环缩肽的磺酰化、亚磺酰化和磷酰化方法

专利名称：：环缩肽的磺酰化、亚磺酰化和磷酰化方法
技术领域：
：本发明涉及环缩肽的磺酰化、亚磺酰化，硫氰化和磷酰化方法，新化合物以及它们作为杀内寄生虫剂的用途。环缩肽和它们作为体内寄生虫的杀虫剂的作用可从EP381173，PCTWO93/19053中获知。但这些化合物的活性并不总是令人满意。本发明涉及1.环缩肽的芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化和磷酰化的方法，所述环缩肽含有6-24个环原子，由α-羟基羧酸和α-氨基酸合成并且至少包含一个苯基，该方法的特征在于在有或没有催化剂、辅助剂和/或稀释剂的存在下，使这些环缩肽与磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化试剂反应。2.芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化和/或磷酰化后的环缩肽，所述环缩肽具有6-24个环原子，由α-羟基羧酸和α-氨基酸合成并且至少包含一个苯基。作为本发明起始原料的环缩肽通常是通过发酵制备的天然化合物。在结构上，它们与蛋白质相似。因此，预料它们会对侵蚀性化学物质敏感，可能被完全破坏或至少被部分破坏。现出人意料地发现实施本发明的方法时环缩肽的基本结构并不被破坏。所获得的化合物中是在苯环上被磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化，这些化合物具有显著的对体内寄生虫的杀虫活性。本发明方法优选用于制备新的式(I)优选化合物其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9或R10基团中至少有一个是被磺酰基、亚磺酰基、氰硫基或磷酰基取代的苯基或苄基和其中的其它基团R1，R2，R11和R12各自代表氢或者任选被取代的C1-8烷基、C3-6环烷基、芳烷基或芳基，R3，R5，R7和R9各自代表氢，直链或支链C1-8烷基，所述烷基还可任选地被羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羧基、氨甲酰氧基(carboxamide)咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4烷硫基取代，还代表任选被取代的芳基、杂芳基或芳烷基，R4，R6，R8和R10各自代表氢、直链或支链C1-8烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基，所述基团任选被羟基、C1-4烷氧基、羧基、氨甲酰氧基、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4烷硫基取代，或者代表任选被取代的芳基、杂芳基或芳烷基。特别优选的是式(I)表示的化合物中，R3至R10中至少有一个为被磺酰基、亚磺酰基、氰硫基或磷酰基取代的苄基，其它基团具有上述的含义。特别优选的是式(I)表示的化合物中，R3和R7中至少有一个或两者都是被磺酰基、亚磺酰基、氰硫基或磷酰基取代的苄基，其它基团则具有上述的含义。适宜的磺酰基、亚磺酰基、氰硫基或磷酰基是-SO2-A；-SO-A，-S-A，SCN，其中Hal代表卤素，A代表卤素、羟基、-OR、-NH2、-NHR’、-NR’R”，R代表任选被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，R’代表任选被取代的烷基、芳基或芳烷基，R”代表任选被取代的烷基、芳基或芳烷基，和基团R’和R”与连接的氮原子一起代表任选被取代的杂环基团，其中还可包含另外的杂原子，如N、O或S。在通式中，任选被取代的烷基本身或作为一个基团的一部分是最好具有1-8个，尤其是1-5个碳原子的直链或支链烷基。优选的实例是任选被取代的甲基、乙基、正丙基和异丙基，正丁基、异丁基和叔丁基。在通式中，任选被取代的链烯基本身或作为一个基团的一部分是最好具有2-6个，尤其是2-4个碳原子的直链或支链的链烯基。优选的实例是任选被取代的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和3-丁烯基。在通式中，任选被取代的环烷基是单、双或三环环烷基，优选具有3-6个，尤其是3、5或6个碳原子。优选的实例是任选被取代的环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在通式中，任选被取代的烷氧基是最好具有1-6，尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。优选的实例是任选被取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基，正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。在通式中，任选被取代的烷硫基是最好具有1-6，尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷硫基。优选的实例是任选被取代的甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基，正丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基。