专利名称：α,α′二氨基醇及其制备方法
技术领域：
本发明涉及α，α′-二氨基醇的新制备方法，即式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氢(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺的制备方法。 上述式I的化合物在欧洲专利公开0,432,695(实施例1)和USP5,196,438中分别作了明确的描述，是制备药物的有价值的中间体。因此正如所述专利书的实施例1和3中所述，式I的化合物可转变成为适于治疗病毒感染的药物，尤其是由HIV和其它逆转录病毒引起的感染。
本发明的方法包括a)使L-苯丙氨酸低级烷基酯与式ClCOOR1的氯代甲酸酯反应，其中R1为低级烷基、苄基或苯基；b)使生成的通式II的双酯与卤代甲基锂反应 其中R为低级烷基，R1意义同上；c)还原生成的通式III的卤代α-氨基酮 其中X为卤素，R1意义同上；d)用碱环化所生成的通式IV的卤代α-氨基醇 其中X和R1意义同上；e)使所生成的通式V的〔(S)-1-〔(S)-环氧乙烷-2-基〕-2-苯基乙基〕-氨基甲酸酯与式VI的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺反应 其中R1意义同上；且f)用碱处理所生成的式VII的(1S，2R)-〔1-苄基-3-〔(3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氢-异喹啉-2-基〕-2-羟基-丙基〕-氨基甲酸甲酯。 上面所用术语“低级烷基”是指1-8碳直链或支链饱和烃基，尤其是1-4碳，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。卤素是指溴、氯、氨或碘。
式II的二酯可根据本身已知的方法制备在一低级醇如甲醇中加热L-苯基丙氨酸酯与亚硫酰氯；蒸发低级醇；在0-60℃，优选0°-10℃，pH4-10，优选6-7，在水存在下，在一溶剂中，如酮(如甲乙酮)或醚(如叔丁基甲醚)或烃(优选甲苯)，在碱存在下，如低级烷基胺或碱金属、碱土金属的氢氧化物(优选氢氧化钾或氢氧化钠)，使生成的L-苯基丙氨酸酯低级烷基酯与氯代甲酸酯ClCOOR1反应，其中R1为低级烷基例如甲基或乙基、苄基或苯基。
所生成的双酯II的卤代甲基化优选采用就地生成的卤代甲基锂进行反应。后者在-20°--120℃，优选-80℃，在醚中，优选四氢呋喃，可通过采用双卤代甲烷，优选采用溴代氯代甲烷和低级烷基锂，优选为丁基锂或己基锂反应方便制得。
双酯II的卤甲基化以制备卤代α-氨基酮III可方便地按以下步骤进行a)使通式II的双酯与低级烷基锂和分子式为ClSi(R2，R3，R4)的有机氯硅烷反应， 其中R为低级烷基，R1意义同上，R2、R3和R4为低级烷基或苯基；
b)在双卤代甲烷和低级烷基锂存在下，使生成的作为中间产物的通式VIII或IX带甲硅烷基保护的化合物进行反应， 其中R、R1、R2、R3和R4意义同上。
令人惊奇地发现，随着上述作为中间产物的分子式VIII或IX化合物的生成，由硅烷基对双酯II中氨基甲酸酯的上述保护作用导致产率大幅度增加。丁基锂或己基锂优选用作低级烷基锂，氯代三甲硅烷优选用作有氯硅烷ClSi(R2，R3，R4)。此外，用相当少的低级烷基锂和二卤代甲烷就能达到几乎完全的转化。
在一溶剂如甲苯、四氢呋喃或醇(优选甲醇、乙醇或异丙醇)中，在-30℃-80℃，优选-15℃-50℃下，任选减压下，采用氢化双(2-甲氧乙氧基)铝钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化四甲铵或优选采用三烷氧基铝或三烷氧基氢化铝锂，可方便地进行卤甲基酮III的还原。术语“烷氧化物”包括1-8碳的直链或支链饱和烃氧化物，优选3-4碳，即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基氧化物以及戊基、己基、庚基和辛基氧化物。铝化合物可有相同的或不同的烷氧基团。三异丙氧化铝和三仲丁氧化铝是特别优选的化合物。试剂三叔丁氧基氢化铝锂、三异丙氧化铝和三仲丁氧化铝能出人意料地以95∶5的高立体选择产生(1S，2S)和(1S，2R)同分异构卤代醇IV，该卤代醇IV能从反应介质中以＞99％的光学纯度和高产率结晶出来。
在溶剂如乙醇或优选甲苯/水混合物中，在碱存在下，如碱金属、碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾，在0°-80℃，优选40°-50℃，可方便地进行式IV的卤代醇的环化，所生成的式V的环氧化物不需要纯化。
在一溶剂如烃(如甲苯)或低级醇(优选乙醇)中，加热到回流温度，优选20°-100℃，特别是80℃下，可方便地进行分子式V的环氧化物与酰胺VI的反应。
在一溶剂中，如水、乙醇或其混合物，当加热到回流温度，优选20°-100℃，尤其是80℃，采用一种碱，如氢氧化钠或钾，可方便地从分子式VII化合物上裂解掉N-保护基团。
分子式III和IV中R1为甲基的化合物分别尤其为(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧丙基)氨基甲酸甲酯和(1S，2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟丙基)氨基甲酸甲酯以及分子式V和VII中，R1为甲基的化合物分别为〔(S)-1-〔(S)-环氧乙烷-2-基〕-2-苯乙基〕氨基甲酸甲酯和，(1S，2R)-〔1-苄基-3-〔3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氢-异喹啉-2-基〕-2-羟丙基〕氨基甲酸甲酯。
它们都是新化合物，也是本发明的目的。本发明同样包括分子式I、III和IV的化合物(它们能按上述方法制备)，以及通式III和IV的化合物用于制备分子式I化合物的用途。
