新的前列腺素合成酶抑制物的制作方法

专利名称：新的前列腺素合成酶抑制物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为前列腺素合成酶抑制物的邻位取代的苯基化合物，涉及含有这种化合物的可药用组合物，涉及应用这种化合物作为抗炎和退热剂的方法。
背景二百多年来，非甾族抗炎药(NSAID′S)一直是抗风湿及抗炎药疗法的中坚力量(韦斯曼，G.，科学美国人84-90，1991)。NSAID′S通过抑制前列腺素的生物合成而起作用(文.J.R.，自然-新生物学231，232-235，1971)。具体地说，这些药剂作为环氧合酶(前列腺素G/H合成酶)抑制剂起作用。环氧合酶是花生四烯酸级联事件中的第一个酶，导致了D2、E2和F2a前列腺素系列。另外前列环素(PGI2)和血栓烷A2、B2都由环氧合酶产生的PGHS2中间产品衍生(前列腺素和相关物质-一种实际的研究(1987)。贝奈戴图，C.，麦唐纳-吉布森，R.G.，尼甘，S.，斯拉特，T.F.，编。IRL出版社，华盛顿，D.C)。这些花生四烯酸代谢物均卷入了疼痛、发热、血凝和炎症过程。此外，前列腺素还是保持胃肠道粘膜完整性的原因(克莱耶，B.，费曼，M.，ArchInrem.Med.152，1145-1155，1992)，和特别是在环境压力下保持肾功能的原因(威顿，A.，汉密尔顿，C.W，临床药理学杂志，31，588-598，1994)。因而，环氧合酶抑制剂由于其阻断炎症和疼痛介质的产生而具有可资利用的抗炎和止痛性能，但是由于其作用机制这些药剂具有与胃肠道和肾功能作用相联的依赖性，在一个新的疗法中减小或消除这些依赖性为研制一种安全的，具有提高的GI和肾分布的NSAID提供了依据(文，J.R.，自然367，215-216，1994)。
直到最近，人们还假设只有一种环氧合酶同工酶引起了所有前列腺素G/H2合成酶活性。然而有人描述了一种新近被鉴定的，促细胞分裂剂诱导的该酶类型，称之为环氧合酶2(Cox2)(谢，N.，赤曼，J.G.，罗伯森，D.L.，艾利克森，R.L.，和西蒙，D.L.，美国国家科学院院报，88，2692-2696，1991；Kujubu.D.A.，弗莱彻，B.S.，瓦纳，B.C.，利姆，R.W.，和赫斯曼，H.R.，生物化学杂志266(20)12866-12872，1991；Hla，T.，和尼尔森，K.，美国国家科学院院报，89，7384-7388，1991；谢，W.，罗布森，D.L.，和西蒙，D.L.，药物开发研究25，249-265，1992)。Cox2展示了与传统环氧合酶Cox1不同的物理学和生物学性能。Cox2的组织和细胞学分布，及其调节的表达，暗示着它参予了炎性应答和疾病状态，例如风湿性炎节炎，而Cox1的表达则引起组成型的功能。基于Cox1和Cox2的不同，建立在单一的同工酶基础上的，解释NSAID作用的先前的假说，应当受到质疑。特别是，NSAID的抗炎和止痛作用被专一性地归结于组成型Cox1同工酶的抑制不能被接受。实际上，一种更接近事实的假说是多数NSAID对于慢性刺激的抗炎和止痛作用是由于抑制了可诱导的Cox2类型，而已有的NSAID的GI和肾依赖性是因为抑制了Cox1酶的组成型表达(文J.R.，367，215-216，1994)。因而，可预期具有选择性和特异性抑制Cox2的药剂可以提供提高的GI和肾安全性，而保持高度的抗炎，退热和止痛活性。
通过选择性抑制而起作用，从而提供更安全的NSAID的潜能激励了对于作用于纯酶制剂的化合物的评价。用治疗学上有用的NSAIDS的混合物获得了优先地抑制其中的一种同工酶或同等的抑制能力(戴威特，D.L.，麦迪，E.A.，史密斯，W.L.，美国医学杂志45(Suppl，24)，40S-44S，1993)。然而，在这一混合物中只有一种化合物显示出Cox2选择性，被称为6-甲氧基萘乙酸，是nebumetone的活性代谢物。也描述了具有相似的Cox2选择性的几种其他药剂，包括BF389(米纳尔，J.A.，阿克拉塞丽诺，P.，瑟莫曼，C.，弗洛，R.J.，和文，J.R.，美国国家科学院院报90，11693-11697，1994)和NS-398(Futaki，N.，Takahashi，S.，Yokayama，M.，Arai，I.，Higuchi，S.，和Otomo，S.，前列腺素47，55-59，1994；麦斯法瑞，J.L.，祖斐，B.S.，曼宁，P.T.，豪塞，S.D.，利基，K.M.，史密斯，W.G.，艾萨克森，P.C.，和塞伯特K.美国国家科学院院报。91，3228-3232，1994)。借助于后一化合物，在体内应答角叉菜烷(carrageenan)时，Cox2选择性抑制阻断了炎症早期前列腺素合成，但不阻断胃的前列腺素合成亦不产生胃损伤(麦斯法耶等，参见上文)。
这一发现支持了选择性Cox-2抑制剂将具有强的抗炎性能和提高的安全性分布的预言。详尽的机制研究揭示了NS-398和第二种Cox-2选择性抑制剂，DuP697一起，通过一种独特的方法而实现其选择性(科普兰，R.A.，威廉姆斯，J.M.，甘那拉，J.，奈恩伯格，S.，卡文顿，M.，品拓，D.，匹克，S.，和垂泽科，J.M.，前列腺素G/H合成酶的可诱导的同工酶的选择性抑制的机制。已投稿)。该抑制对于两种同工酶均是竞争性的，但对于Cox-2显示了选择性的时间依赖性，导致了对于较长时间的暴露情况下，提高的抑制。时间依赖性产生极紧密的结合抑制，只有当酶变性或有机萃取时，才可能逆转这种抑制。
纽科姆G.R.等(有机化学杂志，1980，45，4380)报道双-(5-羧基-2-吡啶基)苯，但这些化合物的用途未公开。
布什巴等(J Chem.Soc.Perkin Trans.I T21，1986)描述了取代的三联苯的合成，包括下示实例
豪利M.等(Chem.Pharm.Bnll.22(9)，2020，1974)报道了三联苯的合成，包括2-苯基-2′-甲硫基-1-联苯。
开普等(有机化学杂志，46，5441，1981)，报道了4-甲氧苯基-(4′-烷苯基)苯。
弗洛德等，美国专利No.4,613,611公开了α-羟基-β-羰基〔1，1′2′，1″-三联苯〕-4-乙基磺酸，单钠盐用于治疗糖尿病。
邻-双(二甲氧苯基)苯羧基酰胺被报道为血小板激活因子的拮抗剂。
欧洲专利申请EP 130045A1，出版于1/2/85公开了用作止痛和抗炎剂的取代的二-(甲氧苯基)-苯。
U.S.专利No.3,624,142公开了作为抗炎剂的4-甲基磺酰基-联苯基乙酸。
以上对此文件均未教导或提示本发明的甲基磺酰基化合物。因此，本发明的目的是提供作为前列腺素合成酶抑制物的化合物，包括选择性Cox2抑制剂的化合物，作为具有改善的治疗分布(profile)的新抗炎剂，应用于风湿性和炎性疾病和发热(pyresis)治疗。
发明概述本发明涉及如下描述为前列腺素合成酶抑制剂的式I的邻位取代苯基，涉及含有这一化合物的可药用组合物，涉及将这种化合物用作抗为和退热剂的方法。
发明详述本发明提供了式I的化合物
或其可药用盐或其前药形式，其中J、K和L独立地为CR3、CR4或N；X是单键，(即无X)，-(CHR5)2-、-CH＝CR5-、-CR5＝CH-
、-C≡C-、-(CHR5)pZ-、-Z(CHR5)p-、-C(＝O)CH2、或-CH2C(＝O)-；Z是O或S；R1是0-2R7取代的苯基，0-2R7取代的2-萘基，0-1R9取代的C5-C7环烷基，C5-C7环链烯基，其前提是，当R1直接连接到杂原子上时，所述杂原子未连接到该环链烯环上携有双键的碳上，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、3-吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、或哌啶基的5-10员的杂环系统，所述杂环为0-2R7所取代；R2是
Y是-CH3或NH2；R3是H、F、Br、Cl、I、CN、0-1R12取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、0-1R13取代的C1-C4链烯基、NO2、NR15R16、S(O)mR11、SO2NR15aR16、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15aR16、或OR18；R4是H、F、Br、Cl、I、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、-CF3、-SR10a；或者，当R3和R4是相邻碳原子上的取代基时，R3和R4与同它们相连接的碳原子一起，形成5-7员碳环或杂环系统，所述杂环系统含有1-3个选自N、O或S的杂原子；R5是C1-C2烷、C1-C2烷氧基或C1-C4卤代烷基；R6是氢；
0-1R14取代的C1-C6烷基，0-2R9取代的苯基，0-1R9取代的C5-C7环烷基，一个选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、或，嘧啶基的5-10员杂环体系，所述杂环体系是0-2R7取代的；R7是碳原子上的取代基，选自H、F、Br、Cl、I、C1-C4烷基、苯基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-SR10、NR15R16、-C(＝O)R10a、CH2COOR17或OR19；其前提是，当X是单键时，R7对于X不是邻位取代；R8是H、F、Br、Cl、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R9是H、F、Br、Cl、I、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10是H或C1-C4烷基；R10a是C1-C4；R11是C1-C4烷基、C1-C2氟代烷基、苯基或苄基；R12是F、-OR18、NR15R16、0-2R9取代的苯基、-CN、-C(＝O)R6、COOR17、-C(＝O)NR15R16或选自吗啉基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、piperidazinyl、嘧啶基、吡嗪基、或四氢吡啶基的杂环系统，所述杂环系统由0-2R9取代；R13是-CN、-C(＝O)R6、-COOR17、-NO2或NR15R16；R14是F、OH、C1-C4烷氧基、NH2、0-2R9取代的苯基、烷羰基、芳羰基、-COOR17或-C(＝O)NH2；R15是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C4-C11环烷基烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C14芳烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、C1-C6烷胺羰基、C6-C10芳羰基、C1-C6烷磺酰基、C6-C10芳磺酰基、C7-C14烷芳磺酰基，或C7-C14芳烷磺酰基；R15a是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-
C7环烷基、C4-C11环烷基烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基；R16是H、或C1-C4烷基；或或者，R15和R16可以同为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-，或-(CH2)2NR21(CH2)2-；R17是C1-C4烷基，或芳基烷基；R18是0-2R24取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R91取代的C6-C10芳羰基；R19是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R20是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R21是C1-C4烷基或苄基；R22是H、R2、R1、C1-C4烷基、C4-C10环烷基烷基、C7-C14芳烷基、或C6-C10杂芳烷基；R23是H、F、0-2R9取代的苯基、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NHR16；或选自吗啉基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、或四氢吡啶基的杂环体系，所述杂环体系是0-2R9取代的；R24是H、F、NR15R16、0-2R9取代的苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷羰氧基、C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15R16；或选自吗啉基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、或四氢吡啶基的杂环体系，所述杂环体系是0-2R9取代的；m是0-2；和p是0-1。其前提是当J和L都是氮，且K是CR4时，R4不能是SR10。优选的是式I的化合物或其可药用盐或其前药，其中J是CH或N；K和L分别独立地为CR3或CR4；X是单键，(即无X)，-C≡C-或-(CHR5)pZ-R3是H、F、Br、CN、0-1R12取代的C1-C4卤代烷基、NO2、SOmR11、-C(＝O)R6或OR18；R4是H、F、CH3或或者是，当R3和R4是相邻碳原子的取代基时，R3和R4及它们所键合的碳原子共同形成5-7员碳环体系；R6是氢，0-1R14取代的C1-C6烷基；或0-2R9取代的苯基；和R7是碳上的取代基，选自H、F、Br、C1-C4烷基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、NR15R16或-C(＝O)R10；和其中式I的所有其他取代基如上所定义。更优选的是式I的优选的化合物，或其可药用盐或其前药，其中R8是H；R9是H；R12是F、OR18、CN、-COOR17；R14是H；R15是H，或C1-C4烷基；R16是H，或C1-C4烷基；R18是H，或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基。特别优选的是选自下述的化合物，或其可药用盐或其前药(a)式Ia的化合物
