专利名称：芴酮衍生物，其制备方法及中枢或外周神经退化修复与保护剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及芴酮衍生物，其制备方法以及中枢或外周神经退化修复与保护剂。
目前，有人提出以Alzheimer氏病为代表的老年性痴呆可引起中枢胆碱能神经系统的严重改变，导致其功能衰退(Perry，E.K.andPerry，R.H.，“BiochemistryofDementia”，p.135(1980)，JohnWiley&Sons.，)。
因此，对神经细胞具有修复能力(例如存活效应和轴突伸长效应)和保护作用的化合物可被有效地用作以Alzheimer氏病为代表的老年性痴呆、Down氏综合症、Huntington氏舞蹈症、智力/学习障碍(如记忆缺失、记忆障碍等)，以及由于头部损伤、脑手术、药物中毒、循环障碍、脑代谢障碍、脑炎等的乙酰胆碱能神经系统功能的退化所引起的后效应及神经病变的治疗或预防剂(J.W.Geddesetal.，Science230，1179-1181(1985))。
此前，仅仅知道NGF(神经生长因子)、GM1(神经节苷脂)等为具有上述神经细胞退化之修复能力的化合物。例如，在Neuroscience(Hefti，F.etal.，14，55-68(1985))、JournalofNeuroscience(FrantzHefti，6，2155-2162(1986))、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(L.R.Williamsetal.，83，9231-9235(1986))、Science(L.E.Kromer，235，214-216(1986))等文献中描述了NGF，另外，例如在Science(FredJ.Roisenetal.，214，577-578(1981))、BrainRes.(M.V.Sofroniewetal.，398，393-396(1986))、BrainRes.(M.Gradkowskaetal.，375，417-422(1986))等文献中描述了GM1。
本发明的芴酮衍生物是由下列结构式(A)至(D)代表的。
(其中Ra是氢原子、低级链烯基或乙酰基;Rb和Rc是相同或不同的，并且是氢原子、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯氧基、下式的基团 (其中R8和R9是相同或不同的，且代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基取代的低级烷基、嘧啶基或吡嗪基，且R8和R9可通过或不通过氮或氧原子与它们所连接的氮原子一起结合形成5元或6元饱和杂环(即有或没有氮或氧原子作为其他杂原子)、该杂环可含有选自低级烷基和低级烷氧基碳酰的取代基;且A是低级亚烷基)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团;
Rd、Re、Rf和Rg是相同或不同的，并且是氢原子、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级链烯氧基，下式的基团 (其中R8和R9定义同上)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、苯环上可含有或不含低级烷氧基取代的苯硫基取代的低级烷基、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团;
(1)当Ra、Rb、Rd、Re和Rf是氢原子时，Cc和Rg必须不是甲基，(2)当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是氢原子时，Rf必须不是甲基，(3)当Rb、Rc、Re和Rf是氢原子、且Ra是氢原子或乙酰基时，Rg必须不是甲基，(4)当Ra、Rc、Rd、Re和Rg是氢原子时，Rb和Rf必须不是甲基，(5)当Rc、Rd、Re、Rf和Rg是氢原子、且Ra是氢原子或乙酰基时，Rb必须不是烯丙基，(6)当Ra是氢原子时，Rb至Rg中的任何一至三个必须不是低级烷基或卤原子，(7)当Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg是氢原子时，Ra必须不是氢原子或乙酰基，(8)当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是氢原子时，Rf必须不是氰基取代的低级烷基基团，以及(9)当Rb和Rc是氢原子且Rd、Re、Rf和Rg中的任何一个是低级链烯基时，Rd、Re、Rf和Rg中的任何一个必须不是氢原子〕;
〔其中Ra是如上文限定的基团;q是1至4的正整数;r是1至3的正整数;
R1a具有如上文限定的Rb和Rc的同样意义;
R2a具有如上文限定的Rd至Rg的同样意义;
条件是，(1)当Ra是氢原子或乙酰基且R2a是低级烷氧基时，R1a必须不是氢原子，(2)当R1a是氢原子且q是1时，R2a必须不是低级链烯基基团，以及(3)当Ra是氢原子且R1a和R2a代表氢原子、卤原子或低级烷基时，r和q的总和必须不是2至4的正整数〕;
(C)〔其中R1a、R2a、Ra和r定义同上;Rh是氢原子、低级链烯基或乙酰基;s是1至3的正整数;条件是，(1)当R1a和R2a是氢原子时，Ra和Rh中的任何一个是乙酰基，以及(2)当Ra和Rh是氢原子或乙酰基且R2a是氢原子、r是1且R1a是甲氧基时，芴酮骨架的4位必须不是被R1a取代的〕;以及
(D)〔其中R1a、R2a、Ra、Rh、r和s定义同上;
条件是，(1)当Ra和Rh是氢原子或乙酰基时，R1a和R2a必须不是氢原子，(2)当Ra和Rh是氢原子，r和s是1且R1a和R2a是甲基时，芴酮骨架的1位和8位必须不是被R1a和R2a取代的，以及(3)当Ra和Rh是氢原子、r和s是1且R1a和R2a是卤原子时，芴酮骨架上的3和6位必须不是被R1a和R2a取代的〕。
本发明的中枢和/或外周神经细胞退化修复或保护剂含有由下式代表的芴酮衍生物作为有效成分 (1)〔其中R1是氢原子，羟基，低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、低级链烯氧基、下式的基团 (其中R8和R9定义同上)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团;
R2是氢原子、羟基、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级链烯氧基、下式代表的基团 (其中R8、R9和A定义同上)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基基团、吡啶硫基取代的低级烷基基团、苯环上可含有或不含低级烷氧基取代基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团;
p和q代表1至4的正整数;且R1和R2可以是相同或不同的〕。
由上述式(1)代表的芴酮衍生物具有极度促进神经细胞存活和轴突伸长及进一步增加胆碱乙酰转移酶(ChAT，作为胆碱能神经细胞的乙酰胆碱合成酶)之酶活性的作用。因此，由上述式(Ⅰ)代表的化合物特别具有促进中枢神经系统之胆碱能神经细胞存活和生长的作用，并具有对抗其功能紊乱的保护作用。
此外，由上列式(1)代表的芴酮衍生物具有外周神经退化修复或保护作用，并可用作外周神经退化修复或保护剂。例如，其可用作由损伤造成的神经病变，因代谢因素如糖尿病造成的神经病变、由毒物或药物的付作用引起的神经病变、外周神经病变和多发性神经炎等的有效药物。
酶对于活体的生命维持，如能量产生与代谢等是必不可少的。由于能量产生系统中的反应、酶反应，因紫外线、幅射等发生的反应，酶变成所谓活性酶如氧阴离子基团、过氧化离子、羟基基团。从氧合酶、白血细胞等的杀菌作用角度看，活性氧对活体是有用的。但另一方面，它们可加速形成生物膜之磷脂的不饱和脂肪酸如油酸、亚油酸、亚麻酸、花生的烯酸等的过氧化作用，以形成脂过氧化物。所产生的脂过氧化物引起烷氧基基团和羟基基团的生成，与上述活性氧一样附着在生物膜上，进而导致膜紊乱及各种有用酶的失去活力(参见Metabolism，15(10)，1978，″Active Oxygen的特刊)。
在活体中，存在与上述活性氧的代谢失活力作用有点关系的酶，如过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等，并且还存在除α-生育酚(维生素E)外的有多种抗氧化能力的维生素。依赖这些酶和维生素的作用，可以维持正常生命过程。但有时由于某些原因造成上述酶和维生素适当的防御机制衰退，或形成超越防御机制之能力的活性氧或形成/积聚脂过氧化物。当出现这种防御机制衰退时，可随着过氧化反应的链反应性进展引起例如由于血小板聚集所致的各种疾病、炎症、肝病变、动脉粥样硬化、血细胞溶解、老化或老年性痴呆、视网膜病变、肺功能紊乱、因某些药物所致的心/肺功能紊乱、缺血性血管病等。
具有清除活性氧(基团)(此药认为其上述各种疾病的主要因子)，和阻止或减少活体中脂过氧化物形成/积聚之作用的化合物一般被称为抗氧化剂。事实上，已报导了其对上述各种疾病有预防和治疗作用的几个例子。已报导的抗氧化剂，例如有包括上述SOD(SuperoxideandMedicol，YoshihikoOyanagi，1981，KyoritsuShuppansha，p.137-141)、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、2-生育酚(维生素E)(MakotoMnoandHidetakeTanaka，MedicinalJournal，19(12)，1983，p.2351-2359;和ToshikikoSuematsu，MedicinalJournal，19(5)，1983，p.909-914)等的酶。
由上述式(1)代表的芴酮衍生物(下文称为“本发明的化合物”)具有清除活体内活性氧和防止/减少脂过氧化物生成的作用。因此，本发明的化合物可用作各种因上述活性氧过量生成、活体内积聚脂过氧化物积聚或对抗它们的防御机制衰退而引起之紊乱/疾病的预防剂或治疗药物。例如，这些化合物可用作抗动脉硬化剂、致癌预防剂、抗炎剂、止痛剂、自体免疫病治疗剂、血小板聚集抑制剂、降血压药、抗脂血症剂、预防和治疗早熟性视网膜病变和白内障等的药物。此外，本发明的化合物不仅可用作上述药物，还可用作加工食品中所含脂肪和油类的抗氧化剂。
另外，本发明的化合物具有环鸟苷3′，5′-一磷酸-磷酸二酯酶(c-GMP-PDE)抑制作用，还具有抗血小板作用、抗中性白细胞作用、抗血管紧张作用、血管扩张作用、以及EDRF(内皮细胞衍生的松驰因子)和通过增加C-GMP浓度发挥作用的以硝基为基础的血管舒张剂的效应增强作用。
因此，本发明的化合物可用于治疗和预防稳定/不稳定型心绞痛、高血压、肾性高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化、外周血管病如PTCA后(经皮透射冠状血管成形术后)、脑出血、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、变态反应性关节炎、青光眼等疾病。
本说明书中限定的各基团实例如下。
低级烷基基团的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
低级链烯基基团的例子包括有2到6个碳原子的直链或支链烯基基团，如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基基团等。
卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子等。
低级烷氧基的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、乙氧基等。