用作原料的分子式VI的化合物是已知的，分别对应于欧洲专利公开0,432,695和USP5,196,438中的分子式VII。
下述实施例旨在说明本发明，但并不以任何方式限制本发明。
实施例10℃下，160ml的亚硫酰氯滴入800ml的甲醇中，随后用330.4gL-苯丙氨酸处理该混合物，并加热到45℃下2.5小时，生成的溶液完全浓缩，用1.6l的水浸取残渣，在0℃下用40％的氢氧化钠保持pH值6-7，用185ml氯代甲酸甲酯进行处理，该溶液用甲苯萃取，萃取物用水洗后进行浓缩，残渣在45℃/0.1mbar下干燥，得到474.6g(100％)的纯(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯。IR(KBr)3338m(NH)，1726s br.(C＝O)，1531s(酰胺II)。
实施例241.7ml 2.6摩尔浓度的己基锂溶液(己烷溶剂)在-80℃下滴入在60ml四氢呋喃中含9.50g(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯和3.22ml溴氯甲烷的溶液中，随后再加入2.14ml溴氯甲烷，该混合物用23ml己基锂溶液处理，再次加入1.54ml溴氯甲烷，并再次用7.7ml的己基锂溶液处理。该溶液在-80℃下用15ml 20％的甲醇制盐酸处理，温热到22℃并用100ml水和40ml四氢呋喃稀释，再相分离后，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，在40ml乙酸乙酯和160ml己烷中使残渣重结晶，干燥结晶，得到3.83g(37％)纯(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代-丙基)-氨基甲酸甲酯，m.p.121°-122℃，IR(KBr)3336s(NH)，1737s和1686s(C＝O)，1535s(酰胺II)。
实施例315.4ml溶于己烷的2.6摩尔浓度的己基锂溶液在-80℃下滴入在60ml四氢呋喃中溶有9.50g(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸甲酯的溶液中，随后用5.60ml三甲基氯硅烷处理，搅拌生成的悬浊液，并用3.22ml溴氯甲烷处理。随后加入18.4ml己基锂溶液，该溶液在-80℃下用11ml 20％甲醇制盐酸处理，温热到22℃并用100ml水和40ml四氢呋喃稀释，分相后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。残渣用乙酸乙酯和己烷重结晶，干燥结晶，得到7.20g(70％)纯(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代-丙基)-氨基甲酸甲酯，m.p.122°-123℃，IR(KBr)3336s(NH)，1737s和1686s(C＝O)，1535s(酰胺II)。
实施例4A)-15℃下，将33.06g三叔丁氧基氢化铝锂分批加入在280ml乙醇中含有25.57g(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代-丙基)一氨基甲酸甲酯的悬浊液中，随后在0℃下用140ml 3N盐酸和170ml的水对该混合物进行水解，该悬浊液浓缩至370ml，过滤并用4∶1的水/乙醇洗涤滤饼，干燥，得到23.27g(90％)同分异构纯(1S，2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基-丙基)-氨基甲酸甲酯，m.p.163-164.5℃，IR(KBr)3323S，br.(NH，OH)，1689(C＝O)，1546s(酰胺II)。
B)22℃下，将25.57g(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代-丙基)-氨基甲酸甲酯分批加入在260ml异丙醇中含有21.44g异丙氧化铝悬浊液中，在50℃/400mbar下将该悬浊液搅拌2小时，0℃下用100ml 3N盐酸水解，随后浓缩到125ml，用125ml水稀释，冷均到0℃并过滤。用水/异丙醇(4∶1)洗涤滤渣，并干燥，得到13.01g(89％)同分异构纯的(1S，2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基-丙基)-氨基甲酸甲酯，m.p.162-163.5℃，IR(KBr)3323S，br(NH，OH)，1689(C＝O)，1546s(酰胺II)。
实施例5-15℃下，将3.75g硼氢化钠分批加入在275ml甲醇中含46.03g(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代-丙基)氨基甲酸甲酯的悬浊液中，该混合物搅拌1.5小时，用21ml乙酸和460ml水稀释，-15℃下搅拌1小时并过滤，用水洗涤滤渣，在430ml的异丙醇中重结晶，干燥结晶，得到28.68g(62％)、-(1-苄基-3-氯-2-羟基-丙基)-氨基甲酸甲酯的(1S，2S)∶(1S，2R)同分异构体比例为98∶2的混合物，m.p.161.5℃-162.5℃，IR(KBr)3323S，br(NH，OH)，1689S(C＝O)，1546S(酰胺II)。