其中R1X是苯基，R3是氢；R1X是苯基，R3是4-OH；R1X是苯基，R3是4-NO2；R1X是苯基，R3是5-NO2；R1X是苯基，R3是4-CH3-C(＝O)；R1X是4-氟代苯基，R3是H；R1X是4-甲氧苯基，R3是H；R1X是4-甲基苯基，R3是H；R1X是3-甲氧苯基，R3是H；R1X是3，4-二甲氧苯基，R3是H；R1X是4-羟甲苯基，R3是H；R1X是4-甲氧甲基苯基，R3是H；R1X是4-二甲氨基苯基，R3是H；R1X是4-甲酰苯基，R3是H；R1X是2-萘基，R3是H；R1X是5-甲氧基-2-萘基，R3是H；R1X是3-喹啉基，R3是H；R1X是2-喹啉基，R3是H；R1X是5-苯并噻唑基，R3是H；R1X是2-苯并噻唑基，R3是H；R1X是3-吡啶基，R3是H；R1X是PhC≡C-，R3是H；R1X是苯氧基，R3是H；R1X是1-环己基，R3是H；R1X是环己基，R3是H；R1X是4-氟代苯氧基，R3是H；R1X是环己氧基，R3是H；R1X是苄氧基，R3是H；R1X是1-哌啶基，R3是H；R1X是1-吡咯基，R3是H；(b)式I的化合物，它是2-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基萘，
(c)式I的化合物，它是3-(4-甲磺酰苯基)-2-苯基吡啶，知(d)式I的化合物，它是2-(4-氨基磺酰基苯基)-1-二联苯。
本发明还提供了含有式I的化合物和可药用载体的药物组合物。
当上述化合物作为药物组合物施用于需要抗炎和退热剂治疗的哺乳动物时，它们可被用作抗炎和退热剂。本发明包括含有有效的PGHS-2抑制剂和抗炎和退热有效量的式I的化合物的药物组合物，本发明亦包括在哺乳动物中治疗关节炎和其他炎性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的上述式I化合物。
本发明的化合物亦可与一种或多种另外的治疗剂组合施用。本发明的式I化合物与这些其他治疗剂组合施用时，较之化合物或治疗剂单独施用，可以提供效力的优势，且这样施用亦可降低各自的剂量。较低的剂量减小了潜在的副作用，因而提高了安全限。
“治疗有效量”意味着，当单独或与其它治疗剂组合施用于细胞或哺乳动物时，能有效地抑制PGHS-2以预防或改善炎性疾病病况或疾病的进展。
“组合施用”或“组合疗法”意味着式I的化合物和一种或多种其他治疗剂同时发生地施用于受治疗哺乳动物。当组合施用时，每一组份在不同时间点同一时间或以任一顺序相继施用。因而，每一组分可以分别施用，但在时间上足够靠近以提供所期望的疗效。
在此描述的化合物可能具有不对称中心。除非特别指出，所有的手性、非对映异构体和消旋体均包括在本发明之内。许多烯类、C＝N双键之类的许多几何异构体亦能出现在此描述的化合物中，而且所有这些稳定的异构体均在本发明的考虑之内，应该懂得本发明的化合物可能含有非对称取代的碳原子，可以光学活性或消旋体的形式分离。本领域熟知如何从光学活性出发物质制备光学活性形式，比如通过溶解消旋体形式，或通过合成。除非特别的立体化学或异构体形式被特别指出，一种结构物的所有手性，非对映异构体，消旋体形式和所有几何异构体形式都是预期的。
在任一成分或任一式中，当任一改变发生多于一次时，在每次发生的改变的定义不依赖于在每一其他次发生的改变的定义。因而，例如，假如一个基团显示出被0-3R6取代，那么所述基团可任选被最多可达3个R6被取代，而且在每次取代发生时，R6非依赖性地选自于可能的R6定义表。还可例举基团-N(R5a)2，N上的两个R5a取代基之每一个非依赖性地选自可能的R5a定义表。类似地，可例举基团-C(R7)2-，C上的两个R7取代基的每一个都非依赖性地选自可能的R7定义表。
当一个取代基所述的键显示出跨越一个环中连结两个原子的键时，那么这一取代基可键合到环上任一原子上。
当列出取代基没有表明该取代基通过哪一个原子键合到式I的化合物的剩余部分，那么该取代基可通过该取代基的任一原子键合。例如，当取代基是哌嗪基、哌啶基、或四唑基，除特殊情况外，所述哌嗪基、哌啶基、四唑基可以通过这一哌嗪基、哌啶基、四唑基的任一原子键合到式I的化合物剩余部分。
取代基的组合和/或改变，只要是这一组合导致稳定的化合物，就是许可的。在此，稳定化合物和稳定结构物意味着一个化合物具有足够的坚固性，能够经受从反应混合物中分离出来，达到可利用的纯度，以及配制成有效的治疗剂。
在此，术语“取代的”意味着所指明的原子上的任何一个或多个氢被选自指明的基团置换，其前提是不超出指明原子的正常的价，而且这一取代导致了稳定的化合物。当一个取代基是酮基(即＝0)时，那么这个原子上的两个氢被取代。
在此，“烷基”意欲包括具有特定碳原子数的分枝和直链的饱和的脂族烃基团(例如，“C1-C10”表明具有1至10个碳原子的烷基)；“卤代烷基”意欲包括被一个或更多卤素取代的，具有特定碳原子数的分枝和直链的饱和脂族烃基团(例如-CvFw，其中v＝1至3，而且w＝1至(2v+1)，“烷氧基”是代表通过一个氧桥连接的具有表明的数目的碳原子的烷基；“烷硫基”是具有指明碳原子数目的烷基，通过“硫桥”连接，“二烷氨基”代表N原子，为两个具有指明碳原子数目的烷基取代，“环烷基”意欲包括饱和环基团，包括单-、双-，或多环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、和金刚烷基；而“二环烷基”意欲包括饱和二环基团例如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、等。“链烯基”意欲包括直链或分枝构型的，可能沿着链上任一合适的点上发生的一个或多个非饱和碳-碳键的烃链，例如乙烯基、丙烯基等；“链炔基”意欲包括直链或分枝构型的，可能沿着链上任一合适的点上发生的一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基、丙炔基等。
术语“亚烷基”，“亚链烯基(alkenylene)”，“亚苯基”等，分别指烷基、链烯基和苯基，它们通过两个键与式I结构物的其它部分相连。这些“亚烷基”“亚链烯基(alkenylene)”亚苯基可以另外地且等价地被称为“-(烷基)-”、“-(链烯基)-”和“-(苯基)-”等。
“卤代”(halo)和“卤代”(halogen)在此指氟代、氯代、溴代和碘代；“平衡离子”指小的，负离子种类，如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐、硫酸盐等。
在此所用的，“芳基”或“芳香族残基”意欲指苯基或萘基；术语“芳烷基”指通过烷基桥连接的芳基基团。
在此所用的，“碳环”或“碳环残基”意味着任一稳定的3至7-员单环或双环，或7至14员双环或三环，或者至多至26员多环碳环，其中之任一是饱和的，部分不饱和的，或芳香族的。这些碳环包括但不限于，环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、茚基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
在此所用的，术语“杂环”或“杂芳基”或“杂环基”意欲指稳定的5-或7员单环或双环或7-10员二环的杂环，可能是饱和的，部分不饱和的，或芳香族的，由碳原子组成的，由独立地选自N、O或S的1-4个杂原子，其中N和S杂原子可以被任选地氧化，氮原子可任选地被季胺化，且包括任意双环基团，该双环基团是上述定义的任一杂环基融合到苯基环上。杂环可以在任一杂原子或碳原子上连接到侧基上，形成了稳定的结构物。假如形成的化合物是稳定的，在描述的杂环可以在碳或在氮原子上被取代。这些杂环可例举，但不限于，吡啶基(pyridyl或pyridinyl)，嘧啶基、呋喃基(furanyl(furyl))，噻唑基，噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、 苯并苯硫基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吡喃基、异苯并呋喃基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基或噁唑烷基，还包括含有，例如上述杂环的稠环或螺环化合物。
在此所用的“可药用盐”指公开的化合物的衍生物，其中式I的母核化合物被修饰成为式I化合物的酸或碱加成盐。可药用盐包括但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机胺盐酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等。
“前药”是指任一共价键合的载体，当其施用于哺乳动物受试者时，在体内释放式I的活性母核药物。式I化合物的前药是通过修饰存在于化合物上的功能基得到的，该修饰方式在日常操作或在活体内裂解成母核化合物。前药包括式I的化合物，其中羟基、氨基、硫氢基，或羰基基团被连接至任一当施用于哺乳动物受试者时，被裂解分别成为游离羟基、氨基、硫氢基，或羰基基团的基团。前药的例子包括，但不限于式I化合物等的醇和胺功能基团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
式I的化合物的可药用盐包括式I的化合物由例如非毒性无机或有机酸生成的常规的无毒性盐式季胺盐。例如，这些常规的无毒性盐包括那些衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，以及由有机酸制备的盐例如乙酸、丙酸、琥珀酸、葡糖酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对苯基苯磺酸、2-乙酰氧代苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的可药用盐可通过常规化学方法由含有碱性与酸性部分的式I的化合物而合成。一般地，是通过将游离的碱或酸与化学计量学量的或与过量的形成所期望的盐的有机或无机酸或碱溶于合适溶剂或多种溶剂的组合中反应而生成。
式I的酸的可药用盐与合适数量的碱，例如碱或碱土金属氢氧化物例如钠、钾、锂、钙或镁，或有机碱例如胺，例如，二苯基乙烯基二胺、三甲基胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等，或季胺氢氧化物例如氢氧化四甲基铵等。
正如上面所讨论的，本发明的化合物的可药用盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱的形式分别与化学计量学量的合适的酸或碱，在水或有机溶剂，或在两者的混合物中反应而制备；一般说来，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇、异丙醇，或乙腈是优选的。合适的盐列出于Remington’s药理学，17版，Mack Pablishing Company，Easton，PA，1985，1418页中，其公开内容全文引入作为参考。
合成本发明的化合物可由有机合成的专业人员以多种方式制备。本发明的化合物可用下文描述方法制备，亦可用有机合成化学中的合成方法，或者由专业人员所主张的那样，在其加以改动而制备。优选的方法包括但不限于下文所述的内容。所有在此引用的文献全文引入作为参考。