低级烷硫基基团的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链烷硫基基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
低级烷酰氧基基团的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链烷酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁基碳酰氧基、己酰氧基等。
低级链烯氧基基团的例子包括有2至6个碳原子的直链或支链链烯氧基，如乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基烯丙氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基等。
低级烷氧基碳酰取代的低级烷基基团的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基碳酰烷基基团，且其中各烷氧基碳酰部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基碳酰基团，如甲氧基碳酰甲基、3-甲氧基碳酰丙基、乙氧基碳酰甲基、3-乙氧基碳酰丙基、4-乙氧基碳酰丁基、5-异丙氧基碳酰戊基、6-丙氧基碳酰己基、1，1-二甲基-2-丁氧基碳酰乙基、2-甲基-3-叔丁氧基碳酰丙基、1-甲氧基碳酰异戊基、2-戊氧基碳酰乙基、己氧基碳酰甲基等。
低级烷氧基碳酰基团的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基碳酰基团，如甲氧基碳酰、乙氧基碳酰、丙氧基碳酰、异丙氧基碳酰、丁氧基碳酰、叔丁氧基碳酰、戊氧基碳酰、己氧基碳酰基团等。
由R8和R9通过或不通过氮或氧原子与它们所连接的氮原子一起形成的5或6元饱和杂环的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基团等。
被选自低级烷基基团和低级烷氧基碳酰基团的取代基取代的杂环基团的例子包括被选自有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团和有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基碳酰基团的1至3个取代基取代的杂环基团，如4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基吗啉代、4-己基哌嗪基、4-乙氧基碳酰哌嗪基、3-甲氧基碳酰吗啉代、3-甲基-4-乙氧基碳酰哌啶基、2-甲氧基碳酰吡咯烷基、3-乙氧基碳酰吡咯烷基基团等。
咪唑基取代的低级烷基基团的例子包括咪唑基取代的烷基基团，而其中各自的烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如(1-咪唑基)甲基、2-(1-咪唑基)乙基、1-(2-咪唑基)乙基、3-(4-咪唑基)丙基、4-(5-咪唑基)丁基、5-(1-咪唑基)戊基、6-(2-咪唑基)己基、1，1-二甲基-(2-(1-咪唑基)乙基、2-甲基-3-(1-咪唑基)丙基等。
低级烷氧基-低级烷基基团的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基烷基基团，而其各自的烷基部分则是有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲氧基甲基、2-乙氧基甲基、1-甲氧基甲基、3-甲氧基丙基、4-乙氧基丁基、6-丙氧基己基、5-异丙氧基戊基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙基、2-甲基-3-叔丁氧基丙基、2-戊氧基乙基、己氧基甲基等。
低级亚烷基基团的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基基团，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、1-甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
吡啶硫基取代的低级烷基基团的例子包括其中各自的烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷基的吡啶硫基取代的烷基基团，如(2-吡啶基)硫代甲基、(3-吡啶基)硫代甲基、(4-吡啶基)硫代甲基、2-(2-吡啶基)硫代乙基、2-(3-吡啶基)硫代乙基、2-(4-吡啶基)硫代乙基、3-(2-吡啶基)硫代丙基、3-(3-吡啶基)硫代丙基、3-(4-吡啶基)硫代丙基、4-(2-吡啶基)硫代丁基、4-(3-吡啶基)硫代丁基、4-(4-吡啶基)硫代丁基、5-(2-吡啶基)硫代戊基、5-(3-吡啶基)硫代戊基、5-(4-吡啶基)硫代戊基、6-(2-吡啶基)硫代己基、6-(3-吡啶基)硫代己基、6-(4-吡啶基)硫代己基、1，1-二甲基-2-(2-吡啶基)硫代乙基、1，1-二甲基-2-(3-吡啶基)硫代乙基、1，1-二甲基-(4-吡啶基)硫代乙基、2-甲基-3-(2-吡啶基)硫代丙基、2-甲基-3-(3-吡啶基)硫代丙基、2-甲基-3-(4-吡啶基)硫代丙基等。
可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基-低级烷基基团的例子包括苯硫基烷基基团，其中可含有或不含有1至3个具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基基团作为苯环上取代基的烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如苯硫基甲基、1-苯硫基乙基、2-苯硫基乙基、1-苯硫基乙基、3-苯硫基丙基、4-苯硫基丁基、5-苯硫基戊基、6-苯硫基己基、1，1-二甲基-2-苯硫基乙基、2-甲基-3-苯硫基丙基、(2-甲氧基苯基)硫代甲基、(3-甲氧基苯基)硫代甲基、(4-甲氧基苯基)硫代甲基、2-(4-甲氧基苯基)硫代乙基、1-(2-乙氧基苯基)硫代乙基、3-(4-异丙氧基苯基)硫代丙基、4-(3-戊氧基苯基)硫代丁基、5-(4-己氧基苯基)硫代戊基、6-(2-丁氧基苯基)硫代己基、(3，4-二甲氧基苯基)硫代甲基、(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)硫代甲基、(2，3-二甲氧基苯基)硫代甲基、(2，6-二甲氧基苯基)硫代甲基、(3，4，5-三甲氧基苯基)硫代甲基等。
苯并咪唑硫基取代的低级烷基基团的例子包括苯并咪唑硫基取代的有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如(苯并咪唑-2-基)硫代甲基、1-(苯并咪唑-4-基)硫代乙基、2-(苯并咪唑-5-基)硫代乙基、3-(苯并咪唑-6-基)硫代丙基、4-(苯并咪唑-2-基)硫代丁基、5-(苯并咪唑-7-基)硫代戊基、6-(苯并咪唑-2-基)硫代己基、1，1-二甲基-2-(苯并咪唑-2-基)硫代乙基、2-甲基-3-(苯并咪唑-2-基)硫代丙基等。
咪唑硫基取代的低级烷基基团的例子包括其中各烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团的咪唑硫基取代的烷基基团，如(2-咪唑基)硫代甲基、2-(2-咪唑基)硫代乙基、1-(2-咪唑基)硫代乙基、3-(4-咪唑基)硫代丙基、4-(5-咪唑基)硫代丁基、5-(4-咪唑基)硫代戊基、6-(2-咪唑基)硫代己基、1，1-二甲基-2-(2-咪唑基)硫代己基、1，1-二甲基-2-(2-咪唑基)硫代乙基、2-甲基-3-(5-咪唑基)硫代丙基等。
低级烷酰基基团的例子包括有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基碳酰、己酰基基团等。
环烷硫基取代的低级烷基基团的例子包括其中各烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团的有3至8个碳原子的环烷硫基烷基基团，如环丙基硫代乙基、2-环丁基硫代乙基、1-环戊基硫代乙基、3-环己基硫代丙基、环己基硫代甲基、4-环庚基硫代丁基、5-环辛基硫代戊基、6-环己基硫代己基、1，1-二甲基-2-环己基硫代乙基、2-甲基-3-环己基硫代丙基等。
氰基取代的低级烷基基团的例子包括其中各自的烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团的氰烷基基团，如氰甲基、2-氰乙基、1-氰乙基、3-氰丙基、4-氰丁基、3-氰戊基、6-氰己基、1，1-二甲基-2-氰乙基、2-甲基-3-氰丙基基团等。
羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团的例子包括有1至6碳原子的直链或支链烷氧基基团(含有1至3个羟基基团)取代的有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基基团取代的1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如2-〔2-(2-羟乙氧基)乙氧基〕丙基、羟甲氧基甲氧基甲基、2-〔3-(2-羟乙氧基)丙氧基〕乙基、〔(3，4，5-三羟戊氧基)甲氧基〕甲基、1-〔4-(1-羟乙氧基)乙氧基〕乙基、3-〔6-(3-羟丙氧基)己氧基〕丙基、4-〔5-(2，3-二羟丙氧基)戊氧基〕丁基、5-〔1，1-二甲基-2-(4-羟丁氧基)乙氧基〕戊基、6-〔2-甲基-3-(3，4-二羟丁氧基)丙氧基〕己基、〔2-(1，1-二甲基-2-羟乙氧基)乙氧基〕甲基、2-〔(5-羟戊氧基)甲氧基〕乙基、3-(6-羟己氧基甲氧基)丙基、〔(2-甲基-3-羟丙氧基)甲氧基〕甲基基团等。
三烷基取代的铵取代的低级烷基基团的例子包括铵-烷基基团，共中各个具有3个含1至6个碳原子之直链或支链烷基基团的低部烷基部分是1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如三甲基铵甲基、2-(三乙铵)乙基、1-(三丙铵)乙基、3-(三丁铵)丙基、4-(三戊铵)丁基、5-(三乙铵)戊基、6-(三己铵)己基、1，1-二甲基-2-(N-甲基-N-乙基-N-丙基铵)乙基、2-甲基-3-(N，N-二甲基-N-乙基铵)丙基、3-(N-丙基-N，N-二甲基铵)丙基、4-(N，N-二己基-N-甲基铵)丁基、5-(N-戊基-N-甲基-N-乙基铵)戊基、6-(N-丁基-N-甲基-N-乙基铵)己基基团等。
作为本发明的中枢或外周神经退化修复或保护剂的有效成分，式(1)的芴酮衍生物中包括下列各实施方案的化合物。
(1)芴酮衍生物-其中R1是羟基、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷硫基、下式代表的基团 (其中A、R8和R9具有如上列式(A)中限定的同样意义)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团;R2是羟基、低级链烯基、低级烷基、卤原子、下式代表的基团 (其中A、R8和R9与上文式(A)中限定者具有相同的意义)、咪唑基取代的低级烷基基团、低级烷氧基取代的低级烷基基团、吡啶硫基取代的低级烷基基团、苯硫基取代的低级烷基基团(其可含有或不含有作为苯环上取代基的低级烷氧基基团)、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，或其盐。
