专利名称：制备2-氰基亚氨噻唑烷的方法
技术领域：
本发明涉及通过2—氨基乙硫醇(米胱胺)与N—氰基亚氨碳酸二烷基酯反应制备2—氰基亚氨噻唑烷的方法。
使用2—氨基乙硫醇合成2—氰基亚氨噻唑烷是已知的。因而，德国公开说明书DE2205745中叙述了由N—氰基亚氨残基取代的新型杂环类及其制备方法，尤其是2—氨基乙硫醇与N—氰基亚氨二硫代碳酸二烷基酯的反应。但是，这种方法存在严重缺陷以两倍化学计量用量的硫醇会在反应过程中释放出来，因它们具有毒性和难闻的气味，使反应的控制变得很困难和太耗费时间。
在J.Heterocycl.Chem.(杂环化学杂志)24，275，1987中R.L.Webb等人叙述了N—氰基亚氨碳酸二苯酯在制备2—氰基亚氨噻唑烷方面的应用。由于作为起始化合物的N—氰基亚氨碳酸二苯酯无法大量获得，加上从反应产物中完全分离反应过程中释放出的苯酚又很费时间，这种方法不适合工业生产2—氰基亚氨噻唑烷。
在Org.Prep.Proced.Ind，23，721，(1991)中I.Zmitek等人叙述了由2—氨基乙硫醇与N—氰基亚氨碳酸二甲酯在水溶液中进行反应来制备2—氰基亚氨噻唑烷。但是，长反应时间和这种方式所获得的低收率48％，使这种方法不经济。另外，其中给出的物理数据不得不产生怀疑，分离出来的和所描述的产物是否真正是2—氰基亚氨噻唑烷。
因此，本发明的目的是提供制备2—氰基亚氨噻唑烷的方法，它能够按工业规模进行，充分考虑到与环境相关的各方面并获得经济上可接受的收率，它还避免了现有技术中的上述缺点。
根据本发明，由一种通过2—氨基乙硫醇和如下通式 的N—氰基亚氨碳酸二烷基酯进行反应制备以下结构式 的2—氰基亚氨噻唑烷的方法可实现这一目的，其中R1和R2可以相同或不同，并表示具有1—4个碳原子的脂族残基，它们还能够一起形成亚烷基桥，该方法的特征在于a)在-10℃和+40℃之间的温度下、在7和12之间的pH值下，2—氨基乙硫醇和N—氰基亚氨碳酸二烷基酯在水和/或有机溶剂中反应30分钟—6小时，和b)在pH值＞8的条件下，通过升温30—60℃来完成反应。
通过这种两步法发现，能够以惊人的高收率和未曾预料的高纯度制备产物2—氰基亚氨噻唑烷。
在根据本发明的方法中，2—氨基乙硫醇(半胱胺)首先溶于水或水和有机溶剂的混合物中，其中具有1—4个碳原子的醇类如甲醇和乙醇或者丙酮用作该有机溶剂。在根据本发明的另外一种变化形式中，2—氨基乙硫醇的盐也可先加进去；然后，通过添加等摩尔量或稍过量的碱如氢氧化钠溶液，从其盐形式中释放出游离半胱胺，为此盐酸化—2—氨基乙硫醇是优选的。2—氨基乙硫醇溶液的浓度通常不是很严格的工艺参数，因而可以在大范围内变化。最好首先添加1—4摩尔溶液。2—氨基乙硫醇与N—氰基亚氨碳酸二烷基酯的摩尔比较好是0.8—1.2∶1，优选大约1∶1。
然后向这一溶液中分几部分或连续地加入固体或溶解形式的N—氰基亚氨碳酸二烷基酯，优选使用N—氰基亚氨碳酸二甲酯。
反应物的添加顺序没有限制，并可以按需要来变化，即根据本发明方法的另一个实施方案，还可以向早已存在的N—氰基亚氨碳酸二烷基酯的溶液中加入2—氨基乙硫醇。
本发明的一个主要特征是，实际的反应按两个连续步骤进行，其中，首先在反应步骤a)中，起始化合物2—氨基乙硫醇和N—氰基亚氨碳酸二烷基酯在-10℃和+40℃之间的温度下进行反应。在这一方法中，如果必要的话，在外部途径冷却的同时，调节N—氰基亚氨碳酸二烷基酯的剂量进料速度，使反应混合物的温度保持在给定的范围内，优选在+10℃和+25℃之间。在这一操作过程中，剂量进量的时限一般是约15—30分钟。现已证明，该方法一般在惰性气体氛围下进行反应步骤a)及反应步骤b)是十分有利的。