式I的新化合物可用这一部分描述的反应和技术制备。该反应在适于所采用的试剂和材料的溶剂进行，且在适于转化的条件下完成。而且，在下述的合成方法的描述，所有提议的反应条件应被理解为被选择为该反应的标准条件，很容易被专业人所接受，这些条件包括溶剂，反应环境反应温度，试验持续时间，和处理步骤等的选择。有机合成的专业人员应当理解生成的分子上不同部分出现的功能与采用的试剂和反应相容。不是所有的属于一个给定种类的式I的化合物都能与描述的某些方法中所需的某些反应条件相容。这些与反应条件相容的取代基的限制对于专业人员是显而易见的，而且这时应采用其他方法。
式I化合物，其中R1是取代的芳基，X是单键(即无X)，R2是4甲基磺基苯基，R3、R4、R7和R8如上所述，可以按方案1所述的普通方法制备。方案1
采用SuZuki等人的方法(A.Suzuki等人，J.Am.Chem.Soc.，1989，11，513和V.N，Kalinin，Russ.Chem.Rev.，1991，60，173)将合适地取代的苯基硼酸与邻二溴苯偶合提供了一种2-溴联苯A和1，2-二芳基苯的混合物。适于这种偶合的合适的溶剂包括但不限于甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷和乙醇。该反应在钯催化剂存在下完成，如四重三苯基膦钯或二氯化二(三苯基膦)。可以采用有机合成专业人员所熟知的色谱技术去除双偶联的产物，以给出所需的联苯基中间物。2-溴二苯基与4-甲基硫代-苯基硼酸的第二次Suzuki偶联采用上述反应条件，提供了2-(4′-甲硫)苯基-1-联苯基。甲硫基氧化成为相应的甲磺酰基给出了一种式I的化合物。这一氧化过程可以采用本技术领域用于将硫醇氧化成砜的任一试剂完成。可例举的这一试剂包括但不限于，溶于甲醇-水中的过硫酸氢钾制剂(Trost et al.，Tet.Lett.22(14)，1287，1981)过氧化氢，间一过氯苯甲酸，或单过氧邻苯二甲酸、镁盐。
另外，式I的化合物，其中R1是取代的芳基、X是一个单键，R2是4-甲基磺酰基苯基，可以如方案2中所描述从可商购的2-溴苯酚制备。2-溴苯酚与苯基硼酸的Suzuki偶联可在上述条件下，使用游离的或经保护的苯酚，或相应的triflate而完成。在中间体triflate和4-甲基硫代苯基磺酸之间的第二次Suzuki偶联，随后通过如前述的氧化，给出了式I的化合物。
方案2
式I的化合物，其中R2是4-甲基磺酰基苯基，X是单键，R1是环链烯基或环烷基部分，经方案3中列出的一系列步骤，由2-溴-(4′-甲硫基)联苯制备。所需的联苯起始材料，经采用上述条件，由1，2-二溴苯和4-甲基硫代苯基硼酸Suzuki偶联而获得。
在低温下，用强碱处理2-溴-(4′-甲基硫代)联苯，然后加入合适的环烷酮，提供了(1-羟基环烷基)联苯中间体。可用于反应的合适的强碱包括n-丁基锂、t-丁基锂，或甲基锂。该反应可在非质子传递溶剂如四氢呋喃、醚、己烷或1，4-二噁烷中进行。生成的叔醇的脱水可通过用催化量的强酸，如p-甲苯磺酸，在合适的溶剂，如甲苯处理而很容易地完成。如上所述的甲硫基氧化成的甲基磺基给出式I的化合物，其中R1是环链烯基。这些环链烯基化合物的催化加氢作用在合适的催化剂，如氧化铂，在合适的极性溶剂如甲醇中完成，提供了式I的化合物其中R1是环烷基。另外，可以通过先将甲硫基团氧化成为甲磺酰基，然后采用如上描述用于还原烯属的同样氢化作用条件来直接氢化三级醇，而从醇中间体获得环烷基化合物。
方案3
式I的化合物，其中X是氧，R1是取代的或未取代的苯基，R2是4-甲基磺酰基苯基可按方案4之描述，由2-羟基(4′-甲基硫代)联苯制备。方案4
用合适的碱，例如，氢化钠，处理2-羟基-1-(4′-甲基磺酰)-联苯(如方案2所制备)，然后加入4-氟-1-硝基苯，提供了2-(4-硝基苯氧基)联苯中间体。硝基基团的还原(见“Compendiumof Organic Synthetic Methods”vol，1p，266，1971)给出了式I的化合物，其中R7＝NH2。采用Cadogan J.I.G的方法(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I 541，1973)可完成脱氨基作用。另外，胺可经中间体二唑盐采用有机合成专业人员熟知的方法转化成其他功能体。通过采用此种方法，亦可容易地制备其他合适的取代的芳基醚。
式2的化合物，其中R2是4-甲基磺酰基杂芳基，可经过钯-催化的，2-联苯基硼酸和合适地取代的4-甲基硫代杂芳基溴或triflate(见方案5)Suzuki偶联而制备。过硫酸氢钾制剂氧化选择性地提供了所需甲基磺酰基化合物。方案5
方案5中的2-甲硫基-5-溴-吡啶试剂可从由商购2，5-二溴吡啶，如方案6所述，用甲基硫醇的碱性盐，如甲巯基钠；在一极性，非质子传递溶剂如无水二甲基甲酰胺中处理而制备。
方案6
可用于Suzuki偶联到2-联苯硼酸上的其它溴或羟基甲基硫代杂芳基起始材料可由相似的方法，由商购起始材料而容易地制备。
例如，可通过用溶于无水四氢呋喃的n-丁基锂于-78℃处理2-甲氧基-5-溴代吡啶(Shiano.M.J.et a1.Sgn.Conm.20(19)，2971，1990)，然后用二甲基二硫化物淬灭反应，以提供2-甲氧基-5-甲基硫代吡啶，脱甲基化作用产生了2-羟基-5-甲基硫代吡啶(方案7)，它与三溴氧磷反应时，产生了所期望的2-溴-5-甲基硫代吡啶起始材料(方案7)。方案7
式I的化合物，其中X是单键和R1是一芳香族杂环，可以通过在用于上述方案的Suzuki偶联的溴苯，用合适的溴代杂芳基取代而制备。合适的溴代杂芳基包括但不限于，2或3-溴代呋喃、2或3溴代噻吩、3-溴代吡啶、2-溴代苯并呋喃(巴修赤，E.et a1.J.Perk Trans II，1976，266)和5-溴代苯并噻吩(沃登等，J.Het.Chem.251，1271，1988)。
式I的化合物，其中R8不是氢的，可以通过使用合适取代的4-甲基苯硫酚作起始材料制备。这些酚可以用有机合成的已知方法从商购起始材料制备。方案8中阐述了这样一种制备，其中3-甲基-4-甲基苯硫基甲烷被选择性地脱甲基化而提供了相应的酚，当在二氯甲烷中在2，6-二甲基吡啶存在下用triflic酐处理时(葛雷赤，U等，Tet.Lett 33(38)5499，1992)，出给了适用于上述钯偶联方法的triflate。生成的甲基硫代中间体可经前述步骤氧化成相应的砜而转化成为式I的化合物。方案8
式I的化合物，其中R3不是氢的，可以通过使用合适取代的，可商购的溴苯作为上述Suzuki偶联起始材料而制备。采用有机合成专业人员熟知方法，对于生成化合物进行标准功能基团操作，能够提供商购起始材料所不能提供的另外的R3取代基。下面的方案用于说明制备广泛范围的R3取代基的式I化合物的制备。
方案9
3-硝基-4-溴乙酰苯和苯基硼酸的钯催化Suzuki偶联提供了3-硝基-1-乙酰基联苯基。用溶于盐酸的氯化锡还原硝基可以生成胺，在用溶于二氯甲烷的亚硝基异戊酸酯和三氟化硼醚合物处理下，可以转化为重氮氟硼酸盐(多尔，M.P.等，有机化学杂志44，1572，1979)然后，经三氟乙酸处理，重氮盐可直接转化为triflate(杨达，N等.Chem.Lett.1991，459)。triflate和4-甲基苯硫酚硼酸进行如上所述偶联，然后用过量McPBA(m-氯化过.苯甲酸)氧化，提供了式I的化合物，其中R3是OH(方案9)。
如方案10所述，这种化合物可以用作其他式I化合物起始材料。在无水四氢呋喃中，用氢化钠和合适的氯化烷进行烷基化可将羟基转化成醚。也可从用二氯甲烷作为溶剂，在2，6-二甲基吡啶存在下用triflic酸酐处理，将羟基转化成triflic酐。生成的triflate经钯催化Suzuki偶合(凯奈等，Tet.Lett 27(33)3931，1986；卡利宁，V.合成413，1992)或Stille偶合(Stille.J.K.J.An.Chem.Soc.1988，110，1557)而提供取代的链烯基、酮基、和羧酸衍生物。
除了方案10展示的转化之外，通过采用有机合成已知技术，酯还可能被皂化成羧酸，羧酸又可转化成酰胺、酮、或异羟肟酸。链烯酯可通过采用钯和活性碳为催化剂催化氢化而还原，生成饱和酯。方案11
如方案11a所示，式I的化合物，其中R3是胺功能基团(aminefunction)，可由方案9中制备的中间体，2-〔4-甲基硫苯〕-4-乙酰-1-联苯基中间体制备。酮的Beckmann重排(多钠鲁马，L.G.等，有机反应Vol.11，1-156，1960)之后，水解生成的酰胺提供了胺，该胺可以通过有机合成已知方式转化为酰胺非取代的胺和取代的酰胺。如前述的甲硫基的氧化给出了式I的化合物。如方案12b所示，亦可通过“Curtius重排”(本索普，D.V.“The Chemistry of AzidoGroup”，Palai，S.Ed.Interscience，New York，1971，pp397-425)，从羧酸获得其中R3是氨基功能基团的化合物。方案12a
方案12b
式I的化合物，其中R3和R4都不是氢，可以通过本专业已知的多种方法获得，方法13中描述了一种途径。方案13
在无水四氢呋喃中，通过与氢化钠和N，N-二甲基氨基甲酰基氯反应，由3-(4′-甲基硫代)苯基-1-羟基-4-联苯基(如方案12描述)转化成N，N-二甲基carbamatecan。用无水四氢呋喃中的仲丁锂进行直接邻位金属取代(Snieckus，V.Chemical Reviews，1990，879)，然后用合适的亲电子试剂(如碘甲烷)淬灭生成的阴离子，提供了一种中间体，采用有机合成中已知的方法，该中间体可以转化成式I的多种化合物。
可以通过用合适的功能化杂环取代上述方案的溴或二溴苯而制备式I的化合物，其中J，K，或L的一个或多个是氮。例如，J是氮的情形，方案14说明了式I化合物的合成。<p>实例10在本实例中，对封盖衬里中同时含有dl-α-生育酚和OBSH-的效果进行了评价。味道评价的结果示于表11。
表11
表11给出的结果表明，与不含该dl-α-生育酚和OBSH成分的类似配制物相比，同时含有按照本发明的dl-α-生育酚和OBSH的衬里配制物表现出较低的对味道的污染。因此，十分明显，将所述两种的组合加入到衬里组合物中去防止了在所述衬里组合物中生成可萃取出的引起异味物质。
实例11在本实例中，对封盖衬里中同时含有亚硫酸钠和抗坏血酸钠的效果进行了评价。味道评价的结果示于表12。
实施例所有熔点示经校准。除特别指出的以外，所有反应在氮气氛下进行。所有商购化学品按收到的使用。用Merck硅胶60(230-400目)进行色谱分离。色谱洗脱液以体积比给出。除非特别指出，来自溶剂-溶剂提取法的有机相一般通过硫酸镁干燥。除非特别指出，溶剂通常在旋转蒸发仪上在减压下经抽真空而除去。1H NMR谱的峰位置被报告为百万分之一(
内标四甲基硅烷低磁场的部分)。1H NMR谱的缩略语如下s＝单峰，d＝双重峰，m＝多重峰，dd＝双双峰。从氨气作为试剂气体进行化学离子化获得质谱。微量分析由定量技术公司，BoundBrook N.J进行。实施例12-〔(4-甲基硫代)苯基〕-1-联苯(方法1)A.4-甲基硫代苯基硼酸向冷却至0℃的镁填充剂(4.3g，180nmol)缓慢加入1M莰烷-四氢呋喃复合物(600ml，600mmol)溶液。向生成的混合物滴加4-溴苯硫基甲烷(30g，140mmol)在四氢呋喃(75ml)中的悬液。加入少量晶体碘，让反应物温暖至室温，并搅拌72h。将反应物小心地倾覆于500g碎冰上。用1N盐酸酸化溶液(pH3)并放置过夜。用乙醚萃取该酸性溶液。用1N氢氧化钠萃取乙醚。氢氧化钠层被酸化，然后用乙醚萃取。蒸发溶剂得到无色晶体，将此晶体从乙酸乙酯和少量水中重结晶，得到12.5g 4-甲基硫代苯基硼酸；1H NMR(DMSO)δ7.73(d，J＝8.42Hz，2H)，7.21(d，J＝8.42Hz，2H)，2.47(s，3H)；质谱(CI，CH4)m/z 195(M+H+)乙烯甘油酯)。B.2-溴-1-(4′-甲基硫代苯基)苯4-甲基硫代苯基硼酸(31.1g，185mmol)，1，2-二溴苯(35g，148mmol)和溴化四丁基铵(1g，3.10mmol)在乙醇(125ml)和甲苯(250ml)中的混合物，通过鼓入氮气15分钟而排气。2M碳酸钠(148ml，296mmol)被排气，且被加进混合物中。加入四重(三苯基膦)钯，将混合物加热回流24h。反应冷至室温，过滤移去固体，浓缩滤液，然后用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水性层。合并有机层，然后，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩乙酸乙酯形成沉淀。当加入乙醚(200ml)时形成了另外的沉淀。滤除沉淀并浓缩滤液以形成粗油。