实施例6在40℃下搅拌由28.35g(1S，2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基-丙基)-氨基甲酸甲酯、8.8g氢氧化钠、110ml甲苯和110ml水组成的混合物，用水洗涤有机相并浓缩。浓缩物〔(S)-1-〔(S)-环氧乙烷-2-基〕-2-苯基-乙基〕-氨基甲酸甲酯用130ml乙醇浸取，并用26.22g N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3-(S)羧酰氨处理，加热回流5.3小时，悬浊液用80ml水稀释，冷却至22°并过滤，滤渣用1∶1的乙醇/水混合物冲洗并干燥，得到46.30g(92％)的(1S，2R)-〔1-苄基-3-〔(3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氢-异喹啉-2-基〕-2-羟基-丙基〕-氨基甲酸甲酯，m.p.194°-195℃，IR(KBr)3411m和3317m.(NH，OH)，1715s和1659s(C＝O)，1548s(酰胺II)。
实施例7在90ml乙醇和90ml水中含41.37g(1S，2R)-〔1-苄基-3-〔(3S，4as，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氢-异喹啉-2-基〕-2-羟基-丙基〕-氨基甲酸甲酯和23.0g氢氧化钠的悬浊液加热回流3.5小时，用45ml水稀释并冷却至22°，滤出分离出的固体，用1∶4的乙醇/水混合物洗涤并燥，得到35.35g(98％)纯2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰氨，m.p.173°-175℃，IR(KBr)3435m，br.(NH，OH)，1665s(C＝o)，1562m(酰胺II)。
权利要求
1.一种制备式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺的方法， 该方法包括a)使L-苯丙氨酸低级烷基酯与式ClCOOR1的氯代甲酸酯反应，其中R1为低级烷基、苄基或苯基；b)使生成的通式II的双酯与卤代甲基锂反应 其中R为低级烷基，R1意义同上；c)还原生成的通式III的卤代α-氨基酮 其中X为卤素，R1意义同上；d)用碱环化所生成的通式IV的卤代α-氨基醇 其中X和R1意义同上；e)使所生成的通式V的〔(S)-1-〔(S)-环氧乙烷-2-基〕-2-苯基乙基〕-氨基甲酸酯与式VI的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺反应 其中R1意义同上；且f)用碱处理所生成的式VII的(1S，2R)-〔1-苄基-3-〔(3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氢-异喹啉-2-基〕-2-羟基-丙基〕-氨基甲酸甲酯。
2.一种制备通式III的卤代α-氨基酮的方法， 其中X为卤素，R1为低级烷基、苄基和苯基，该方法包括a)使通式II的双酯与低级烷基锂和分子式为ClSi(R2，R3，R4)的有机氯硅烷反应， 其中R为低级烷基，R1意义同上，R2、R3和R4为低级烷基或苯基；b)在双卤代甲烷和低级烷基锂存在下，使生成的作为中间产物的通式VIII或IX带甲硅烷基保护的化合物进行反应， 其中R、R1、R2、R3和R4意义同上。
3.一种还原通式III的α-氨基酮的方法， 其中X为卤素，R1为低级烷基、苄基和苯基。该方法包括采用三烷氧化铝或三烷氧氢化铝锂作为还原剂。
4.分子式III和IV的化合物，其中R1为甲基，尤其分别为(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯和，(1S，2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸甲酯。
5.分子式V和VII的化合物，其中R1为甲基，即分别为〔(S)-1-〔(S)-环氧乙烷-2-基〕-2-苯乙基〕氨基甲酸甲酯和，(1S，2R)-〔1-苄基-3-〔3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰基-八氢-异喹啉-2-基〕-2-羟丙基〕氨基甲酸甲酯。
6.权利要求4或5的化合物，它们用于制备式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺
7.权利要求4或5的化合物，它们是按权利要求1-3中任一方法制备的。
8.式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺， 它们是按权利要求1-3中任一方法制备的。
9.式III和IV-其中R1为甲基-化合物和/或式V和VII-其中R1为甲基-化合物分别的应用，用于制备式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氢-(4as，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺。
10.(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯、(1S，2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸甲酯、〔(S)-1-〔(S)-环氧乙烷-2-基〕-2-苯乙基〕氨基甲酸甲酯和/或(1S，2R)-〔1-苄基-3-〔(3S，4aS，8aS)-3-叔丁氧基氨甲酰-八氢异喹啉-2-基〕-2-羟丙基〕氨基甲酸甲酯的应用，用于制备式I的2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基-丁基〕-N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺
全文摘要
本发明涉及式I的α，α′-二氨基醇的制备方法，它是通过N-保护的L-苯丙氨酸低级烷酯和相应的N-保护的α-氨基-α′-卤代酮和α-氨基-α′-卤代醇制得的。
文档编号C07C271/50GK1127251SQ9511688
公开日1996年7月24日 申请日期1995年9月21日 优先权日1994年9月23日
发明者H·海尔伯特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司