庚烷、环已烷、甲基环已烷、苯、甲苯和二甲苯;以及卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和一氯代苯。
上述反应溶剂中，优选的是甲苯、二甲苯和一氯代苯。由于整个反应，即通过下列通式(Ⅷ)所示的卤代苯甲酰胺与下列通式(Ⅸ)所示的硫代链烷醇反应合成通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺，至2-(烷硫基)苯甲酰胺与卤化剂反应合成1，2-苯并异噻唑-3-酮，均可以通过一锅法非常有效地进行。卤代苯甲酰胺(Ⅷ)与硫代链烷醇(Ⅸ)之间的反应条件与卤代苯甲酰胺(Ⅰ)与硫代链烷醇(Ⅱ)之间的反应条件相同。
所用溶剂的量通常为所用2-(烷硫基)苯甲酰胺重量的1-30倍。
反应温度通常为0-150℃，优选20-120℃。反应温度高于150℃，则会引起副反应;相反，如果反应温度低于0℃，则反应速率会降低到不能实施的水平。反应时间可以根据反应温度和反应溶剂类型的不同而变化，但其通常是在1-40小时范围内。
所需的1，2-苯并异噻唑-3-酮可以通过常规方法由所得反应混合物中分离纯化出来，即当所需1，2-苯并异噻唑-3-酮为液体时，可以通过减压蒸馏纯化出，或者当所需1，2-苯并异噻唑-3-酮为固体时，可以通过直接结晶或萃取以及随后的重结晶纯化出。对于这些方法并没有限制。
经本发明方法获得的通式(Ⅵ)所示1，2-苯并异噻唑-3-酮类的实例包括1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-乙基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-异丙基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-(叔丁基)-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-已基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-辛基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-癸基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-十二烷基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-环已基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-(4-甲苯基)-1，2-苯并异噻唑-3-酮、
2-(4-甲氧基苯基)-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-(4-氯苯基)-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-(1-萘基)-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-苄基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、7-甲基-2-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、5-丁基-2-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、2-丁基-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、7-硝基-2-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮、6-氯-1，2-苯并异噻唑-3-酮、6-羧基-1，2-苯并异噻唑-3-酮和6-甲氧羰基-1，2-苯并异噻唑-3-酮。
实施例下列操作实施例和制备实施例将进一步说明本发明，但其对本发明的范围无限制作用。
附带说明的是，所得产物用核磁共振法(1H-NMR)和质谱法证实，以确认其是否是所需产物。
制备实施例1N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的生产方法向装有搅拌器、温度计和冷凝器的500ml四口烧瓶中加入31.3g(0.2mol)2-氯代苯甲酸和180g甲苯。于30分钟内，60-65℃搅拌下向烧瓶中的上述混合物中滴加25.0g(0.21mol)亚硫酰氯，并令其再反应约30分钟。向上述反应混合物中滴加溶于100g甲苯的27.9g(0.3mol)苯胺溶液，令反应于70-75℃下再进行30分钟。反应完成后，将反应混合物冷至室温并向上述混合物中加入70g 5%重量比的盐酸溶液。将混合物剧烈振摇并静置以使甲苯层和水层分开。分出甲苯层后，将其浓缩至沉淀出白色结晶，重结晶(于水/甲醇混合物3/7)后，得到43.1g N-苯基-2-氯代苯甲酰胺(熔点116-117℃)。相对于2-氯代苯甲酸此产物的产率为93%。
实施例1N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺的生产方法向装有搅拌器、温度计和冷凝器的500ml四口烧瓶中加46.3g(0.2mol)制备实施例1所得产物N-苯基-2-氯代苯甲酰胺、100g甲苯和9.3g 50%重量比的溴化四正丁基铵水溶液。另外，于氮气氛下向另一容器中加入12.0g(0.30mol)氢氧化钠和113.7g水，于室温1小时内，向上述混合物中加入14.5g(0.30mol)甲硫醇制得140.2g甲硫醇钠盐溶液。于80℃搅拌下向上述含有N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的混合物中加入如此制备的140.2g(0.3mol)甲硫醇钠水溶液，令其于回流条件下再反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷至室温以沉淀出白色结晶，将其用水洗涤，然后再用甲苯洗涤并干燥，得到46.2gN-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺(熔点为148-149℃)。相对于N-苯基-2-氯代苯甲酰胺此产物的产率为95%。
实施例2N-苯基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺的生产方法向装有搅拌器、温度计和冷凝器的1000ml四口烧瓶中加入48.6g(0.2mol)实施例1中所得的N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、300g甲苯和200g 10%重量比的碳酸氢钾水溶液。于搅拌下10-15℃向烧瓶中的上述混合物中滴加32.0g(0.2mol)溴，令其再反应约10分钟。反应完成后，将产生的白色结晶产物过滤，然后于水和乙醇(1∶9)的混合物中重结晶，得到48.7gN-苯基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺(熔点为194-195℃)。相对于N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺此产物的产率为94%。