采用己烷为洗脱液，经硅胶柱色谱纯化得期望的产物(25.75g，62％)，静置时固体化，m.p.33-35℃；1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.05Hz，1H)，7.36-7.28(m，6H)，7.21(m，1H)，2.52(s，3H)；质谱m/z279.1(M+H)；分析C13H11BrS计算值C55.92％，H3.97％，Br28.62％；实测C56.24％，H4.04％，Br28.96％。C.2-溴-1-(4′-甲基磺酰基苯基)苯实施例1.B中的化合物(5.2g，18.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，冷却至0℃。加入3-氯过氧苯甲酸(8.9g，41.2mmol)，将混合物在室温下搅拌18h。用二氯甲烷稀释反应，用碳酸氢钠，稀释亚硫酸氢钠连接洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。以7∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液经硅胶柱色谱纯化，给出了一种无色晶体，经重结晶(二氯甲烷/己烷)给出纯品。(4.02g，69％)，m.p.155-157℃；1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝8.42Hz，2H)，7.71(d，J＝6.96Hz，1H)，7.63(d，J＝8.42Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.32(m，2H)，3.13(s，3H)；IR(KBr)1306，1142cm-1；分析C13H11BrO2S计算值C50.17％，H3.56％，S10.30％；实测C50.09％，H3.41，S10.52％。D.2-〔(4-甲基硫代)苯基〕-1-联苯2-溴-1-(4′-甲基磺酰基苯基)苯(4g，12.8mmol)，苯基硼酸(1.72g，14mmol)和溴化四丁基铵(0.21g，0.65mmol)溶于甲苯(70ml)和乙醇(35ml)中，经鼓入氮气15分钟而排气。加入经排气的2M碳酸钠(14ml，28mmol)和四重(三苯基膦)钯(0.074g，0.064mmol)，加热回流4小时。浓缩反应液用水和乙酸乙酯稀释。分离不同的层，用乙酸乙酯萃取水性层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤和浓缩。用3∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化和重结晶(二氯甲烷/己烷)提供了2.55g(65％)无色晶体标题化合物，m.p.136-138℃；1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝8.42Hz，2H)，7.47(m，3H)，7.42(m，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(m，3H)，7.11(m，2H)，3.04(s，3H)；质谱(CI，CH4)m/z309(M+H)，337(M+C2H5)；分析C19H16O2S计算值C74.00％，H5.23％，S10.40％；实测C74.01％，H5.13％，S10.63％。实施例1a2-〔(4′-甲基硫代)苯基〕-1-联苯(方法2)A.2-苯基-1-苯氧基三氟甲烷磺酸酯2-苯基苯酚(5g，29.4mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(0.61g，4.99mmol)，2，6-二甲基吡啶(4.1ml，35.0mmol)在二氯甲烷(180ml)中的混合物冷却至-30℃。加入三氟甲磺酰酸酐(5.90ml，35.0mmol)，移去冷浴。室温放置1小时后用0.5NHCl，水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤。混合物干燥、过滤、浓缩提供黄色油状所期望triflate化合物，1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.50(m，9H)，质谱(CI，CH4)m/z303(M+H)，331(M+C2H4)。B.2-〔(4′-甲基硫代)苯基〕-1-联苯2-苯基-1-苯氧基三氟甲烷碘酸酯(13.75g，45.5mmol)，4-甲基硫代苯硼酸(8.4g，50.0mmol)，和磷酸钾(12.6g，59.0mmol)悬溶于1，4-二噁烷中，经鼓入氮气30分钟而排气。加入四重(三苯基膦)钯(1.30g，1.14mmol)，混合物加热回流24h。混合物冷却，过滤和浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤、干燥。采用己烷为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化，得到白色晶体所期望的产品(4.27g)，m.p.42-44℃。浓缩母液得到另外4.98g产品；；1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，4H)，7.23(m，3H)，7.16(m，2H)，7.13-7.04(m，4H)，2.54(s，3H)；质谱m/z 277.1(M+H)，294.1(M+NH4)；分析C19H16S计算值C82.56％，H5.84％，S11.60％；实测C82.39％，H5.77％，S11.60％。C.2-〔(4′-甲基硫代)苯基〕-联苯4′-甲基硫代苯基-2-苯基苯(2.0g，7.30mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，冷却至0℃。加入三氯过氧苯甲酸(3.40g，15.9mmol)，搅拌混合物3小时。混合物用碳酸氢钠，亚硫酸氢钠，盐水洗涤，干燥。用4∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶色谱纯化，并重结晶(二氯甲烷/己烷)提供了结晶固体标题化合物(0.64g，28.6％)。m.p.135-137℃；1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝8.42Hz，2H)，7.47(m，3H)，7.42(m，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(m，3H)，7.11(m，2H)，3.04(s，3H)；质谱m/z309(M+H)，326(M+NH4)；IR(KBr)1312，1154，760cm-1；分析C19H16O2S计算值C74.00％，H5.23％，S10.40％；实测C74.07％，H5.17％，S10.37％。实施例1091-环己烯-2-(4′-甲基磺酰苯基)苯A.2-(4′-甲基硫代苯基)-1-(1-羟基-1-环己基)-苯2-溴-(4′-甲基硫代苯基)苯(3.02g，10.8mmol)溶于四氢呋喃(35ml)，冷却至-78℃，缓慢加入n-丁基锂(4.5ml，11.3mmol)。于-78℃搅拌2h浅黄色混合物，然后加入环己酮(1.3ml，12.9mmol)，反应搅拌18小时并使之暖至室温。用水和乙酸乙酯稀释反应物。用乙酸乙酯萃取水性层，将合并的有机层干燥，过滤和浓缩。使用6∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化，得所需产物(2.51g，77％)为清亮油状；1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，1H)，7.36(m，2H)，7.27(m，4H)，7.04(dd，1H)，2.53(s，3H)，2.34(t，1H)，1.83-1.10(m，10H)；质谱(高度溶解，EI/DEP)计算M+298.139137；M+298.138665。B.1-环己烯-2-(4′-甲基硫代苯基)苯实施例109.A的化合物(2.17g，7.27mmol)溶于甲苯(30ml)中，并加入催化量的p-甲苯磺酸(0.05g)。混合物加热回流。4小时后冷却混合物，用碳酸氢钠洗涤、干燥、过滤、共浓缩。以4∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂而进行硅胶柱色谱纯化，且重结晶(甲醇)提供了白色晶体状环己烯(1.29g，65％)，m.p.71-73℃。浓缩母液得到另外的0.15g产物，1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.28(m，6H)，5.67(m，1H)，2.52(s，3H)，2.09(m，2H)，1.83(m，2H)，1.53(m，4H)；分析C19H20S计算值C81.38％，H7.19％，N11.43％；实测C81.17％，H7.16％，S11.53％。C.1-环己烯-2-(4′-甲基磺酰基苯基)苯实施例109.B的化合物(1.35g，4.80mmol)悬浮于甲醇(125ml)，冷却至0℃，加入溶于水的OxoneTM(8.30g，13.0mmol)。将浓厚的悬液暖至室温搅拌18小时。用水(200ml)稀释混合物，收集白色结晶固体，产物用水，稀释亚硫酸氢钠，水润洗。真空干燥产物。以4∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱色谱层析纯化和重结晶，得到无色晶体标题化合物(0.524g，35％)，m.p.126-128℃。浓缩母液，得到另外0.278g产物，1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8.42Hz，2H)，7.63(d，J＝8.42Hz，2H)，7.36-7.25(m，4H)，5.63(m，1H)，3.10(s，3H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.51-1.45(m，4H)；分析C19H20O2S计算值C73.04％，H6.45％，S10.26％；实测C73.22％，H6.47％，S10.46％。实施例1303-(4′-甲基磺酰基苯基)-4-苯基苯酚A.3-硝基-4-苯基乙酰基苯酮4-溴-3-硝基乙酰基苯酮(2.0g，8.19mmol)，苯基硼酸(1.2g，9.83mmol)，和溴化四丁基铵(0.13g，6.41mmol)的混合物，在2M碳酸钠(35ml)，乙醇(20ml)和甲苯(65ml)中，鼓入氮气30分钟以排气。混合物加热回流4h。反应物冷却并分层。用乙酸乙酯萃取水相层，将有机层合并、干燥、过滤和浓缩。使用4∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化，提供了黄色粉末状所需产物(1.98g，89％)；1H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.43(m，3H)，7.32(dd，2H)，2.69(s，3H)；质谱242.1(M+H)。B.3-氨基-4-苯基乙酰基苯酮实施例130.A的产物(2.0g，8.29mmol)，氯化锡(8.23g，36.48mmol)，乙醇(30ml)和浓盐酸加热回流2.5h。反应冷却至0℃，用6M NaOH碱化至pH10，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物经硅胶过滤。浓缩滤液，使用氯仿为稀释剂经硅胶再过滤。浓缩溶剂以给出黄色粉末状胺(1.20g，69％)；1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，1H)，7.46(s，3H)，7.38(dd，2H)，7.36(d，1H)，7.20(d，1H)，3.90(s，2H)，2.60(s，3H)；质谱m/z212.1(M+H)。C.5-乙酰基-2-苯基苯重氮四氟硼酸盐实施例130.B的化合物(0.50g，2.36mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，并于-15℃下缓慢加至在二氯甲烷(10ml)中的醚合三氟化硼中。加入异亚硝酸戊酸(0.35g，2.60mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，移去冰浴，形成棕色沉淀。加入戊烷(20ml)将化合物重新冷却至-15℃20分钟。经过滤，提供了浅棕色粉末重氮盐(0.76g)；1H NMR(CDCl3)δ9.55(d，1H)，8.71(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.69(s，5H)，2.79(s，3H)。