(2)芴酮衍生物-其中R1是氢原子、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基或低级链烯氧基基团、且R2是与上文(1)中限定者相同的，或其盐。
(3)芴酮衍生物-其中R1是上文(2)中限定者相同的基团且R2是氢原子、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷酰氧基或低级链烯氧基基团，或其盐。
(4)芴酮衍生物-其中R1是与上文(1)中限定者相同的基团且R2是与上文(3)中限定者相同的基团，或其盐。
(5)芴酮衍生物-其中R1是低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、低级链烯氧基、羟基、下式代表的基团 (其中A、R8和R9是如上述式(A)中限定者相同的基团)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，且R2是低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级链烯氧基、羟基基团、下式代表的基团 (其中A、R8和R9具有如上文式(A)中限定的同样定义)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、苯硫基取代的低级烷基(其可以含有或不含有作为苯环上取代基的低级烷氧基基团)、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基基团、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基基团、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，或其盐。
(6)芴酮衍生物-其中R1是与上文(5)中限定者相同的基团;且R2是与上文(1)中限定者相同的基团，或其盐。
(7)芴酮衍生物-其中R1是与上文(5)中限定者相同的基团且R2是与上文(3)中限定者相同的基团，或其盐。
(8)芴酮衍生物-其中R1是与上文(1)中限定者相同的基团且R2是与上文(5)中限定者相同的基团，或其盐。
(9)芴酮衍生物-其中R1是如上文(2)中限定的同样的基团且R2是如上文(5)中限定的同样基团，或其盐。
(10)芴酮衍生物-其中R1是低级烷氧基、低级烷酰氧基或低级链烯氧基且R2是低级烷氧基、低级烷酰氧基或低级链烯氧基，或其盐。
(11)芴酮衍生物-其中R1是低级链烯基、低级烷基、卤原子或低级烷硫基且R2是低级链烯基、低级烷基或卤原子，或其盐。
(12)芴酮衍生物-其中R1是羟基、由下式代表的基团
(其中A、R8和R9是如上文式(A)中限定的同样基团)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，且R2是羟基、式 的基团(其中A、R8和R9是如上文式(A)中限定的基团)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、苯硫基取代的低级烷基(其可含有或不含有作为苯环上取代基的低级烷氧基基团)、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，或其盐。
(13)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基团且R2是如上文(1)中限定的基团，或其盐。
(14)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基团且R2是如上文(3)中限定的基团，或其盐。
(15)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基团且R2是如上文(5)中限定的基团，或其盐。
(16)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基团且R2是如上文(11)中限定的基团，或其盐。
(17)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基团且R2是如上文(12)中限定的基团，或其盐。
(18)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基团且R2是如上文(1)中限定的基团，或其盐。
(19)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基团且R2是如上文(3)中限定的基团，或其盐。
(20)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基团且R2是如上文(5)中限定的基团，或其盐。
(21)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基团且R2是如上文(10)中限定的基团，或其盐。
(22)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基团，且R2是如上文(12)中限定的基团，或其盐。
(23)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基团且R2是如上文(1)中限定的基团，或其盐。
(24)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基团且R2是如上文(3)中限定的基团，或其盐。
(25)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基团且R2是如上文(5)中限定的基团，或其盐。
(26)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基团且R2是如上文(11)中限定的基团，或其盐。
(27)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基团且R2是如上文(10)中限定的基团，或其盐。
(28)芴酮衍生物-其中R1是如上文(1)中限定的基团且R2是如上文(10)中限定的基团，或其盐。
(29)芴酮衍生物-其中R1是如上文(2)中限定的基团且R2是如上文(10)中限定的基团，或其盐。
(30)芴酮衍生物-其中R1是如上文(5)中限定的基团且R2是如上文(10)中限定的基团，或其盐。
(31)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基团且R2是如上文(10)中限定的基团，或其盐。
(32)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基团且R2是如上文(10)中限定的基团，或其盐。
(33)芴酮衍生物-其中R1是如上文(1)中限定的基团且R2是如上文(11)中限定的基团，或其盐。
(34)芴酮衍生物-其中R1是如上文(2)中限定的基团且R2是如上文(11)中限定的基团，或其盐。
(35)芴酮衍生物-其中R1是如上文(5)中限定的基团且R2是如上文(11)中限定的基团，或其盐。
(36)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基团且R2是如上文(11)中限定的基团，或其盐。
(37)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基团且R2是如上文(11)中限定的基团，或其盐。
(38)芴酮衍生物-其中R1是如上文(1)中限定的基团且R2是如上文(12)中限定的基团，或其盐。
(39)芴酮衍生物-其中R1是如上文(2)中限定的基团且R2是如上文(12)中限定的基团，或其盐。
(40)芴酮衍生物-其中R1是如上文(5)中限定的基团且R2是如上文(12)中限定的基团，或其盐。
(41)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基团且R2是如上文(12)中限定的基团，或其盐。
(42)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基团且R2是如上文(12)中限定的基团，或其盐。
可用多种方法生产由式(1)代表的芴酮衍生物，例如可用如下所述的反应流程很容易地生产该衍生物。
反应流程-1 〔其中R1、R2、p和q定义同上〕。
可借助已知的各种环化反应，进行使化合物(2)成为化合物(1)的环化反应。其例子包括加热反应的方法、使用酸性物质如磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、浓硫酸、多磷酸等的环化方法。当使用加热环化方法时，可使用高沸点烃和高沸点醚，如使用四氯化萘、二苯醚、二甘醇二甲醚等溶剂。加热条件一般是100至250℃，较好是150至200℃。当使用酸性物质进行环化时，一般酸性物质对化合物(2)的比例范围从等摩尔量到过量，较好是10至20倍摩尔量。反应一般可在室温到150℃的温度下进行约0.1至6小时。在使用酸性物质进行环化的情况下，反应可在有或没有适当溶剂条件下进行。作为溶剂，可使用任何一种只要不影响反应的溶剂，其例子包括醚如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酸酐如乙酸酐等;脂族烃如正己烷、庚烷、轻石油等;卤化烃如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等;质子惰性极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺等。
可用下列反应流程2中所述的方法制备用作起始材料的化合物(2)。
反应流程-2
〔其中R1、R2、p和q定义同上;R3是低级烷氧基;X是卤原子;R4和R5是相同或不同的且代表低级烷基基团〕。
化合物(3)和化合物(4)之间的反应在适当溶剂中进行。作为溶剂，可以是用于Grignard反应中的任何一种溶剂。其优选例子包括醚如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等;芳族烃如苯、甲苯等;饱和烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷等。化合物(4)对化合物(3)的比例一般至少是等摩尔量，较好是在等摩尔量到2倍摩尔量范围内。上述反应一般在大约-70℃至50℃的温度下进行，且较好从-30℃至室温。反应一般约1至50小时完成。
在烷基化剂存在下，在适当溶剂中使化合物(5)烷基化，并水解所得化合物以完成使化合物(5)成为化合物(2)的反应。
作为用于使化合物(5)烷基化的烷基化剂，例如有卤化烷基如甲基碘等。烷基化反应一般在室温至200℃，较好是室温至150℃的温度下进行。一般反应大约需1至30小时完成。溶剂的例子包括醚如二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、二乙醚等;芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等;卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等;低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇等;极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、丙酮、乙腈、硝基甲烷等。烷基化剂对化合物(5)的比例一般至少为等摩尔量，较好是在等摩尔量至8倍摩尔量范围内。