实施例3经一锅法由2-氯代苯甲酸生产N-苯基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺的方法向装有搅拌器、温度计和冷凝器的1000ml四口烧瓶中加31.3g(0.2mol)2-氯代苯甲酸和300g甲苯并按照制备实施例1相同的方法进行反应。向含有产物N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的甲苯层中加入9.3g50%重量比的溴化四正丁基铵水溶液。向此混合物中加入140.2g(0.3mol)如实施例1所述制备的甲硫醇钠水溶液并如实施例1所述进行相同的反应。反应完成后，加热的同时分离反应混合物并分离出甲苯层。向分离出的甲苯层中加入200g 10%重量比的碳酸氢钾水溶液，并于10-15℃搅拌下向此混合物中滴加38.4g(0.24mol)溴，令其在与实施例2相同的条件下进行反应。结果经一锅法进行整个反应过程，相对于2-氯代苯甲酸，N-苯基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺的产率为81%。
实施例4
2-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮的生产方法向装有搅拌器、温度计和冷凝器的500ml四口烧瓶中加入48.6g(0.2mol)N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和100g甲苯。于搅拌下20-30℃向烧瓶中的上述混合物中加入29.7g(0.22mol)磺酰氯，然后令组分加热并于70-80℃下再反应1小时。
反应完成后，令反应混合物冷至室温，并将沉淀出的白色结晶用甲苯洗涤，然后干燥，得到44.0g2-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点为140-141℃)。相对于本反应所用原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此产物的产率为97%。
实施例51，2-苯并异噻唑-3-酮的生产方法向装有搅拌器、温度计和冷凝器的500ml四口烧瓶中加入33.4g(0.2mol)2-(甲硫基)苯甲酰胺和150g甲苯。于搅拌下20-30℃向烧瓶中的上述混合物中加入28.3g(0.21mol)磺酰氯，然后令组分加热并于70-80℃下再反应1小时。
反应完成后，令反应混合物冷至室温，并将沉淀出的白色结晶用甲苯洗涤，然后干燥，得到29.0g1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点为157-158℃)。相对于本反应所用原料2-(甲硫基)苯甲酰胺，此产物的产率为96%。
实施例6-181，2-苯并异噻唑-3-酮类的生产方法除了用表1-3中所述的2-(烷硫基)苯甲酰胺代替N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺外，用实施例4相同的方法可以得到相应的1，2-苯并异噻唑-3-酮。当其中相应的1，2-苯并异噻唑-3-酮为液体时，其可通过减压蒸馏获得。产物的熔点和产率如表1-3中所述。
实施例192-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮的生产方法除了用83.4g(0.4mol)五氯化磷代替磺酰氯外，如实施例4相同的方法进行反应，得到36.7g2-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮。相对于N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此产物的产率为81%。
实施例202-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮的生产方法向装有搅拌器、温度计和冷凝器的500ml四口烧瓶中加入48.6g(0.2mol)如实施例1制备的N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和100g-氯代苯。于搅拌下40-50℃向烧瓶中的上述混合物中加入18.5g(0.26mol)氯，然后令组分加热并于70-80℃下再反应1小时。
反应完成后，令反应混合物冷至室温，并将沉淀出的白色结晶用-氯代苯洗涤，然后干燥，得到44.5g2-苯基-1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点为140-141℃)。相对于本反应所用原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此产物的产率为98%。
实施例211，2-苯并异噻唑-3-酮的生产方法向装有搅拌器、温度计和冷凝器的500ml四口烧瓶中加入33.4g(0.2mol)2-(甲硫基)苯甲酰胺和150g-氯代苯。于搅拌下40-50℃向烧瓶中的上述混合物中加入18.5g(0.26mol)氯，然后令组分加热并于70-80℃下再反应1小时。
反应完成后，令反应混合物冷至室温，并将沉淀出的白色结晶用-氯代苯洗涤，然后干燥，得到29.3g 1，2-苯并异噻唑-3-酮(熔点为157-158℃)。相对于本反应所用原料2-(甲硫基)苯甲酰胺，此产物的产率为97%。
实施例4-21的结果见表1-3。
本文所述的发明，显然可以以各种方式进行变换。这些变换不应认为是脱离了本发明的精神和范围，对于本领域技术人员显而易见的所有此类变换都将包括在本发明权利要求的范围之内。
权利要求
1.一种生产通式(Ⅲ)所示烷硫基苯甲酰胺的方法，该方法包括，在碱存在下，于多相溶剂中，将下列通式(Ⅰ)所示卤代苯甲酰胺与下列通(Ⅱ)所示的硫代链烷醇反应， 其中X表示Cl或Br；R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，芳基或芳烷基；R2SH (Ⅱ)其中R2表示含有1-4个碳原子的烷基；得到下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺 其中R1和R2如上定义。
2.根据权利要求1的方法，其中反应是在相转移催化剂的存在下进行。
3.根据权利要求2的方法，其中相转移催化剂选自季铵盐和季鏻盐。
4.根据权利要求1的方法，其中通式(Ⅰ)所示的化合物选自2-氯代苯甲酰胺、N-乙基-2-氯代苯甲酰胺、N-苯基-2-氯代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-氯代苯甲酰胺、N-苄基-2-氯代苯甲酰胺、2-溴代苯甲酰胺、N-乙基-2-溴代苯甲酰胺、N-苯基-2-溴代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-溴代苯甲酰胺、N-苄基-2-溴代苯甲酰胺、4-氯代苯甲酰胺、N-乙基-4-氯代苯甲酰胺、N-苯基-4-氯代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-氯代苯甲酰胺、N-苄基-4-氯代苯甲酰胺、4-溴代苯甲酰胺、N-乙基-4-溴代苯甲酰胺、N-苯基-4-溴代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-溴代苯甲酰胺和N-苄基-4-溴代苯甲酰胺。