D.5-乙酰基-2-苯基苯三氟甲磺酰酯5-乙酰基-2-苯基苯重氮四氟硼酸盐(1.46g，4.79mmol)于-15℃缓慢加至三氟甲烷磺酸(10ml)中。混合物加热至50℃，20分钟，然后倾覆于冰(25g)。用乙酸乙酯萃取水性层、干燥、过滤、浓缩。以4∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂。经硅胶色谱纯化，给出了棕色浆状triflate；1H NMR(CDCl3)δ8.04(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48(s，5H)，2.67(s，3H)；质谱m/z 345(M+H)。E.3-(4′-甲基硫代苯基)-4-苯基乙酰基苯酮实施例130.D的化合物(1.22g，3.54mmol)，4-甲基硫代苯基硼酸(0.71g，4.25mmol)和磷酸钾(1.13g，5.32mmol)的1，4-二噁烷混合物，鼓入氮气15分钟而排气。加入三重(三苯基膦)钯(0.10g，0.089mmol)，将混合物加热回流18h。将混合物冷却、过滤、浓缩。以4∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液，经硅胶柱色谱纯化给出棕色浆状所需产物(1.02g，90％)；1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.53(d，1H)，7.48(s，2H)，7.27(d，s，2H)，7.17(dd，2H)，7.14(q，3H)；质谱m/z319(M+H)。F.3-(4′-甲基磺酰基苯基)-4-苯基苯酚向实施例130.E产品(0.30g，0.942mmol)中加入过乙酸(10ml)，然后加入浓硫酸(0.25ml)。混合物于室温搅拌48h。混合物倾覆于冰和20％亚硫酸氢钠混合物(10ml)中。用乙酸乙酯萃取水性混合物，有机层干燥、过滤和浓缩。以2∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液，经重复的硅胶柱色谱纯化而得白色粉末状标题化合物(0.064g，21％)；1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，2H)，7.35(d，1H)，7.34(d，2H)，7.21(d，2H)，7.19(d，2H)，7.06(m，2H)，6.97(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.96(s，1H)，3.05(s，3H)；高度溶解，质谱m/z计算值342.1，实测342.116391(M+NH4)。实施例1511-〔2-(4-甲基磺酰基苯基)苯基〕哌啶A.2-〔(4-甲基硫代)苯基〕苯胺2-溴代苯胺(2.0g，11.62mmol)，4-甲基硫代苯基硼酸(2.3g，13.69mmol)，溴化四丁铵(0.19g，0.58mmol)，和2M碳酸氢钠(12ml)的85ml 2∶1甲苯/乙醇混合物经鼓入氮气10分钟而排气。加入四重(三苯基膦)钯(54mg，0.047mmol)混合物加热加流5h。反应混合物冷却、浓缩、用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水性层；合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产品经色谱(己烷/乙酸乙酯)给出固体(1.4g，56％)，m.p.70-72℃NMR(CDCl3)δ7.41-7.32(m，4H)，7.18-7.09(m，2H)，6.85-6.75(m，2H)，3.75(brd.m，2H)，2.53(s，3H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z 215.9，(M+H+，100％)。B.1-〔2-(4-甲基硫代苯基)苯基〕哌啶向A产品(0.3g，1.39mmol)，乙醇(10ml)，和三乙胺(0.39ml，2.77mmol)的混合物中加1，5二溴戊烷(0.29ml，2.08mmol)。混合物加热回流48h，然后浓缩，色谱(己烷)分离得到粉红色油状物。(0.147g，37％)。NMR(CDCl3)δ7.73(d，2H)，7.39(d，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，2.87-2.85(m，4H)，2.62(s，3H)，1.55(s，6H)；质谱(NH3-CI)m/z 284.2，(M+H+，100％)。C.1-〔2-(4-甲基磺酰基苯基)苯基〕哌啶实施例195.C化合物(0.145g，0.52mmol)的甲醇(15ml)混合物，冷却至0℃加入OxoneTM(0.79g，1.28mmol)。反应于室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应并萃取。合并有机层，用碳酸氢钠，亚硫酸氢钠，盐水洗涤并干燥(MgSO4)粗产品经色谱分离(己烷/乙酸乙酯)和重结晶(二氯甲烷/己烷)，得到固体(50mg，31％)。m.p.140-140.5℃。1H NMR(CDCl3)δ7.97-7.85(dd，4H)，7.36(t，1H)，7.23-7.20(dd，1H)，7.10-7.05(m，2H)，3.10(s，3H)，2.75(m，4H)，1.43(m，6H)，高度溶解质谱计算C18H21NSO2316.137126；实测316.136504。实施例1531-〔2-(4′-甲基磺酰基苯基)苯基〕吡咯A.1-(2-溴苯基)吡咯2-溴苯胺(1.72g，10mmol)，2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.32g，10mmol)和冰乙酸(4.5ml)的混合物在氮气氛下搅拌回流2h。混合物冷至室温。减压下移去溶剂，残余物经快速柱色谱(9∶1己烷/乙酸乙酯)，给出澄清液体的所需的吡咯(1.85g，8.33mmol，83.3％)。1H NMR(CCDCl3)δ7.70-6.35(m，8H)；IR(KBr)3102，1588cm-1；质谱m/z 221.9(M+H)+。B.1-〔2-(4-甲基硫代苯基)苯基〕吡咯1-(2-溴苯基)吡咯(0.666g，3.0mmol)，4-甲基硫代苯基硼酸(0.554g，1.1eq)，2M碳酸钠水溶液(6ml)和甲苯(30ml)混合物在氮气氛下于室温搅拌。氮气鼓入溶液20min。向该混合物加入四重(三苯基膦)钯(100mg，催化)，搅拌回流4h。生成的混合物冷却至室温并倾入100ml水中。混合物用100ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥、过滤、减压下移去溶剂。残余物通过快速柱色谱(29∶1己烷-乙酸乙酯)纯化，提供油状偶联产物(0.74g.，2.79mmol，92.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44-6.16(m，12H)；2.46(s，3H)；IR(neat)2918，1596cm-1；质谱m/z 266.0(M+H)+。C.1-〔2-(4-甲基磺酰基苯基)苯基〕吡咯1-〔2-(4-甲基硫代苯基)苯基〕吡咯(0.74g，2.788mmol)二氯甲烷(35ml)的混合物在氮气氛下，于冰盐浴中搅拌冷却。向其中加入一份3-氯过氧苯甲酸(50-60％，1.924g.，＞2eq)。溶液暖至室温且搅拌过夜。混合物倾入饱和亚硫酸钠溶液，用三份50ml亚甲基氯化物萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤、减压去除溶剂。残余物用快速柱色谱(2∶1己烷-乙酸乙酯)纯化，提供暗白色粉末状标题化合物(0.16g.，0.538mmol，19.2％)。1H NMR(CDCl3)δ7.88-6.15(m，12H)；3.06(s，3H)；IR(KBr)2922，1602cm-1；质谱m/z 298.0(M+H)+。实施例2011-苯氧基-2-(4′-甲基磺酰苯基)苯A.2-(4′-甲基硫代苯基)-苯酚2-溴代苯酚(3.0g，17.0mmol)，4-甲基硫代苯硼酸(3.5g，20.8mmol)和溴化四丁基铵(0.28g，0.867mmol)的混合物，在2M碳酸钠(50ml)，乙醇(25ml)和甲苯(100ml)中，鼓入氮气30分钟以排气。加入四重(三苯基膦)钯混合物加热回流2.5h。反应物冷却并分层。用乙酸乙酯萃取水相层，将有机层合并、干燥、过滤和浓缩。使用4∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化，提供了黄色粉末状所期望的偶合化合物(3.03g.，81％)；1H NMR(CDCl3)δ7.42(m，4H)；7.25(m，2H)；7.01(t，4H)；5.13(s，1H)；2.57(s，3H)；质谱m/z217(M+H)。B.2-(4″-硝基苯氧基)-1-(4′-甲基硫代苯基)苯2-(4′-甲基硫代苯基)苯酚(0.4g，1.9mmol)和1-氟代-4-硝基苯(0.27g，1.94mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，并冷却至0℃。向混合物中加入氢化钠(80％分布于油中，0.063g，2.1mmol)。让混合物暖至室温并搅拌18h。反应物用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水性层。合并有机层，用盐水洗涤、干燥、过滤和浓缩。使用6∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液，进行硅胶柱色谱纯化和重结晶(二氯甲烷/己烷)，提供了黄色结晶状产物(0.59g，96％)m.p.70-72℃；1H NMR(CDCl3)δ8.11(d，J＝9.15Hz，2H)，7.51(dd，1H)，7.41-7.36(m，4H)，7.20(d，J＝8.42Hz，2H)，7.14(dd，1H)，6.88(d，J＝9.15Hz，2H)，2.46(s，3H)，IR(KBr)1514，1342cm-1；分析C19H15NO3S计算值C67.64％，H4.48％，N4.15％；实测C67.60％，H4.39％，N4.09％。C.2-苯氧基-1-(4′-甲基硫代苯基)苯实施例201.B的化合物(0.18g，0.53mmol)，铁粉(0.1g，1.8mmol)，冰乙酸(0.3ml，5mmol)和乙醇(10ml)的混合物加热回流4h。将反应冷却，过滤和真空浓缩。向粗胺中加入四氢呋喃(11ml)，加热混合物，加入亚硝基异戊酯(0.143ml，1.06mmol)，反应加热回流4h。将反应浓缩，以己烷/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶柱色谱纯化，得黄色油状产物(0.096g，61％)，1H NMR(CDCl3)δ7.49(d，J＝8.42Hz，2H)，7.45(dd，1H)，7.30-7.19(m，6H)，7.05(m，2H)，6.94(d，J＝8.42Hz，2H)，2.48(s，3H)，质谱m/z 293(M+H)。D.1-苯氧基-2-(4′-甲基磺酰基苯基)苯实施例201.C中的化合物(0.096g，0.35mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃。加入3-氯过 苯甲酸(0.15g，0.73mmol)，将混合物在室温下搅拌18h。用二氯甲烷稀释反应，用碳酸氢钠，稀释亚硫酸氢钠连续洗涤，经干燥，过滤并浓缩。产物以4∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液经硅胶柱色谱纯化，并重结晶(二氯甲烷/己烷)给出标题化合物(0.063g，56％)，m.p.130-131℃。浓缩母液，给出另外0.02g产物；1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.79Hz，2H)，7.77(d，J＝8.79Hz，2H)，7.46(dd，1H)，7.37(m，4H)，7.09(m，2H)，6.94(dd，2H)，3.06(s，3H)，质谱m/z 325(M+H)，342(M+NH4)；分析C19H16O3S计算值C70.35％，H4.97％，S9.88％；实测C70.28％，H4.89％，S9.99％。
采用上述技术或化学合成专业人员所提倡的变动，亦可制备表1-3(见下)的化合物。表1