在混合好起始化合物之后，在优选的反应时间2—4小时当中，在设定的温度下将它们进行搅拌，在该时间当中形成了初级加合物的无色悬浮液。在这段时间之后，在反应步骤a)的过程中溶液的pH值在7和12之间范围内，溶液pH值在反应步骤b)中通过添加碱而被调至＞8。为此，碱金属氢氧化物类，碱金属碳酸盐类及强碱性胺类如三乙胺和二甲胺是优选的，在特别优选的变化形式中，这些碱以水溶液的形式添加。所加碱与2—氨基乙硫醇的摩尔比较好是0.05—1∶1，优选0.1—0.2∶1。
在将反应步骤b)的温度升至30—60℃(根据本发明而言升温是重要的环节)之后，搅拌反应混合物，直到无法用分析方式检测到初级加合物为止，因而噻唑烷环的形成已结束。在这种情况下搅拌过程的时间取决于反应温度，该温度优选比反应步骤a)中的温度高40—50℃；因而，通常要求在50℃下进行3—4小时，和在80℃下1.5—2小时，直到初始加合物完全反应完为止。
随后，通过添加酸，优选盐酸，将反应混合物的pH值调到中性至酸性范围内；大约pH6的稍偏酸性pH值已证明是最佳的，因为在这些条件下，产物的溶解能力经历一最低值，因而获得无色悬浮液。
为了通过结晶完成产物的分离，如果必要，可将它冷却到＜20℃的温度，在这一情况下，如果存在很稀的溶液，则需求额外的浓缩步骤。
可以根据已知方法如过滤，将这种方式得到的悬浮液进行分离，以及如果必要的话用水或水/醇混合物洗涤所得到的产物。随后，湿产物被干燥，在50—90℃之间的温度下干燥证明是合适的。
借助于根据本发明的方法，以＞65％，优选＞70％和最优选＞85％的收率，以高纯度的纯白色结晶粉末形式获得了2—氰基亚氨噻唑烷。
根据本发明的方法，通过如下实施例进行更详细的说明。实施例1在氮气氛下将11.6g(0.1mol)盐酸化—2—氨基乙硫醇溶解在搅拌烧瓶中的50ml水当中，然后，在10℃和20℃之间的温度下在10分钟内，向这一溶液加入16.0g(0.1mol)的25％(W/W)氢氧化钠溶液。在将这一溶液在20℃下进一步搅拌30分钟之后，随后分几部分加入11.6g(0.1mol)N—氰基亚氨碳酸二甲酯。在此过程中，通过外部冷却将温度保持在大约20℃，并进一步搅拌2.5小时。形成的悬浮液然后与2.0g(0.02mol)三乙胺混合，温度升高至50℃。在此温度下搅拌3小时之后，用20％(W/W)盐酸将pH值调至6，然后将得到的悬浮液冷却至10℃。通过上下真空过滤器(nutsch filter)分离出无色固体，每次用10ml水洗涤两次。在50℃下真空干燥之后，得到9.9g(78％理论值)的无色结晶粉末，其熔点是153—155℃。
通过HPLC测定纯度为99.9％。通过蒸发还可从母液中分离出另外1.0g产物。因而获得86％理论量的总收率。实施例2在氮气下将11.6g(0.1mol)盐酸化—2—氨基乙硫醇溶解在50ml水中，然后在10分钟加入16.0g(0.1mol)的25％(W/W)氢氧化钠溶液。在20℃下向这一溶液滴加14.2g(0.1mol)N—氰基亚氨碳酸二乙基酯和20ml乙醇的溶液，将所形成的悬浮液搅拌3小时。在添加2.0g(0.02mol)三乙胺之后，经加热4小时至60℃。然后，用20％(W/W)盐酸将pH值调节到6.5，将悬浮液冷却到10℃。沉淀的固体经抽吸过滤，每次用10ml水洗涤，干燥。
以这种方式得到8.7g(69％理论量)的产物，熔点为151—153℃，纯度为99.1％。实施例3在50ml水中的7.8g(0.1mol)2—氨基乙硫醇与11.6g(0.1mol)N—氰基亚氨碳酸二甲酯进行混合，并在20℃下搅拌2.5小时。之后，添加2.8g(0.02mol)碳酸钾，悬浮液经加热2小时至80℃。
在冷却至10℃之后，用盐酸调pH值至5，沉淀的固体经抽吸过滤，干燥。