5.根据权利要求1的方法，其中通式(Ⅲ)所示的化合物为2-(甲硫基)苯甲酰胺或N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺。
6.根据权利要求1的方法，其中碱为碱金属氢氧化物。
7.一种生产通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法，该方法包括，于多相溶剂中，将下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺与卤素反应， 其中R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，芳基或芳烷基;和其中R2表示含有1-4个碳原子的烷基，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺 其中R1和R2如上定义。
8.根据权利要求7的方法，其中通式(Ⅳ)所示化合物选自2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(正丙基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(异丙基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(正丁基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(异丁基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(仲丁基亚磺酰基)苯甲酰胺、2-(叔丁基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、4-(乙基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-苯基-4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺和N-苄基-4-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺。
9.一种生产通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法，该方法包括，在碱存在下，于多相溶剂中，将下列通式(Ⅰ)所示的卤代苯甲酰胺与下列通式(Ⅱ)所示的硫代链烷醇反应， 其中X表示Cl或Br;R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，芳基或芳烷基;R2SH (Ⅱ)其中R2表示含有1-4个碳原子的烷基;然后向上述反应混合物中加入卤素以进一步反应，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亚磺酰基苯甲酰胺 其中R1和R2如上定义。
10.根据权利要求9的方法，其中反应是用一锅法于由甲苯和水构成的多相溶剂中进行。
11.一种生产通式(Ⅵ)所示的1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法，该方法包括将下列通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺与卤化剂反应， 其中R3表示氢原子，或含有1-12个碳原子的直链或支链烷基，环烷基;芳基或芳烷基;R4表示含有1-4个碳原子的烷基;R5表示氢原子，含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，硝基，羧基或其酯，或卤原子;得到下列通式(Ⅵ)所示的1，2-苯并异噻唑-3-酮 其中R3和R5如上定义。
12.根据权利要求11的方法，其中卤化剂选自下列通式(Ⅶ)所示的磺酰卤以及五氯化磷、三氯化磷和氯，其中X表示Cl或Br。
13.根据权利要求11的方法，其中通式(Ⅴ)所表示的化合物选自2-(甲硫基)苯甲酰胺、2-(乙硫基)苯甲酰胺、2-(叔丁硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙硫基)苯甲酰胺、N-异丙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(叔丁基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-已基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-辛基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-癸基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-十二烷基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-环已基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(1-萘基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(丙硫基)苯甲酰胺、N-苄基-2-(丁硫基)苯甲酰胺、N-苯基-3-甲基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-甲基-5-丁基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-丁基-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-甲硫基-3-硝基苯甲酰胺、4-氯-2-(甲硫基)苯甲酰胺、4-羧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苯甲酰胺。
14.根据权利要求11的方法，其中通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺可以通过在碱存在下，于多相溶剂中，将下列通式(Ⅷ)所示的卤代苯甲酰胺与下列通式(Ⅸ)所示的硫代链烷醇反应获得， 其中X表示Cl或Br;R3表示氢原子，或含有1-12个碳原子的直链或支链烷基，环烷基，芳基或芳烷基;R5表示氢原子，含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，硝基，羧基或其酯，或卤原子;R4SH (Ⅸ)其中R4表示含有1-4个碳原子的烷基。
全文摘要
一种在碱存在下，于多相溶剂中，通过卤代苯甲酰胺与硫代链烷醇反应生产烷硫基苯甲酰胺的方法；一种在多相溶剂中，通过烷硫基苯甲酰胺与卤素反应生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法；一种在碱存在下，于多相溶剂中，通过卤代苯甲酰胺与硫代链烷醇反应，随后再与卤素反应生产烷基亚磺酰基苯甲酰胺的方法；和一种通过2-(烷硫基)苯甲酰胺与卤代剂反应生产1，2-苯并异噻唑-3-酮的方法。
文档编号C07C319/18GK1107837SQ9411881
公开日1995年9月6日 申请日期1994年11月24日 优先权日1993年11月24日
发明者加贺野宏和, 坂上茂树, 五田博 申请人:住友精化株式会社, 住友化学工业株式会社