在下述水解反应中，可应用正常水解的任何反应条件。例如，水解反应可在溶剂(如水、醇如甲醇、乙醇、异丙醇等;酮如丙酮、丁酮等;醚如二噁烷、二甘醇二甲醚等或其混合溶剂)中，在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱性化合物存在下进行。一般反应温度为室温至200℃，较好为室温至150℃。反应一般约进行0.5至20小时。
也可在硫酸、盐酸、硝酸等无机酸，或乙酸、芳族磺酸等有机酸存在下(在上述水解条件下，如同样溶剂，反应温度和反应时间)，经水解化合物(5)得到化合物(2)。
反应流程-3 〔其中R1、R2和p定义同上;R8a和R9a相同或不同且代表氢原子或低级烷基;r是1至3的正整数;条件是当R2是氢原子以外的取代基时r是1或2〕。
化合物(1a)和化合物(6)间的反应称为Mannich反应，并且是在有甲醛和酸或没有酸的条件下在适当溶剂中进行的。作为溶剂，可以是任何一种正常用于Mamich反应中的溶剂。其例子包括水;醇如甲醇、乙醇、异丙醇等;链烷酸如乙酸、丙酸等;酸酐如乙酐等;极性溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺等;或其混合溶剂。酸的例子包括盐酸、氢溴酸等无机酸;乙酸等有机酸。作为甲醛，例如可以是正常使用的含有20-40%(重量)甲醛的水溶液三聚体和多聚体(多聚甲醛)。
式(6)化合物对式(1a)化合物的比例一般至少为等摩尔量，较好为等摩尔量至5倍摩尔量、甲醛对式(1a)化合物的比例一般至少是等摩尔量的，较好是在等摩尔量至5倍摩尔量范围内。反应温度一般为0至200℃，较好为室温至150℃。反应一般约进行0.5至30小时。
反应流程-4 〔其是R1、R2、R8a、R9a、q和r的定义同上所述;条件是当R1是氢原子以外的取代基时r为1或2〕。
化合物(1c)和化合物(6)之间的反应可按照上述反应流程-3，在如化合物(1a)和化合物(6)间反应的同样条件下进行。
反应流程-5 〔其中R1、R2、p、r和X的定义同上文所述;R10、R11和R12代表低级烷基基团;且R13是下式 代表的基团(R8和R9定义同上文所述)、咪唑基或低级烷氧基〕。
化合物(1e)和化合物(7)间的反应可在有或没有碱性化合物存在下，在适当惰性溶剂中进行。
惰性溶剂的例子包括苯、甲苯、二甲苯等芳族烃;四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃;甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等低级醇;乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合溶剂。
碱性化合物的例子包括碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等;金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等;金属醇化物如氢化钠、钾、钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠等;有机碱如吡啶、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬烯-5〔DBN〕、1，8-二氮杂环〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)，1，4-二氮杂二环〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等。化合物(7)对化合物(1e)的比例并不限于特定值，并可在宽范围内变化。后者对前者的比例一般至少为等摩尔量，较好为等摩尔量至15倍摩尔量。反应一般在大约0至200℃，较好为0至170℃的温度下进行。一般反应完成需用大约30分钟至75小时。
反应流程-6
〔其中R1、R2、q、r、R10、R11、R12和X定义同上文所述;R14是结构式 所代表的基团(R8和R9定义同上)、咪唑基、低级烷氧基或羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基基团〕。
化合物(1g)和化合物(8)间的反应可在如化合物(1c)和化合物(7)之间按上述反应流程5反应的同样条件下进行。
反应流程-7
〔其中R1、R2、p、q、r、R8a和R9a定义同上〕。
在催化还原剂和氢供体存在下，在有或没有适当溶剂条件下进行使化合物(1i)变成化合物(1j)的反应，和使化合物(1k)变成化合物(1l)的反应。溶剂的例子包括水;醇如甲醇、乙醇、异丙醇等;有机酸如甲酸、乙酸等;酯如乙酸乙酯等;醚如二恶烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等;芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等，或其混合溶剂。催化还原剂的例子包括钯黑、钯-碳、氧化铂、铂黑、阮内镍等。
氢供体的例子包括甲酸、甲酸铵、环己烯、水合肼等。反应一般是在大约0至150℃，较好是0至100℃的温度下进行。一般反应约进行5分钟至12小时。催化还原剂对化合物(1i)或(1k)的量一般约为0.01至40%(重量)，较好为0.01至20%(重量)。氢供体对化合物(1i)或(1k)的比例一般至少是等摩尔量，较好是在等摩尔量至10倍摩尔量范围内。
反应流程-8
〔其中R1、R2、p、r、R8a和R9a定义同上文所述;R15是吡啶硫基基团、含有作为苯环上已取代基的低级烷氧基的苯硫基基团、咪唑硫基基团或环烷硫基基团〕。
化合物(1i)与化合物(9)之间的反应可在如化合物(1e)与化合物(7)之间按上述反应流程与反应的同样条件下进行。
可在氢溴酸、盐酸等酸与乙酸等溶剂的混合物中，经加热到30至150℃，较好加热到50至120℃，使其中R1与R2中的至少一个是低级烷氧基的化合物(1)成为其中R1和R2中的至少一个是羟基的相应化合物(1)。也可通过水解作用使其中R1和R2中的至少一个是低级烷氧基的化合物成为其中R1和R2中的至少一个是羟基的相应化合物(1)。水解是在酸存在下，在适当的溶剂中进行的。溶剂的例子包括醚如二噁烷、四氢呋喃等;卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等;芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等;极性溶剂如乙腈等，及其混合溶剂。酸的例子包括路易斯酸如三氧化二硼、氯化铝、三溴化硼等;碘化物如碘化钠、碘化钾等，或路易斯酸与碘化物的混合物等。反应一般在室温至150℃，较好在室温至100℃的温度下进行。一般反应需进行约0.5至15小时。
可使其中R1和R2中的至少一个是羟基的相应化合物(1)与由式R6X(10)(其中R6是低级链烯基、X是如上文定义的基团)代表的化合物反应，以产生其中R1和R2中的至少一个是低级链烯氧基的化合物(1)。反应在碱性化合物的存在下，在适当溶剂中进行。溶剂的例子包括水，低级醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甘醇一甲醚，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，酮如丙酮、丁酮等;极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺等;或其混合溶剂。碱性化合物的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠等无机碱;金属钠、金属钾等碱金属;乙醇钠、甲醇钠等碱金属醇化物;三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、4-甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有机碱。化合物(10)对化合物(1)的比例一般至少是等摩尔量，较好是等摩尔量至5倍摩尔量。反应一般在大约0至150℃，较好在室温至100℃的温度下进行。一般完成反应约需0.5至20小时。
可使其中R1和R2中的至少一个是低级链烯氧基的相应化合物(1)经受Claisen重排反应，以产生其中R1和R2中至少两个为低级链烯基基团和羟基基团的化合物(1)。Claisen重排反应是经在适当溶剂中加热完成的。溶剂的例子包括高沸点溶剂如二甲基甲酰胺、四氢化萘、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、二苯醚等。反应一般是在100至250℃，较好150至250℃的温度下进行。一般反应完成约需1至30小时。
可还原其中R1和R2中的至少一个是低级链烯基基团的相应化合物(1)，以产生其中R1和R2中至少一个是低级烷基基团的化合物(1)。还原反应是在催化剂存在下在适当溶剂中催化还原完成的。溶剂的例子包括醇如水、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇等;烃如己烷、环己烷等;醚如二甘醇二甲醚、二噁烷、四氢呋喃、二乙醚等;酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等;极性溶剂如二甲基甲酰胺等;或其混合溶剂。催化剂的例子包括钯、钯黑、钯-碳、铂、氧化铂、铬酸铜、阮内镍等。催化剂对化合物(1)的比例一般为大约0.02至1倍摩尔量。反应温度一般约为-20至100℃，较好为0至70℃，且氢气压力较好为1至10个大气压。一般反应完成约需0.5至20小时。
可经卤化其中R1和R2中至少一个是氢原子的相应化合物(1)而产生其中R1和/或R2是卤原子的化合物(1)。卤化反应是在卤化剂存在下，在适当溶剂中进行的。卤化剂的例子包括如溴、氮等卤素分子、氯化碘、硫酰氯、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等N-琥珀酰亚胺卤化物。卤化剂对化合物(1)的比例一般为等摩尔量至20倍摩尔量，较好为等摩尔量至10倍摩尔量。溶剂的例子包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯化碳等卤化烃，乙酸、丙酸等脂肪酸。反应一般在大约0℃至溶剂的沸点，较好在0至50℃的温度下进行。反应一般进行约0.5至20小时。
对于其中R1和R2中的至少一个是羟基的化合物(1)来说，可使用由式(R7)2O(11)或R7X(12)(其中R7是低级烷酰基，且X的定义同前所述)代表的化合物，经低级烷酰化反应，使此化合物(1)成为其中R1和R2中的至少一个是低级烷酰氧基基团的化合物(1)。低级烷酰化反应是在有或没有碱性化合物存在下进行的。碱性化合物的例子包括碱金属如金属钠、金属钾等，以及碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，有机碱如N，N-二甲基氨基吡啶、吡啶、哌啶等。反应可在有或没有溶剂存在下进行。溶剂的例子包括酮如丙酮、丁酮等，醚如二乙醚、二噁烷等，芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，水、吡啶等。化合物(11)或(12)对起始材料的比例一般至少为等摩尔量，较好为等摩尔量至过量。反应一般在大约0至200℃，较好在大约0至150℃的温度下进行。反应时间一般是大约5分钟至5天。
可用常规分离方法很容易地分离各反应方法中制得的目的产物，然后进一步纯化之。分离方法的例子包括溶剂提取、稀释、重结晶、柱层析、制备性薄层层析等。
在由式(1)代表的芴酮衍生物中，可很容易地使带有铵基团的化合物与卤素阴离子(如氯、溴、碘等阴离子)反应，以生成盐。
当然，本发明的化合物还包括立体异构体和光学异构体。