得到8.9g(70％理论量)2—氰基亚氨噻唑烷，熔点150—152℃，纯度99.0％。实施例4在氮气氛围下，在25ml水中的11.6g(0.1mol)盐酸—2—氨基乙硫醇与16.0g(0.1mol)的25％(W/W)氢氧化钠溶液在20℃以下的温度下进行混合，形成的溶液在20℃下滴加到已配制好的11.6g(0.1mol)N—氰基亚氨碳酸二甲酯在水中的溶液当中。随后进一步搅拌2小时，然后，悬浮液与1.5g(0.02mol)60％(W/W)的二甲胺在水中的溶液混合。在添加胺之后，温度经3小时升温至50℃。将悬浮冷却，用盐酸水溶液将pH值调至5。悬浮液在10℃下进一步搅拌1小时，通过过滤分离出固体，用10ml水洗涤两次。
在50℃下真空干燥之后，得到9.2g(72％理论量)的2—氰基亚氨噻唑烷，熔点153—154℃，纯度(根据HPLC)为99.3％。
权利要求
1.一种通过2—氨基乙硫醇和下面通式 的N—氰基亚氨碳酸二烷基酯进行反应制备以下结构式 的2—氰基亚氨噻唑烷的方法，其中残基R1和R2可以相同或不同，并表示具有1—4个碳原子的脂族残基，它们还可以一起形成亚烷基桥，在该方法中a)在-10℃和+40℃之间的温度下，在7和12之间的pH范围内，2—氨基乙硫醇和N—氰基亚氨碳酸二烷基酯在水和/或有机溶剂中反应30分钟—6小时，和b)在pH值＜8的条件下通过升温30—60℃来完成反应。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2均表示亚甲残基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中具有1—4个碳原子的醇类或丙酮用作有机溶剂。
4.根据权利要求1—3中一项的方法，2—氨基乙硫醇与N—氰基亚氨碳酸二烷基酯的摩尔比是0.8—1.2∶1，优选1∶1。
5.根据权利要求1—4中一项的方法，其中在与N—氰基亚氨碳酸二烷基酯反应之前，2—氨基乙硫醇通过添加碱而从它的一种盐中释放出来。
6.根据权利要求5的方法，其中该盐是盐酸化物。
7.根据权利要求6的方法，其中按等摩尔量或稍过量添加碱。
8.根据权利要求6或7中一项的方法，其中氢氧化钠溶液作为碱添加进去。
9.根据前述权利要求中一项的方法，其中反应步骤a)中的温度在+10℃和+25℃之间。
10.根据前述权利要求中一项的方法，其中反应步骤a)中的时间是2—4小时。
11.根据前述权利要求中一项的方法，其中反应步骤b)中的pH值通过添加碱调至＞8。
12.根据前述权利要求中一项的方法，其中在水溶液中的碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或强碱性胺用作反应步骤b)中的碱。
13.根据权利要求12的方法，其中碱是三乙胺或/和二乙胺。
14.根据权利要求12或13的方法，其中所添加的碱与所用2—氨基乙硫醇的摩尔比是0.05—1∶1。
15.根据权利要求14所要求的方法，其中摩尔比是0.1—0.2∶1。
16.根据前述权利要求中一项所要求的方法，其中在反应步骤b)中的温度被升高40—50℃。
17.根据前述权利要求中一项所要求的方法，其中产物在中性至酸性pH值范围内沉淀下来。
18.根据权利要求17的方法，其中产物在pH6下沉淀下来。
19.根据前述权利要求中一项的方法，其中产物通过在＜20℃的温度下结晶而被分离出来。
20.根据前述权利要求中一项所要求的方法，其中反应步骤a)和b)在氮气氛围下进行。
全文摘要
本发明涉及通过2-氨基乙硫醇(半胱胺)与N-氰基亚氨碳酸二烷基酯反应来制备2-氰基亚氨噻唑烷的方法。
文档编号C07D277/18GK1122334SQ9510867
公开日1996年5月15日 申请日期1995年8月3日 优先权日1994年8月4日
发明者F·萨尔哈莫 申请人:Skw特罗斯特贝格股份公司