Ex. R1X R3R4mp 质谱No. ℃(M+H)+1Ph HH135-137326a24-F-Ph HH165-16732734-Me-Ph HH131-133340a43-MeO-Ph HH121-122356a54-MeO-Ph HH141-14433963，4-(MeO)2-Ph HH161-163386a74-Br-Ph HH83-EtO-Ph HH94-CF3CH2O-Ph HH104-MeOCH2O-Ph HH114-MeCOO-Ph HH124-Me2NCOO-Ph HH134-PhCH2COO-Ph HH144-PhCOO-pH HH154-PhCH2OOC-Ph HH164-NH2-PhHH100-103324173-Cl-Ph HH184-NO2-Ph HH194-EtS-PhHH204-Me2N-Ph HH180-182352214-MeC(＝O)-Ph HH224-MeC(＝O)NH-Ph HH234-PhCH2NH-Ph HH244-PhNH-Ph HH254-MeONH-Ph HH264-MeOOCNH-PhHH274-PhCH2OOCNH-PhHH284-PhOOCNH-PhHH294-MeNHCONH-Ph HH304-PhCONH-Ph HH314-PhSO2NH-Ph HH324-(4-MePhSO2NH)-Ph HH334-PhCH2SO2NH-Ph HH344-N-吡咯烷基-Ph HH354-N-piperidinyl-Ph HH364-N-吗啉基 -Ph HH374-(1-哌嗪基)-Ph HH384-(4-Me-1- HH哌嗪基)-PhEx.R1XR3 R4 mp质谱No. ℃(M+H)+394-(4-苯基 -1- H Hpiperazinyl)-Ph404-Br-Ph H H414-CHO H H176 354a424-MeOCH2-Ph H H88370a434-HOCH2-Ph H H134 356a444-CF3-Ph H H453-哒嗪基H H462-苯并呋喃基H H475-苯并噻吩基H H183-185382a482-苯并噻吩基H H165-167382a492-萘基 H H183-184359505-MeO-2-萘基H H202-204395513-吡啶基H H190310522-喹啉基H H148-149360533-喹啉基H H140-141360546-喹啉基H H552-噻吩基H H562-噻唑基H H573-噻吩基H H582-呋喃基H H592-恶唑基H H60N-甲基-2-吡咯基 H H613-异恶唑基 H H623-异噻唑基 H H632-苯并噻唑基H H642-苯并恶唑基H H653-benzindazolyl H H665-苯并三唑基H H673-苯并异噻唑基 H H683-苯并异恶唑基 H H693-异喹啉基 H H701-环己烯基 H H126-12831371环己基 H H151-153332a72环戊基 H H733-Et-环己基 H H744-MeO-环己基H H752-Cl-环戊基 H H763-F-环戊基 H H772-HO-环己基 H H784-F-Ph 4-NH2H168-170359a794-F-Ph 5-NH2H157-159359a804-F-Ph 4-NO2H170-172389a814-F-Ph 5-NO2H214-216389a824-F-Ph 4-MeH834-F-Ph 4-CF3H844-F-Ph 4-BrH854-F-Ph 4-ClH864-F-Ph 4-CNH87Ph 4-OHH74 342aEx. R1XR3R4mp质谱No. ℃(M+H)+884-F-Ph 4-OMe5-Cl894-F-Ph 4-CH2COOMe H904-F-Ph 5-CH2COOMe H914-F-Ph 4-COOMe H924-F-Ph 5-COOMe H934-F-Ph 4-C(＝O)Me H135386a94Ph 4-SPhH95Ph 5-SO2Me H96Ph 4-CH＝CH2H97Ph 4-NMe2H98Ph 4-SO2NH2H99Ph 4-SO2CF3H100 Ph 4-SO2CH2Ph H101 Ph 4-F 5-F102 Ph 4-CONH2H103 4-F-Ph 4CH(Me)CO- HOMe104 4-F-Ph 4-C(＝O)Ph H105 Ph 5- HCH(Me)OMe106 Ph 4- HCH2CH2OPh107 Ph 4-CH2OCOMe H108 Ph 4- HCH2OCH2OMe109 Ph H5-CF3110 Ph 4-CFH2H111 Ph 4-CH2OH H112 Ph 4-CH2O- Hcyclohexyl113 Ph 4- HCH2OCONHMe114 Ph 4-CH2OCO- HNHCH2Ph115 Ph 4-CH2OCO- H(4-ClPh)116 Ph 4-CH2OCH2F H117 Ph 4-CH2O- HCH2OCOMe118 Ph 4-CH2O- HCH2NMe2119 Ph 4-CH2O- HCH2Ph120 Ph 4-CH2O- HCH2COMe121 Ph 4-CH2O- HCH2COOMeEx. R1X R3 R4mp 质谱No. ℃(M+H)+123 Ph 4-CH2O- HCH2-2-噻吩基124 Ph 4-CH2O- HCH2-2-吡啶基125 Ph 4-CH2NMe2H126 Ph 4-CH2Ph H127 Ph 4-CH2CONH2H128 Ph 4-CH2-2- H噻吩基129 Ph 4-CH2-2- H吡啶基130 Ph 4-CH＝CHCNH131 Ph 4-HCH＝CHCOMe132 Ph 4-HCH＝CHCOOH133 Ph 4-CH＝CHNO2H134 Ph 4-CH＝CH- HCH2NMe2135 (E)-4-F-C6H5CH＝CH- H H136 2-(4-氟苯基)-2- H H甲基乙基137 4-F-C6H5C(CH3)＝CH- H H138 苯硫基 H H139 苄硫基 H H140 C6H5CH(CH3)S- H H141 4-氟苯氧基 H H126-128360142 4-氟苯并基 H H143 环己氧基H Hoil331144 苯氧基 H H130-131325145 苄氧基 H H95-97 339146 3-吡啶基氧基H H147 C6H5C(＝O)CH2- H H148 苯氧基甲基 H H149 苯甲硫基H H150 C6H5C(＝O)CH2- H H151 1-piperdinylH H140- 316140.5152 C6H5C=C- H H94-96 350a153 1-吡咯基H H133-135298a (M+NH4)+表2
Ex. R1X R2R3R4mp 质谱No(M+H)+3014-MePh5-MeSO2-2- HH吡啶基3024-F-Ph5-MeSO2-2- HH吡啶基303Ph2-MeSO2-5- HH104.5- 310吡啶基 107304Ph3-F-4-MeSO2-Ph HH305Ph2-Cl-4-MeSO2-Ph HH306Ph3-Me-4-MeSO2Ph HH307Ph3-MeO-4-MeSO2- HHPh4-MeOPh 5-MeSO2-2- HH308 吡啶基3094-MeOPh 2-MeSO2-5- HH吡啶基3104-MePh2-MeSO2-5- HH吡啶基3114-F-Ph2-MeSO2-5- HH吡啶基312Ph4-H2NSO2-Ph HH183-184 3105表 3
<p>式I的化合物具有体内降低发热(pyresis)的能力，例如，采用下述动物模型所证明的。本发明的化合物具有体内抗炎活性，如下述急性和慢性炎症标准动物模型所证明的。本发明的化合物具有体内减轻/抑制疼痛的能力，正如下述止痛动物模型所证明的。
在此使用的“μg”指微克，“mg”指毫克，“g”指克，“μl”指微升，“ml”指毫升，“l”指升，“nm”指纳米。Sigma指Sigma-Aldrich公司，S+Louis，MO。前列腺素合成酶抑制实验前列腺素G/H合成酶(环氧合酶，PGHS，Cox)活性基本上如库麦顿等人的描述(对比文件)经分光光度计测量而确定。该实验采用还原性底物TMPD(4，4，4′，4′-四甲基苯二胺)，当氧化时，产生了强烈的蓝色，可在610nm处监测。如下所述该实验适用于96孔板形式。试验化合物与酶源，PGHS1或PGHS2，在125μl缓冲液(40μm Tris马来酸，0.8％Tween20，1.2nm 血红素，0.4mg/ml胶原，pH6.5)于室温下温育2分钟，此时，通过加入125μl溶于缓冲液(0.1MTris/HCl，0.2％Tween20，pH8.5)中的花生四烯酸，使花生四烯酸的终浓度为100μm，以启动反应。将反应板立即放入微滴定板读数仪中，于610nm处以3秒间隔读数3分钟。反应速度以吸光度/时间曲线的直线部分的斜率而计算出来。未加入抑制剂的对照样品的速率用于计算每个试验化合物的抑制百分率。结果以IC50值给出，这是引起对照速度50％抑制时加入的化合物浓度。
通过比较获得的两种同工酶的IC50值，而比较了相对于PGHS1优先抑制PGHS2的能力。PGHS1 IC50/PGHS2 IC50的比率被视为选择性比率。具有更大选择性比率的化合物是那些对于酶的PGHS1异构型有更强的抑制能力的化合物。
下面的表A给出了在上述前列腺素G/H合成酶抑制实验中本发明的代表性化合物的活性。在表A中，IC50值如此表达+++＝IC50＜10μM，++＝IC50为10-50μM，+＝IC50为50-300μM(μM＝微摩尔)。
表AEx.No.IC50(PGHS2)1 ++2 ++3 ++4 ++5 +++6 +16+20++41++42+++43+47++48+++49++50++51+52+53+70++71++78+79+80++81++87+93++141 +++143 +++144 +++145 +151 ++152 +++153 +305 +312 +++401 ++410 ++411 ++412 ++细胞实验从正常供血者血中经leukophoresis和淘析分离而获得人外周血单核细胞。单核细胞悬于RPMI培养基中，浓度为2×106细胞/ml，以200μl/孔种于96孔微滴定板中。测试化合物溶于DMSO以合适浓度加入细胞中，使培养基中DMSO的终浓度为0.5％。细胞和化合物，或细胞和DMSO于37℃温育1小时，用1μg/ml LPS刺激细胞(脂多糖，沙门氏typehrium，5μg/ml溶于0.1％TEA水溶液)以诱导PGHS2酶活性和前列腺素产生。细胞于37℃，95空气5％CO2中温育17.5小时，取出培养上清液，通过EIA(PerSeptive Diagnosis)测定前列腺素E2(PGE2)形成的程度。与DMSO处理细胞相比，测试化合物50％抑制PGE2产生的能力以IC50值给出，表述了对PGHS2异构酶的能力的测量。
下面表B中级出了本发明的代表性化合物在上述细胞实验中的活性。表B中，IC50值表述为+++＝IC50＜10μM，++＝IC50为10-50μM，+＝IC50为51-100nM(nM＝纳摩尔)。
表BEx.No. IC50(PGE2)2++4+5++20++41+48++49+81+144+大鼠退热试验按Smith和Hanbourger描述方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，54，346-351，(1935))确定测试化合物的退热活性。雄性大鼠于第1天在试验房间内撤食7平衡小时，给予鼠一剂(S.C)20％Schff’s啤酒酵母(于盐水中)以引起发热。对照组只接受盐水并同样喂养。第二天开始，给药后19小时起，记录大鼠体温，以P.O，S.C，I.P，或I.V途径给药动物)合适剂量的测试化合物或赋形剂，此后6小时，每小时记录一次温度。发热定义为在对照组和注射酵母组之间平均直肠温度的改变。退热活性反应了在施用化合物的动物相对于只接受赋形剂的动物，由测试化合物引起的平均直肠温度降低的程度。ED50值被定义为50％，降低发热所需化合物的剂量。