可用本发明的化合物制成通用药物组合物。可使用稀释剂或赋形剂，如常用的充填剂、补充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等制备药物组合物。可根据治疗目的，将药物组合物制成任何剂型如片剂、丸剂、粉末、液体制剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(如液体制剂、悬浮剂等)、软膏等。当将药物组合物压制成片剂时，可广泛使用任何常规使用的载体。载体的例子包括赋形剂如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅胶等;粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖水、淀粉悬液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂族酸酯、十二烷基碳酸钠、单硬脂酸甘油醇、淀粉、乳糖等;崩解抑制剂如白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等;吸收加速剂如季铵碱、十二烷基硫酸钠等;润湿剂如甘油、淀粉等;吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、皂土、胶体硅酸等;润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等。必要时，可用标准膜包被片剂以制备糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠衣片剂、包膜片剂或包括两层或多层的片剂。当模制丸剂形式的药物组合物时，可广泛使用任何本领域已知的载体。载体的例子包括赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等;粘合剂如粉末阿拉伯胶、粉末黄蓍胶、明胶、乙醇等;以及崩解剂如昆布、琼脂等。当模制栓剂形式的药物组合物时，可广泛使用任何已知的载体。载体的例子包括酯如聚乙二醇、可可脂、高级醇类;明胶和半合成甘油酯。当制备注射液形式的药物组合物时，最好将所得溶液、乳液和悬液灭菌并配制成与血液等渗的溶液。当制备溶液、乳液和悬液形式的药物组合物时，可使用本领域中已知的多种稀释剂。稀释剂的例子包括水、含水乳糖、乙醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、聚化异十八烷醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂族酸酯等。药物组合物可含有足以制备等渗溶液量的盐、葡萄糖或甘油。其中还可加有增溶剂、缓冲剂、止痛剂等。必要时，药物组合物还可含有着色剂、防腐剂、香精、调味剂、甜味剂、其他医药产品等。当模制糊、软膏或凝胶形式的药物组合物时，可使用多种已知的稀释剂。稀释剂的例子包括白色软石蜡、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、皂土等。
对药物组合物中所加式(1)化合物或其盐的量没有具体限制，而可在很宽范围内变动。较好占药物组合物重量的1-70%(重量)。
对上述药物组合物的给药方法没有特殊限制，并可根据制剂的剂型、病人的年龄和体质、其他条件、疾病症状等因素来选择。例如，丸剂、液体、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂可经口服给药。注射剂可单独经静脉内给药，或连同葡萄糖、氨基酸等常规辅助剂一起给药。另外，必要时可经肌肉内、皮内、皮下或腹腔内单独使用注射剂。栓剂可经直肠内给药。
可根据使用目的、病人年龄和体质、病症等因素适当选择药物组合物的剂量。一般优选剂量是每天使用约0.2-200mg/kg作为活性成分的式(1)的化合物或其盐。
下列制备实施例、参考实施例、实施例和药理学试验旨在进一步详细说明本发明，但不构成对其范围的限制。
制备实施例11，6-二烯丙基-2，7-二羟芴酮5mg淀粉132mg硬脂酸镁18mg乳糖45mg总计200mg按照标准方法制备上述组合物的片剂。
制备实施例21，6-二烯丙基-2，5-二羟芴酮150mgAvicel(商品名，AsahiKaseiCo.，Ltd.生产40g玉米淀粉30g硬脂酸镁2g羟丙基甲基纤维素10g聚乙二醇60003g蓖麻油40g甲醇40g混合并研磨本发明的化合物、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁，并用带有糖衣R(10mm)的压片机压制该混合物。用含有羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇6000，蓖麻油和甲醇的包膜剂包被片剂以制备包膜片剂。
参考实施例1在四氢呋喃(100ml)中，使镁(1.3g)与4-溴藜芦醚(13g)反应以制备Grignard试剂。在冰水浴中冷却下，向其中加入溶于四氢呋喃(100ml)的2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉(7.7g)。室温搅拌48小时后，加入饱和氯化铵水溶液(150ml)并搅拌15分钟。然后，分离混合的溶液以用四氢呋喃(150ml)提取水层。合并有机层并用蒸发器浓缩之。将残留物溶解在10%盐酸(100ml)中，然后用二乙醚洗。在冰-水浴中冷却水层，然后加入20%氢氧化钠水溶液中和之。用乙酸乙酯提取，用饱和盐水溶液洗，然后在硫酸钠上方干燥之。蒸馏除去溶剂得到10g2-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二甲氧基苯基〕-4，4-二甲基-2-噁唑啉浅褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm;
1.31(6H，s)，3.79(2H，s)，3.89(3H，s)，3.92(6H，s)，3.92(3H，s)，6.83(1H，s)，6.88-6.96(3H，m)，7.25(1H，s)参考实施例2将2-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二甲氧基苯基〕-4，4-二甲基-2-噁唑啉(10g)溶解在硝基甲烷(100ml)中，向其中加入甲基碘(10ml)，并将混合物在室温下放置24小时。用蒸发器浓缩之，并向残留物中加入甲醇(150ml)和20%氢氧化钠水溶液(150ml)，回流18小时。蒸馏除去溶剂直到整个体系变为均一态，并加水直到成为透明溶液。用二乙醚(200ml)洗后，在冰一水浴中冷却水层并加入浓盐酸使之成为酸性。滤除不溶性物质，用水洗并干燥得到7.7g2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二甲氧基苯甲酸白色粉末。
使用适当的起始材料，按照参考实施例1中所述的同样方法制得表1中所示的化合物。
参考实施例4的化合物1H-NMR(CDCl3，δ-ppm);1.29(6H，s)，3.81(2H，s)，3.83(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝1Hz，J＝5.5Hz)，6.90-7.01(2H，m)，7.29-7.70(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝1Hz，J＝6.5Hz)参考实施例5化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.25(6H，s)，3.73(3H，s)，3.75(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，ddd，J＝1Hz，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz)，7.28-7.39(3H，m)，7.47(1H，ddd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz).
参考实施例6的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.31(6H，s)，3.82(2H，s)，3.84(3H，s)，6.89-6.95(2H，m)，7.29-7.30(4H，m)，7.46(1H，ddd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz).
参考实施例7的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.26(6H，s)，3.46(3H，s)，3.72(3H，s)，3.77(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.40(4H，m)，7.48(1H，ddd，J＝(1.5Hz，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz).
参考实施例8的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.29(6H，s)，3.79(2H，s)，3.85(6H，s)，6.83-6.95(4H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.65-7.69(1H，m).
参考实施例13的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.30(6H，s)，3.83(2H，s)，3.89(3H，s)，3.92(3H，s)，6.88-6.99(3H，m)，7.31-7.51(3H，m)，7.69-7.74(1H，m).
参考实施例14的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.22(6H，s)，1.36(6H，d，J＝6Hz)，3.72(2H，s)，3.76(3H，s)，4.58(1H，sept，J＝6Hz)，6.85-6.92(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝2Hz，J＝7.5Hz)，7.20-7.34(4H，m).
参考实施例15的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.22(6H，s)，3.71(2H，s)，3.78(3H，s)，3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，6.87-6.91(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9.0Hz)，7.27-7.36(2H，m).
参考实施例16的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.31(6H，s)，3.79(2H，s)，3.85(3H，s)，3.91(3H，s)，3.95(3H，s)，6.82(1H，s)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，s)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz).
使用适当的起始材料，按照参考实施例2中所述的同样方法，制得表2中所列示的化合物。
参考实施例25的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);3.80(3H，s)，6.87-6.93(3H，m)，7.24-7.58(3H，m)，7.54(1H，ddd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz)，9.83(1H，s).
使用适当的起始材料，按照参考实施例1中所述的同样方法制得下列化合物。
实施例1将从五氧化二磷(50g)和磷酸(50ml)新制备的多磷酸加热到100℃。搅拌下，分几部分向其中加入结晶形式的2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二甲氧基苯甲酸(7.5g)。于100℃至120℃搅拌2小时后，将反应溶液倾入水(1.5升)中并用氯仿提取。用2%氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水溶液洗提取物，然后在硫酸钠上方干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱剂氯仿)，从乙酸乙酯-正己烷中重结晶后得到5.0g2，3，6，7-四甲氧基芴酮的橙黄色针状结晶。
熔点194.0-195.0℃。
实施例2向乙酸(20ml)和47%氢溴酸(10ml)的混合溶液中加入2，3，6，7-四甲氧基芴酮(8.0g)并将此混合物回流15小时。冷却后，过滤出沉淀的结晶，用水洗，然后从含水乙醇中重结晶得到5.0g2，3，6，7-四羟芴酮酒红色粉末。
熔点300℃以上。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;6.83(4H，S)，9.33(2H，bs)，9.79(2H，bs)。
按照实施例2中所述方法，使用适当的起始材料制得实施例9至24、26至65、68、69、81、86、89、91、105、109、110、112至133、135至147和152的化合物。
实施例3将2，3-二甲氧基芴酮(15g)溶解于甲苯(300ml)中，向其中加入无水氯化铝(20g)并将混合物于90℃搅拌2小时。冷却后，将反应溶液倾入冰水(1.5升)中。然后，滤除所形成的不溶性物质，用水洗，干燥并从乙酸乙酯中重结晶得到9.8g2，3-二羟芴酮的黄色针状结晶。熔点247.0-248.0℃。
按照实施例3中所述方法，使用适当的起始材料制得实施例9至19、21至65、68、69、81、86、89、91、105、109、110、112至133、135至147和152的化合物。
实施例4向二甲基甲酰胺(200ml)中加入2，3-二羟芴酮(9.8g)和碳酸钾(15g)，并将混合物于室温下搅拌30分钟。向其中加入烯丙基溴(10ml)，然后于室温下搅拌15小时。用蒸发器蒸除溶剂并向残留物中加入水，然后用乙酸乙酯提取之。用水和饱和盐水溶液洗提取物后在硫酸钠上方干燥。蒸除溶剂并从乙醇中重结晶残留物，得到11.5g2，3-二烯丙氧基芴酮的黄色针状结晶。熔点112.0-113.0℃。
按照实施例4中所述的同样方法，使用适当的起始材料，制得实施例55、57、67、70至73、75至77、88、90、92至95、98、102、103、104和148至150的化合物。
实施例5将2，3-二烯丙氧基芴酮(11.5g)加入1，2，3，4-四氢化萘(100ml)中并将混合物加热回流2小时。冷却后，用硅胶柱层析法纯化反应溶液(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯(9∶1))，从甲苯中重结晶后得到5.5g1，4-二烯丙基-2，3-二羟芴酮的红色针状结晶。熔点153.0-154.0℃。
按照实施例5中所述的同样方法，使用适当的起始材料制得实施例9至12、14至19、22、27至37、41至45、47至62、64、68和91的化合物。
实施例6向乙醇(30ml)中加入1，4-二烯丙基-2，3-二羟芴酮(1.0g)和5%钯-碳(0.1g)，在常温、常压下催化还原该混合物。除去催化剂后，浓缩反应产物并从含水乙醇中重结晶得到0.5g1，4-二正丙基-2，3-二羟芴酮的红色针状结晶。熔点193.0-194.0℃。
按照实施例6中所述的同样方法，使用适当的起始材料制得实施例12、32、36至39、51至54、109、110、114、117、122、124、126至134、139、143、145至147和153的化合物。
实施例7将1，3-二正丙基-2，7-二羟芴酮(0.5g)悬浮在乙酸(5ml)中，向其中加入硫酰氯(1.0ml)并在室温下将混合物搅拌15小时。向反应溶液中加水(20ml)并过滤所得沉淀物。用水洗沉淀物，干燥并用硅胶柱层析法纯化之(洗脱剂二氯甲烷)。从氯仿-正己烷中重结晶后得到0.3g3，8-二氯-1，6-二正丙基-2，7-二羟芴酮的橙黄色粉末。熔点134.5-135.5℃。
按照实施例7中所述的同样方法，使用适当的起始材料制得实施例33、34、65、89至92、113和148至150的化合物。
实施例8将1，6-二烯丙基-2，7-二羟芴酮(1.0g)溶解在吡啶(10ml)中，向其中加乙酐(1.0ml)并将混合物室温搅拌15分钟。向反应溶液中加水(200ml)并过滤出所得沉淀物。用水洗此沉淀物，干燥后用硅胶柱层析法纯化之(洗脱剂二氯甲烷)。从二氯甲烷-正己烷中重结晶得到1.2g1，6-二烯丙基-2，7-二乙酰氧基芴酮的黄色针状结晶。熔点170.0-172.0℃。
按照实施例8中所述方法，使用适当的起始材料制得实施例107、108、111和134的化合物。
按照实施例1中所述方法，使用适当的起始材料制得表4中所示的化合物。
实施例65的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);2.44(3H，s)，7.35(1H，s)，7.43-7.70(4H，m)，9.00(1H，s).
实施例70的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);4.73-4.83(2H，m)，5.31-5.36(1H，m)，5.51-5.59(1H，m)，7.29(1H，ddd，J＝1.5Hz，J＝7Hz，J＝7Hz)，7.37-7.51(3H，m)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例75的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);2.53(3H，s)，4.72(2H，dd，J＝1.5Hz，J＝3Hz)，4.70-4.77(2H，m)，5.28-5.37(1H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.01-6.18(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz).
实施例76的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);3.45(2H，d，J＝6.5Hz)，3.93(2H，d，J＝6.5Hz)，4.90-5.50(8H，m)，5.87-6.23(4H，m)，6.92(1H，s)，7.07-7.17(1H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.55(1H，s).
实施例89的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);6.95(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝2Hz)，8.23(1H，s).
实施例91的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);3.44(2H，d，J＝6.5Hz)，5.15-5.23(2H，m)，5.92-6.07(1H，m)，7.09-7.30(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz).
实施例97的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.92(3H，s)，7.15(1H，s)，7.41-7.68(4H，m).
按照实施例1中所述方法，使用适当的起始材料，制得下列化合物。
实施例154向乙醇(90ml)中加入50%二甲胺溶液(4.5g)和多聚甲醛(1.5g)并将混合物于100℃搅拌20分钟。向该混合物中加入1，3-二甲基-2，5-二羟芴酮(3.0g)后于100℃搅拌24分钟。蒸发除去溶剂后，用硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯(4∶1))，并从甲苯中重结晶得到2.1g1，3-二甲基-6-二甲基氨基甲基-2，5-二羟芴酮的红色针状结晶。熔点190.0-191.0℃。
实施例155向乙酸(30ml)中加入50%二甲胺溶液(1.5g)和多聚甲醛(0.5g)并于120℃将所得混合物搅拌20分钟。向该混合物中加入1，3-二甲基-2，5-二羟芴酮(1.0g)，然后于120℃搅拌8小时。用20%氢氧化钠水溶液中和反应溶液并用二氯甲烷提取之，然后在硫酸镁上方干燥提取物。蒸发除去溶剂从甲苯-正己烷中重结晶残留物，得到750mg1，3-二甲基-6，8-二甲基氨基甲基-2，5-二羟芴酮的桔黄色针状结晶。熔点181.0-182.0℃。
按照实施例155和156中所述方法，使用适当的起始材料，制得上述实施例117、122和139的化合物。
实施例156向乙醇(20ml)中加入6-二甲基氨基甲基-2，5-二羟芴酮(200g)、10%钯-碳(10mg)和甲酸铵(212mg)，并于90℃将混合物搅拌10分钟。除去催化剂后，浓缩反应溶液并从乙腈中重结晶得到156mg1，3，6-三甲基-2，5-二羟芴酮的桔黄色针状结晶。熔点254.0-256.0℃。
按照实施例156中所述方法，使用适当的起始材料制得上述实施例11、12、65至69、75、97、112、115、116、119至121、123、125、133、135至138、140至142、144、151和152的化合物。
实施例157向乙腈(100ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合液体中加入1，3-二甲基-6-三甲基铵甲基-2，5-二羟芴酮碘化物(550mg)和咪唑(427mg)，并将混合物于90℃搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇(20∶1))并从二氯甲烷-甲醇中重结晶后得到217mg1，3-二甲基-6-(1-咪唑基甲基-2，5-二羟芴酮的褐色粉末。熔点285.0-287.0℃。
实施例158将1，3-二甲基-6-三甲基铵甲基-2，5-二羟芴酮碘化物(420mg)加入甲醇(42ml)中，并将混合物于90℃搅拌24小时。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯(4∶1))，并从甲苯-正己烷中重结晶得到100mg1，3-二甲基-6-甲氧基甲基-2，5-二羟芴酮的红色针状结晶。熔点178.0-179.0℃。