本发明的化合物在上述鼠退热试验中测试，其ED50值≤30mg/kg。大鼠角叉藻聚糖足水肿试验测试化合物的抗炎活性以Winter，C.A.，Risley，E.A.，和Nuss，G.W.(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547(1962))描述的方法测定，并简述如下。在雄性Lewis大鼠一只后足的足底组织中，注射0.1ml1％角叉藻聚糖(于盐水中)。对照组只用盐水注射。三小时后，足肿胀被用于测量炎性反应。足底注射1小时前给动物P.O.，S.C.，I.P.，或I.V施用测试化合物或赋形剂。测试化合物相对于赋形剂引起的后足肿胀的降低用于表达抗炎活性的测定。ED30值被计算为与对照组相比30％降低足肿胀程度所需的化合物的剂量。大鼠佐剂性关节炎模型试验根据泊森，C.M.(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91，95-101(1956))描述的方法来评价抗炎活性。简言之，在雄性Lewis大鼠的后足垫注射完全弗氏佐剂(5mg/ml溶于轻矿物油中，0.1ml)，或单独注射矿物油(0.1ml)。在注射后的第18天，与注射矿油的对照相比，确定关节肿胀，作为炎症衡量的标准。从0天至18天，P.O.，S.C.，I.P.，或I.V.，给动物施用化合物或赋形剂。给药动物/赋形剂对照的关节肿胀的降低作为抗炎活性的衡量标准。ED50值被定义为与对照相比，50％降低关节肿胀程度所需的化合物的剂量。大鼠Randall Selitto试验采用Ugo Basile止痛测量仪(Stoelting)，用改进的Randall，L.O.和Seltto，J.J的方法，用大鼠炎症酵母-足试验来评价止痛活性。将大鼠禁食，筛选其两个后足少于在其止痛测定仪上15cm滑行的给予酵母前疼痛反应阈(发声法或挣扎法)。然后将其右后足亚足底注射0.1ml 20％Fleischmann’s活性干酵母20％水溶液而发炎。在注射酵母后2小时，P.O.，S.C.，I.P.，或I.V.，施用化合物。在0.5、1、2和4小时后确定疼痛反应阈值。ED30值定义为与对照相比30％增加疼痛阈值所需化合物的剂量。剂量和配剂本发明的化合物可以本领域内已知用于此种施用的任何可药用剂量口服施用。活性成分可以固体剂量形式，如干粉、颗粒、片剂或胶囊，或以液体剂量形式，例如糖浆或水性悬液供给。活性成分可以单独施用，但一般都与可药用载体共同施用。一篇关于药学剂量形式的有价值论文是Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing。
本发明的化合物可以这些口服剂量形式如片剂、胶囊(每种都包括持续释放或定时释放配剂形式)，药丸、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬液、糖浆，和乳剂施用。看来，它们可以静脉内(丸剂或灌注)、腹膜内、皮下、或肌肉内施用，及所有的药理领域的技术人员所熟知的剂量形式施用。有效但无毒量的所需的化合物可用作抗炎或退热剂。
本发明的化合物可以任何在哺乳动物体内产生活性剂和药剂作用位点(PGHS-2)接触的方式施用。它们可以任何传统的、能够与或者是个别的治疗剂、或者是治疗剂的组合的药物相结合施用。它们可单独施用，但是一般说来，与基于选择的施用途径和标准的药理实践而选择的可药用载体而施用。
本发明的化合物的剂量方案，当然，依赖于已知因素而变动，发如具体药剂的药代动力学特征，和给药的方式和途径；受治疗者的种族、年龄、性别、健康状况、医药状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗的频率；施用的途径，病人肝肾功能，所期望的效应。一名普通的熟练医生或兽医可以容易地确定和预期所需用于预防、对抗或阻止征状的发展的药的有效量。
一般指出，每一活性成分的每日口服剂量在0.001至1000mg/kg体重，优选0.01至100mg/kg体重每天，最优选1.0至20mg/kg/天之间变动，以用于达到指明的效应。对于一个正常的体重为大约70kg的成年男性，这就相应于70至1400mg/天的剂量，静脉注射时，最优选的剂量在1至大约10mg/kg/分变动，以持续速度灌注。有利的是，本发明的化合物可以每日一次施用，或者全天的剂量亦可分成每日两、三、四次剂量施用。
本发明的化合物可经合适的经鼻赋形剂局部施用而经鼻施用，或采用本领域技术人员熟知的经皮皮肤膏药(patch)而经皮施用。被以经皮传递系统形式施用的剂量施用，在剂量方案中是连续的而不是间歇的。
在本发明的方法中，在此详细描述的化合物可以形成活性成分，典型地与合适的可药用稀释剂、赋形剂、或载体(在此共同称为载体物质)相混合，这考虑到施用的形式而合适地选择，就是，口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，且与传统的药学实践相符合。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物组分可与口服的，无毒的，可药用的惰性载体如半乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸二钙、甘露醇、山梨醇等相结合，对于从液体形式口服施用，口服药物组分可与任何口服、无毒、可药用惰性载体如乙醇、甘油、水等相结合。而且，当期望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂，和加色剂亦可参入混合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-半乳糖、玉米增甜剂、天然和合成的树胶如阿拉伯树胶、西黄蓍胶、或藻酸盐，羧甲酸基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂量形式中所用润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄蓍胶等。
本发明的化合物亦可用脂质体运送系统形式给药，例如小单层囊泡，大双层囊泡，和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形式，例如胆甾醇、硬脂酸胺、或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物与可溶聚合物(作为目标药物载体)相偶合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚、或棕榈酸酰残基取代的聚乙烯基氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明的化合物可与一类可生物降解的聚合物相偶合，以达到药物的控制释放，如，聚乳酸、聚甘油酸、聚乳酸和聚甘油酸的共聚物、聚epsilon-己酸基丙酮、聚羟基丁酸、多正酯类聚醛缩二甲醇、聚二羟吡喃糖、聚胍基酰基盐，或者水凝胶的交联或亲水酯块(block)共聚物。
适用于施用的剂量形式(可药用组合物)可以含有1mg至100mg活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中活性成分一般占基于组合物总重量的0.5-95％含量。
活性成分可以固体剂量形式，如胶囊、片剂、和粉末，或液体剂量形式，例如酏剂、糖浆、和悬液口服施用。亦可以灭菌液体剂量形式胃肠外施用。明胶胶囊可以含有活性成分和粉末载体，例如半乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸，等。类似的稀释剂亦可用于生产压缩的片剂。片剂或胶囊都可以以持续释放的产品生产。以提供持续几个小时的药物的连续地释放。压缩的片剂可以是糖衣的或膜衣的以掩盖任何不愉快的味道保护片剂不接触空气，或肠衣用于在胃肠道中选择性地崩解，用于口服的液体剂量形式可含有颜色或香味以提高病人的接受性。一般地水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液、和相关的糖溶液和甘油如丙烯甘油和聚乙烯甘油是非经肠溶液的合适载体。用于非经肠施用的溶液优选地含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定性，如果需要的话，缓冲物质。抗氧化剂如硫酸氢钠、硫酸钠、或抗坏血酸，单独或组合使用，都是合适的稳定剂。同样使用的还有柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，非经肠溶液还含有防腐剂，例如氯化苯甲烃铵，甲基-或丙基-尼泊金，和氯代丁醇。
合适的可药用载体是本领域的标准参考书Remington药理学，Mack出版剂公司，中描述的。运用本发明的化合物施用的可药用剂量形式描述如下胶囊以常规方法制备胶囊，剂量单位是500mg活性成分，100mg纤维素和10mg硬脂酸镁。
大量的单粒胶囊是用100mg粉末状活性成分，150mg半乳糖，50mg纤维素，和6mg硬酯酸镁填充标准的两片硬明胶胶囊而制备。糖浆wt％活性成分 10液体糖50山梨醇20甘油 5香味剂，色素和如所需防腐剂水如所需终体积通过添加蒸馏水而补齐至100％。水性悬液wt％活性成分 10糖精钠0.01Keltrol_(Food Grade Xanthan Gum)0.2液体糖5香味剂，色素和如所需防腐剂水如所需黄蓍胶在加入活性成分和其他配剂成分之前缓慢加入蒸馏水，终悬液通过一个匀浆器以保证终产品的优质。可重悬粉末
wt％活性成分 50.0半乳糖35.0糖10.0Acacia4.7羧甲基纤维素钠0.3每一种成分都被研细，然后混为一体。或者，将这些粉末制成悬液，然后喷雾干燥。半固体胶wt％活性成分10糖精钠0.02明胶 2香味，色素和如所需防腐剂水 如所需明胶在热水中制备。研细的活性粉末悬浮于明胶溶液中，然后混合其他成分。悬液灌注至合适的包装容器内，冷却以形成凝胶。半固体糊剂wt％活性成分10Gelcarin_(Carrageenin gum) 1糖精钠 0.01明胶2香味，色素和如所需防腐剂水 如所需Gelcarin_溶于热水(80℃左右)，然后将细粉末状活性成分悬浮于溶液中，在溶液仍然热时，加入糖精钠和其他配剂成分。这一悬液被匀浆化，然后灌装于合适的容器中。可乳剂化糊剂
wt％活性成分 30Tween_80和Span_80 6Keltrol_0.5矿油 63.5所有成分仔细地混匀以形成匀浆化糊。软明胶胶囊制备活性成分在可消化的油如豆油，棉籽油或橄榄油中的混合物，然后用正向置换泵注射到明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。冲洗烘干胶囊。片剂可以常规方法制备片剂，这样剂量单位为500mg活性成分，150mg半乳糖，50mg纤维素和10mg硬脂酸镁。
大量的片剂可以常规方法制备，这样剂量单位为100mg活性成分，0.2mg胶体二氧化硅，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉和98.8mg半乳糖。可采用合适的包膜以提高适口性，或延缓吸收。注射液适用于注射而胃肠外给药的组合物通过搅拌1.5％重量比的活性成分，10％体积比丙烯甘油和水而制备。用氯化钠调节等渗性且灭菌。悬液制备口服施用的水悬液，每5mL含有100mg研细的活性成分，200mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠，1.0g山梨醇溶液，U.S.P.和0.025mL的香草醛。
本发明的化合物可与第二种治疗剂联合施用。式I的化合物和这样的第二种治疗剂可以单独施用，或在单一剂量单位中以物理组合物施用，以如上所述的任一剂量形式和不同的给药途径。
式I的化合物可与第二种治疗剂在一单一剂量单位中配制在一起(即，在一个胶囊，片剂，粉末或液体等)。当式I的化合物与第二种治疗剂没有配制于单一剂量单位时，可以任何顺序同时给药；例如首先施用式I的化合物，然后施用第二种治疗剂。当不在同时施用时，优选地式I的化合物和第二种治疗剂的施用相间少于1小时，更优选地少于5至30分钟。
优选的式I的化合物施用途径是口服。虽然优选的式I的化合物和第二种治疗剂以同一途径施用(即，例如，都是口服)，它们可以不同途径和剂量形式(即，例如，组合产品的一种成分可以口服施用，另一种成分可经静脉施用)。当式I的化合物单独施用，或与第二种治疗剂联合施用时其剂量依赖于已知因素而变动，如具体药剂的药代动力学特征，和给药的方式和途径；受治疗者的、年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗的频率；预期效果，特别是做为单一剂量单位提供时，在组合的活性成分之间潜在地存在着化学作用。因此，当式I的化合物和第二种治疗剂在一个单一剂量单位组合时，它们是如此配制的，虽然活性成分在同一剂量单位内结合，但是活性成分之间的物理接触最小化(即，减弱)。例如一种活性成分被肠溶包被。通过肠溶包被活性成分之一种，可以不仅最小化了组合的活性成分之间的接触，而且在胃肠道中亦控制了这些成分的释放，这些成分中之一种不是在胃中而是在肠道中释放。活性成分中之一种亦可以缓释物质包被用于提供在整个胃肠道中缓释而且用于最小化组合的活性成分之间的物理接触。而且，缓释成分亦可被另外肠溶包被，这样，成分的释放仅发生在肠道内。另一种方法涉及组合产品的配制，其中，一种成分用缓释/或肠溶聚合物包被，另一种成分亦用聚合物如低粘度级的羟丙基甲基纤维素或其他本领域已知的合适材料包被，从进一步分开活性成分，这一多聚物包膜用于形成对于其它成分相互作用的另外的屏障。
这些及其它最小化本发明组合产物成分之间接触的方法，不管是以单一剂量施用，还是以分别的形式但是在同一时间同一途径，本领域技术人员一旦掌握本发明公开内容，对于此将是显而易见的。