实施例159向乙腈(60ml)和二甲基甲酰胺(9ml)的混合液体中加入盐酸甘氨酸乙酯(477mg)和碳酸钾(472mg)并将混合物于90℃搅拌1小时。向其中加入1，3-二甲基-6-三甲基铵甲基-2，5-二羟芴酮碘化物(300mg)，然后于90℃搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，向残留物中加入乙酸乙酯并滤去碳酸钾。蒸除溶剂后，用硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯(3∶1))并从甲苯-正己烷中重结晶得到150mg1，3-二甲基-6-乙氧基羧甲基氨甲基-2，5-二羟芴酮的红色粉末。熔点138.0-139.0℃。
按照实施例157至159中所述方法，使用适当的起始材料制得上述实施例115至111、122、123、124、126至133和139的化合物。
实施例160向二甲基甲酰胺(2ml)中加入1，3-二甲基-6-二甲基氨基甲基-2，5-二羟芴酮(150mg)和2-巯基吡啶(168mg)，并将混合物于150℃搅拌3.5小时。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯(5∶1))并从甲苯中重结晶得到90mg1，3-二甲基-6-(2-吡啶硫基)甲基-2，5-二羟芴酮的桔黄色粉末。熔点219.6-221℃。
按照实施例160中所述的方法，使用适当的起始材料，制得上述实施例136至138、141和142的化合物。
药理学试验1从胎儿大鼠(17日龄)体内无菌切除大脑皮质的神经细胞并按照Asou的方法(Asou，H.，Brain Res.，332，p.355-35(1985)培养之。从大脑半球除去脑膜、血管等之后，使之通过不锈钢网筛(孔径140μm)。然后，将分离的细胞浮在培养基(Eagle氏基本培养基，含有10%胎牛血清和1g/l葡萄糖)上，并分别将1.5×106个细胞接种在用聚-L-赖氨酸包被的平皿(直径35mm)上以开始培养(37℃，3%CO2)。24小时后，将培养基更换成含有试验化合物的培养基并继续培养9天。
开始培养后10天，经与对照组比较，在相差显微镜下评估轴突生长(NS)。结果示于下列表6中。
(++)与对照组比较，表现极强生长(+)与对照组比较，表现强生长(±)与对照组相同(-)不如对照组表6
药理学试验2(检测小鼠背根神经细胞的初级培养物中的轴突长出)按照Horie等人(H.Horie.，FEBS，296，23(1990))的方法制备细胞。即，使用10至15周龄的C57BL/9雄性小鼠，在麻醉下放血处死动物，切除从颈椎到骶椎的脊柱。在HamF12培养基(FlowLaboratories)中剥脱已切掉背根和腹根的背根神经节的被膜，然后用0.25%胶原酶(WorthingtonBiochemicalCorporation)将神经节于37℃处理90分钟。将培养基换成不含钙和镁的Hank氏生理缓冲液，并在室温下用0.25%胰蛋白酶(FlowLabroatories)处理20分钟。加入胰蛋白酶抑制剂(Sigma，100μg/ml)以终止酶反应，并使用带帽的吸管研磨20分钟。再次将培养基换成HamF12培养基，并使细胞穿过尼龙网筛(150μm)以除去已被分离出的细胞团。将细胞悬浮在含有N1添加剂〔Bottenstein，J.E.，Exp.Cell.Res.，125，183(1980)〕(加入60μg/ml卡那霉素)的HamF12培养基中。
将作为已于37℃受到10μg/ml昆布氨酸(KokenCellGen)包被处理3小时之培养基的聚-1-赖氨酸包被细胞园盘置于24小井平皿上，并接种神经细胞(5000-10000个细胞/皿)。将试验化合物(浓度0.01mol/l)溶解在二甲基亚砜中并用磷酸盐缓冲溶液稀释，以调整到终浓度，然后加到培养物溶液中。于37℃在5%CO2-95%空气相中将细胞培养7天。
为了检测轴突长出，在开始培养后7天用磷酸盐缓冲溶液洗细胞园盘并用4%多聚甲醛于4℃固定24小时，然后使用神经丝抗体(200KD，由BoehringerMannheimGmbH生产)，借助VecstatinABC药盒(Vector)进行免疫染色。在显微镜下限制性地观察细胞园盘的周边，并按下述标准在与对照小井比例后估计神经丝的量(每小井全长)阳性(+)、假阳性(±)和阴性(-)。结果示于下列表7中。
表7
表7(续)
药理学试验3(检测抗氧化作用)使用由于抗坏血酸诱导作用引起的脂过氧化反应检测抗氧化作用(Shimada，O.andYasuda，H.BBA，489，163-172(1977))。
用Kato的方法(J.Biochem.，59，574(1966))从Wister大鼠的肝脏中得到微粒体部分。将该部分以1mg/ml的量加到60mM磷酸钾缓冲溶液(含45mM氯化钾，200μM抗坏血酸和20μM硫酸亚铁)中并加入试验化合物(0.1%二甲基亚砜)，然后将混合物于37℃保温15分钟。加入同样量的10%三氯乙酸并离心所得物。收集上清部分并测定〔Klaassen，C.D.andPlaa，G.L.，Biochem.Pharmacol.，18，2019(1969))由于硫代巴比妥酸(TBA值)而决定的丙二醛的量。按下列公式计算抑制比率抑制比率＝｛1-(样品的TBA值)/(对照组的TBA值)｝×100。表8中显示了50%抑制浓度(ID50)。
表8
药理学试验4(C-GMP-PDE(V型)抑制作用)按照Hidaka等人(Hidaka，H.andAsano，I.，Biochem，Biophys.Acta，429，485-497(1976)的方法从人血小板中分离并纯化PDE。即，用水洗得自健康成人的血小板，用Tris缓冲液漂浮并离心。然后，将其上清加于DEAE-纤维素柱上，基于乙酸钠的浓度梯度分离成三个部分FⅠ、FⅡ和FⅢ。使用对C-GMP有高亲和性的FI，检验试验化合物的抑制作用。用在没有药物时对PDE活性的抑制比率表示药物对PDE的影响。结果示于表9中。
表9
权利要求
1.由下列结构式代表的芴酮衍生物 (A)[其中Ra是氢原子，低级链烯基或乙酰基团；Rb和Rc是相同或不同的且为氢原子、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯氧基、结构式 的基团(其中R8和R9相同或不同且代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基取代的低级烷基、嘧啶基或吡嗪基，且R8和R9可通过或不通过氮或氧原子与它们所连接的氮原子一起结合形成5元或6元饱和杂环，该杂环可含有或不含有选自低级烷基和低级烷氧基碳酰基团的取代基；且A是低级亚烷基)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团；Rd、Re、Rf和Rg是相同或不同的并且是氢原子、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级链烯氧基、下式的基团 (其中R8和R9定义同上所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团；(1)当Ra、Rb、Rd、Re和Rf是氢原子时Rc和Rg必须不是甲基基团，(2)当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是氢原子时Rf必须不是甲基基团，(3)当Rb、Rc、Re和Rf是氢原子，且Ra是氢原子或乙酰基团时，Rg必须不是甲基基团，(4)当Ra、Rc、Rd、Re和Rg是氢原子时Rb和Rf必须不是甲基基团，(5)当Rc、Rd、Re、Rf和Rg是氢原子，且Ra是氢原子或乙酰基时Rb必须不是烯丙基基团，(6)当Ra是氢原子时，Rb到Rg中的任何一至三个必须不是低级烷基或卤原子，(7)当Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg是氢原子时Ra必须不是氢原子或乙酰基，(8)当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是氢原子时Rf必须不是氰基取代的低级烷基基团，(9)当Rb和Rc是氢原子且Rd、Re、Rf和Rg中的任何一个是低级链烯基时，Rd、Re、Rf和Rg中的任何一个必须不是氢原子]或其盐。
2.由下列结构式代表的芴酮衍生物 (B)〔其中Ra的定义同权利要求1所述;q是1至4的正整数，r是1至3的正整数;R1a有权利要求1中限定的Rb和Rc的同样定义;R2a有权利要求1中限定的Rd和R9的同样定义;条件是，(1)当Ra是氢原子或乙酰基且R2a是低级烷氧基时，R1a必须不是氢原子，(2)当R1a是氢原子且q是1时，R2a必须不是低级链烯基基团，以及(3)当Ra是氢原子且R1a和R2a代表氢原子、卤原子或低级烷基时，r和q的总和必须不是2至4的正整数〕或其盐。
3.由下列结构式代表的芴酮衍生物 (C)〔其中R1a、R2a、Ra和r定义同权利要求1或2中所述;Rh是氢原子、低级链烯基或乙酰基;s是1至3的正整数;条件是，(1)当R1a和R2a是氢原子时，Ra和Rh中的任何一个是乙酰基，且(2)当Ra和Rh是氢原子或乙酰基，且R2a是氢原子、r是1而R1a是甲氧基时，芴酮骨架的4位必须不是被R1a取代的〕或其盐。
4.由下列结构式代表的芴酮衍生物 〔其中R1a、R2a、Ra、Rh、r和s定义同权利要求1、2或3中所述;条件是，(1)当Ra和Rh是氢原子或乙酰基时R1a和R2a必须不是氢原子，(2)当Ra和Rh是氢原子，r和s是1且R1a和R2a是甲基时，芴酮骨架的1位和8位必须不是被R1a和R2a取代的，以及(3)当Ra和Rh是氢原子，r和s是1且R1a和R2a是卤原子时，芴酮骨架上的3和6位必须不是被R1a和R2a取代的〕或其盐。
5.根据权利要求1的芴酮衍生物，其中Rb和Rc代表氢原子、低级链烯基基团或低级烷基基团，或其盐。
6.根据权利要求1的芴酮衍生物，其中Rb和Rc代表卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯氧基、下式的基团 (其中A、R8和R9定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低基烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，或其盐。
7.根据权利要求5的芴酮衍生物，其中Rd、Re、Rf和Rg代表氢原子、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级链烯氧基或卤原子，或其盐。
8.根据权利要求5的芴酮衍生物，其中Rd、Re、Rf和Rg代表下列结构式的基团 (其中R8、R9和A定义同上所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基基团，可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团，苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，或其盐。
9.根据权利要求6的芴酮衍生物，其中Rd、Re、Rf和Rg代表氢原子、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级链烯氧基或卤原子，或其盐。
10.根据权利要求6的芴酮衍生物，其中Rd、Re、Rf和Rg代表下式的基团 (其中R8、R9和A定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，或其盐。
11.根据权利要求7、8、9或10的芴酮衍生物，其中Ra是氢原子，或其盐。
12.根据权利要求7、8、9或10的芴酮衍生物，其中Ra是低级链烯基，或其盐。
13.根据权利要求2的芴酮衍生物，其中R1a是氢原子、低级链烯基、低级烷硫基或低级烷基，或其盐。
14.根据权利要求2的芴酮衍生物，其中R1a是卤原子、低级烷氧基、低级链烯氧基、下式的基团 (其中A、R8和R9定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，或其盐。
15.根据权利要求13的芴酮衍生物，其中R2a是氢原子、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级链烯氧基或卤原子，或其盐。
16.根据权利要求13的芴酮衍生物，其中R2a是下式的基团(其中R8、R9和A定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，或其盐。
17.根据权利要求14的芴酮衍生物，其中R2a是氢原子、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级链烯氧基或卤原子，或其盐。
18.根据权利要求14的芴酮衍生物，其中R2a是下式的基团 (其中R8、R9和A定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，或其盐。
19.根据权利要求15、16、17或18的芴酮衍生物，其中Ra是氢原子，或其盐。
20.根据权利要求15、16、17或18的芴酮衍生物，其中Ra是低级链烯基基团，或其盐。
21.根据权利要求3的芴酮衍生物，其中R1a是氢原子、低级链烯基、低级烷基、卤原子、下式的基团 (其中A、R8和R9定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基或羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基，或其盐。
22.根据权利要求3的芴酮衍生物，其中R1a是低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯氧基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，或其盐。
23.根据权利要求21的芴酮衍生物，其中R2a是氢原子、低级链烯基、低级烷基、卤原子、下式的基团 (其中R8、R9和A定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，或其盐。
24.根据权利要求21的芴酮衍生物，其中R2a是低级烷氧基或低级链烯氧基基团，或其盐。
25.根据权利要求22的芴酮衍生物，其中R2a是氢原子、低级链烯基基团、低级烷基基团、卤原子，下式的基团 (其中R8、R9和A定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，或其盐。
26.根据权利要求21的芴酮衍生物，其中R2a是低级烷氧基基团或低级链烯氧基基团，或其盐。
27.根据权利要求3的芴酮衍生物，其中r和s代表1或2;芴酮骨架的1-和/或3-位是被R1a取代的;芴酮骨架的6-和/或8-位是被R2a取代的;当r是1时，R1a有如权利要求3中限定的同样含义，且当r是2时，一个R1a是氢原子、低级链烯基、低级烷基基团或卤原子而另一个R1a是氢原子、低级烷基基团、下式的基团 (其中A、R8和R9定义同权利要求1中所述)、卤原子、低级链烯基、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基或羟基取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团;当s是1时，R2a有如权利要求3中限定的同样含义，且当s是2时，一个R2a是氢原子、低级烷基、低级链烯基或下式的基团 (其中A、R8和R9定义同权利要求1中所述)而另一个R2a是卤子、下式的基团 (其中A、R8和R9定义同上所述)、低级链烯基、低级烷基、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，或其盐。
28.根据权利要求3的芴酮衍生物，其中r和s代表1或2;芴酮骨架的1和/或3位是被R1a取代的;芴酮骨架的6和/或8位是被R2a取代的;R1a和R2a代表氢原子、低级烷基或低级链烯基基团，或其盐。
29.根据权利要求21至28的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表氢原子或乙酰基团，或其盐。
30.根据权利要求21至28的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表低级链烯基基团，或其盐。
31.根据权利要求4的芴酮衍生物，其中R1a是氢原子、低级链烯基、低级烷基基团或卤原子，或其盐。
32.根据权利要求4的芴酮衍生物，其中R1a是低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯氧基基团、下式的基团 (其中A、R8和R9的定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、羟基基团取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团，或其盐。
33.根据权利要求31的芴酮衍生物，其中R2a是氢原子、低级链烯基、低级烷基基团或卤原子，或其盐。
34.根据权利要求31的芴酮衍生物，其中R2a是低级烷氧基、低级链烯氧基基团，下式的基团 (其中R8、R9和A定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，或其盐。
35.根据权利要求32的芴酮衍生物，其中R2a是氢原子、低级链烯基、低级烷基基团或卤原子，或其盐。
36.根据权利要求32的芴酮衍生物，其中R2a是低级烷氧基、低级链烯氧基基团、下式的基团 (其中R8、R9和A定义同权利要求1中所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基，或其盐。
37.根据权利要求31至36的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表氢原子或乙酰基团，或其盐。
38.根据权利要求31至36的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表低级链烯基基团，或其盐。
39.1，3，6，8-四丙基-2，5-二羟芴酮。
40.1，3，6，8-四丙基-2，5-二乙酰氧基芴酮。
41.1，6-二烯丙基-2，5-二羟芴酮。
42.1，4-二烯丙基-2，5-二羟芴酮。
43.含有作为活性成分的权利要求1的化合物的中枢或外周神经退化修复或保护剂。
44.含有作为活性成分的权利要求2的化合物的中枢或外周神经退化修复或保护剂。
45.含有作为活性成分的权利要求3的化合物的中枢或外周神经退化修复或保护剂。
46.含有作为活性成分的权利要求4的化合物的中枢或外周神经退化修复或保护剂。
47.含有作为活性成分的权利要求39的化合物的中枢或外周神经退化修复或保护剂。
48.含有作为活性成分的权利要求40的化合物的中枢或外周神经退化修复或保护剂。
49.含有作为活性成分的权利要求41的化合物的中枢或外周神经退化修复或保护剂。
50.含有作为活性成分的权利要求42的化合物的中枢或外周神经退化修复或保护剂。
51.根据权利要求7、8、9或10的芴酮衍生物，其中Ra是乙酰基团，或其盐。
52.根据权利要求15、16、17或18的芴酮衍生物，其中Ra是乙酰基团，或其盐。
53.根据权利要求21至28中任一项的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表乙酰基团，或其盐。
54.根据权利要求21至28中任一项的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表氢原子，或其盐。
55.根据权利要求31至36中任一项的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表氢原子，或其盐。
56.根据权利要求31至36中任一项的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表乙酰基团，或其盐。
57.修复或防止中枢或外周神经退化的方法，其包括使用由下列结构式代表的芴酮衍生物 (1)〔其中R1是氢原子、羟基、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、低级链烯氧基基团、下式的基团 (其中R8和R9是相同或不同的并代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基取代的低级烷基基团、嘧啶基或吡嗪基基团、且R8和R9可通过或不通过氮或氧原子与它们所连接的氮原子一起结合形成5元或6元饱和杂环，该杂环可含有或不含有选自低级烷基和低级烷氧基碳酰基团的取代基;且A是低级亚烷基)、咪唑基取代的低级烷基基团、低级烷氧基取代的低级烷基基团、羟基基团取代的低级烷氧基-低级烷氧基取代的低级烷基基团或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基基团;R2是氢原子、羟基、低级链烯基、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级链烯氧基、下式的基团 (其中R8和R9定义同上所述)、咪唑基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吡啶硫基取代的低级烷基、可含有或不含有作为苯环上取代基之低级烷氧基的苯硫基取代的低级烷基基团、苯并咪唑硫基取代的低级烷基、咪唑硫基取代的低级烷基、低级烷酰基、环烷硫基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基或低级三烷基取代的铵取代的低级烷基。p和q代表1至4的正整数;条件是R1和R2可以是相同或不同的〕或其盐。
58.生产由下列结构式代表的芴酮衍生物的方法 〔其中R1、R2、p和q的定义如权利要求57中所述〕，该方法包括使下式化合物 〔其中R1、R2、p和q的定义如权利要求57中所述〕经受环化反应。
全文摘要
本发明提供了由下列结构式(A)代表的芴酮衍生物(其中R
文档编号C07D233/60GK1110875SQ94190385
公开日1995年10月25日 申请日期1994年6月15日 优先权日1993年6月18日
发明者田中达义, 樱井庸二, 藤泽信孝, 本乡修, 西孝夫 申请人:大塚制药株式会社