本发明亦包括有用的药盒，例如，在治疗或预防炎性疾病时有用的药剂盒。包括一个或几个含有包含治疗有效量的式I的化合物的可药用组合物的容器。假如需要，这些药盒可以进一步包括，一种或多种不同的传统的药盒成分，例如，具有一种或多种可药用载体容器，其它容器，等。这是本领域技术人员所熟知的。说明书，或者是插页的形式或者是标签的形式，指明待施用的组合物的量，施用指导，和/或混合组分的指导，亦包括于药盒内。
在本发明的公开内容中，应该理解，详细说明的材料和条件在实施本发明中是重要的，但是未详细说明的材料和条件只要不阻止本发明利益的实现就不被排除。
在本公开内容中，术语“基本由……构成”意欲具有其常规含义，即所有详细说明的材料和条件在实施本发明中是重要的，但是未详细说明的材料和条件只要不阻止本发明利益的实现就不被排除。
以上公开内容包括所有使本领域技术人员实施本发明所需的所有信息。因为引用的参考文献可以提供其他有用的信息，这些引用的材料在此引入作为参考。
虽然本发明用具体的实施方案描述，这些实施方案的细节不应被解释为限制。可作出多种等同，变化和修改而不偏离本发明精神和范围，应该理解这些等同实施方案是本发明的组成部分。
权利要求
1.式I的化合物
或其可药用盐或其前药形式，其中J、K和L独立地为CR3、CR4或N；X是单键，(即无X)，-(CHR5)2-、-CH＝CR5-、-CR5＝CH-、-C≡C-、-(CHR5)pZ-、-Z(CHR5)p-、-C(＝O)CH2、或-CH2C(＝O)-；Z是O或S；R1是0-2R7取代的苯基，0-2R7取代的2-萘基，0-1R9取代的C5-C7环烷基，C5-C7环链烯基，其前提是，当R1直接连接到杂原子上时，所述杂原子未连接到该环链烯环上携有双键的碳上，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、3-吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、或哌啶基(piperidinyl)的5-10员的杂环系统，所述杂环为0-2R7所取代；R2是
Y是-CH3或NH2；R3是H、F、Br、Cl、I、CN、0-1R12取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、0-1R13取代的C1-C4链烯基、NO2、NR15R16、S(O)mR11、SO2NR15aR16、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15aR16、或OR18；R4是H、F、Br、Cl、I、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、-CF3、-SR10a；或或者，当R3和R4是相邻碳原子上的取代基时，R3和R4与同它们相连接的碳原子一起，形成5-7员碳环或杂环系统，所述杂环系统含有1-3个选自N、O或S的杂原子；R5是C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C4卤代烷基；R6是氢；0-1R14取代的C1-C6烷基，0-2R9取代的苯基，0-1R9取代的C5-C7环烷基，一个选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基、或，嘧啶基的5-10员杂环体系，所述杂环体系是0-2R7取代的；R7是碳原子上的取代基，选自H、F、Br、Cl、I、C1-C4烷基、苯基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-SR10、NR15R16、-C(＝O)R10a、CH2COOR17或OR19；其前提是，当X是单键时，R7对于X不是邻位取代；R8是H、F、Br、Cl、I、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-(CH2)nCOOR17，或-CH＝CHCOOR17；R9是H、F、Br、Cl、I、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10是H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基、C1-C2氟代烷基、苯基或苄基；R12是F、OR18、NR15R16、0-2R9取代的苯基、-CN、-C(＝O)R6、COOR17、-C(＝O)NR15R16或选自吗啉基、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基(pyridinyl)、piperidazinyl、嘧啶基、吡嗪基、或四氢吡啶基(tetrahydropyridinyl)的杂环系统，所述杂环系统由0-2R9取代；R13是-CN、-C(＝O)R6、-COOR17、-NO2或NR15R16；R14是F、OH、C1-C4烷氧基、NH2、0-2R9取代的苯基、烷羰基、芳羰基、-COOR17或-C(＝O)NH2；R15是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C4-C11环烷基烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C14芳烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、C1-C6烷胺羰基、C6-C10芳羰基、C1-C6烷磺酰基、C6-C10芳磺酰基、C7-C14烷芳磺酰基，或C7-C14芳烷磺酰基；R15a是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C4-C11环烷基烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基；R16是H、或C1-C4烷基；或者，R15和R16可以同为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-，或-(CH2)2NR21(CH2)2-；R17是C1-C4烷基，或芳基烷基；R18是0-2R24取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R19是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R20是氢，C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R21是C1-C4烷基或苄基；R22是H、R2、R1、C1-C4烷基、C4-C10环烷基烷基、C7-C14芳烷基、或C6-C10杂芳烷基；R23是H、F、0-2R9取代的苯基、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NHR16；或选自吗啉基、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、或四氢吡啶基(tetrahydropyridinyl)的杂环体系，所述杂环体系是0-2R9取代的；C1-C4烷羰氧基、C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15R16；或选自吗啉基、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、哌啶基(piperidinyl)或四氢吡啶基(tetrahydropyridinyl)的杂环体系，所述杂环体系是0-2R9取代的；m是0-2；和p是0-1。其前提是当J和L都是氮，且K是CR4时，R4不能是SR10。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其前药形式，其中J是CH或N；K和L分别独立地为CR3或CR4；X是单键，(即无X)，-C≡C-或-(CHR5)pZ-R3是H、F、Br、CN、0-1R12取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、NO2、SOmR11、-C(＝O)R6或OR18；R4是H、F、CH3或或者是，当R3和R4是相邻碳原子的取代基时，R3和R4及它们所键合的碳原子共同形成5-7员碳环体系；R6是氢，0-1R14取代的C1-C6烷基；或0-2R9取代的苯基；和R7是碳上的取代基，选自H、F、Br、C1-C4烷基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、NR15R16或-C(＝O)R10；
3.权利要求2的化合物或其可药用盐或其前药形式，其中R8是H；R9是H；R12是F、OR18、CN、-COOR17；R14是H；R15是H，或C1-C4烷基；R16是H，或C1-C4烷基；R18是H，或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基。
4.权利要求1的式Ia的化合物
其中R1X是苯基、4-氟代苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-羟甲基苯基、4-甲氧基甲基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲酰基苯基、2-萘基、5-甲氧基-2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、2-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、3-吡啶基、苯基乙炔基、苯氧基、环己烯基、环己基、4-氟代苯氧基、环己氧基、苄氧基、1-吡咯基或1-哌啶基(piperidinyl)；和R3是氢、4-羟基、4-硝基、5-硝基或4-乙酰基(aceto)。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐或其前药形式，其中R1X是苯基；和R3是氢、4-羟基、4-硝基、5-硝基或4-乙酰基(aceto)，或R1X是4-氟代苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-羟甲基苯基、4-甲氧基甲基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲酰基苯基、2-萘基、5-甲氧基-2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、2-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、3-吡啶基、苯基乙炔基、苯氧基、环己烯基、环己基、4-氟代苯氧基、环己氧基、苄氧基、1-吡咯基或1-哌啶基(piperidinyl)；和R3是氢。
6.权利要求1的化合物，它们是2-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基萘，3-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苯基吡啶，和2-(4-氨基磺酰基苯基)-1-联苯。
7.一种可药用组合物，包含抗炎有效量的权利要求1的化合物，和可药用载体。
8.一种可药用组合物，包含抗炎有效量的权利要求2的化合物，和可药用载体。
9.一种可药用组合物，包含抗炎有效量的权利要求3的化合物，和可药用载体。
10.一种可药用组合物，包含抗炎有效量的权利要求4的化合物，和可药用载体。
11.一种可药用组合物，包含抗炎有效量的权利要求5的化合物，和可药用载体。
12.一种在哺乳动物中抑制前列腺素H合成酶的方法，包括向哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
13.一种在哺乳动物中治疗炎性疾病的方法，包括向需要此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.一种在哺乳动物中治疗发热(pyresis)的方法，包括向需要此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及邻位取代的苯基化合物，它用作前列腺素合成酶的抑制剂。涉及这些化合物的药物组合物，涉及使用这些化合物作为抗炎和退热剂的方法。用于这种治疗方法的化合物由式I所示。
文档编号C07D261/08GK1166167SQ95195420
公开日1997年11月26日 申请日期1995年9月26日 优先权日1994年9月29日
发明者D·G·贝特, D·J·P·平托, M·J·奥华特, J·J·帕特雷蒂斯, W·J·皮茨 申请人:杜邦麦克制药有限公司