在通式中，卤代烷基包含1-4，尤其是1或2个碳原子并且最好包含1-9，尤其是1-5个相同或不同的卤原子，优选的卤原子是氟、氯和溴，尤其是氟和氯。实例是三氟甲基、一氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基，及全氟叔丁基。在通式中，任选被取代的芳基优选任选被取代的苯基或萘基，尤其是苯基。在通式中，任选被取代的芳烷基是任选在最好具有6或10，尤其是6个碳原子的芳基部分(优选是苯基或萘基，尤其是苯基)和/或最好具有1-4，尤其是1或2个碳原子的直链或支链烷基部分被取代的芳烷基。优选的实例是任选被取代的苄基或苯乙基。在通式中，任选被取代的杂芳基本身或作为一个基团的一部分是最好具有1-3，尤其是1或2个相同或不同的杂原子的5-至7-元环。杂原子是氧、硫或氮。优选的实例是任选被取代的呋喃基，硫代苯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-和1，2，4-三唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-、1，3，4-、1，2，4-和1，2，5-噁二唑基，吖庚因基，吡咯基，异吡咯基，吡啶基，哌嗪基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-、1，2，4-和1，2，3-三嗪基，1，2，4-、1，2，3-、1，3，6-和1，2，6-噁嗪基，噁庚因基(oxepinyl)，噻庚因基(thiepinyl)及1，2，4-二氮杂基。通式中任选被取代的基团可带有一个或多个，优选1-3个，尤其是1-2个相同或不同的取代基，优选的取代基实例是最好含1-4，尤其是1或2个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基和异丙基及正丁基、异丁基和叔丁基；最好含1-4，尤其是1或2个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基及正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基；最好含1-4，尤其是1或2个碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基及正丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基；最好含1-4，尤其是1或2个碳原子并且最好含1-5，尤其是1-3个卤原子的卤代烷基，所述卤原子可以相同或不同，优选为氟、氯或溴，尤其是氟，如二氟甲基和三氟甲基；羟基；卤素，优选为氟、氯和溴，尤其是氟和氯；氰基；硝基；氨基；每个烷基最好具有1-4，尤其是1或2个碳原子的一烷基氨基和二烷基氨基，如甲氨基、甲基乙基氨基、正和异丙基氨基、甲基正丁基氨基；酰基，如羧基；最好具有2-4，尤其是2或3个碳原子的羧基，如甲氧羰基和乙氧羰基；具有1-4，尤其是1-2个碳原子的烷基亚硫酰基，具有1-4，尤其是1-2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基亚硫酰基，如三氟甲基亚硫酰基；磺酰基(-SO3H)；最好具有1-4，尤其是1或2碳原子的烷基磺酰基，如甲磺酰基和乙磺酰基；具有1-4，尤其是1-2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基磺酰基，如三氟甲基磺酰基及全氟叔、正和仲丁基磺酰基；最好具有6或10个芳基碳原子的芳基磺酰基，如苯基磺酰基；自身可带有上述取代基的酰基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基；及亚胺甲基优选使用的式(I)化合物中R1，R2，R11和R12各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，所述基团可任选地被卤素、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基取代；代表可任选被上述苯基的取代基取代的苄基或苯乙基；R3-R10具有上述的含义，这些基团中至少有一个是苄基，它的苯基部分被亚磺酰化、磺酰化或磷酰化。特别优选的是式中取代基如下定义的式(I)化合物R1，R2，R11和R12彼此独立地代表甲基、乙基、丙基、异丙基或者正丁基、仲丁基或叔丁基，R3，R5，R7和R9每个代表氢，直链C1-5烷基或支链C4-5烷基，特别是甲基、乙基和丙基，它们可任选地被C1-4烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基，咪唑基，引哚基或者C1-4烷硫基，尤其是甲硫基或乙硫基取代，代表异丁基或仲丁基，还代表苯基，苄基，苯乙基或杂芳甲基，它们可任选地被硝基或-NR13R14基团取代，R13和R14彼此独立地代表氢或C1-4烷基，或者R13和R14与连接的N原子一起代表5-、6-或7-元环，所述环任选地被另外的O、S和N原子间隔并且任选地被C1-4烷基或卤素，尤其是氯取代，R4，R6，R8和R10彼此独立地代表氢，甲基，乙基，正丙基，正丁基，乙烯基和环己基，它们可任选地被甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、甲硫基或乙硫基取代，代表异丙基或仲丁基及任选被卤素取代的苯基、苄基、苯乙基或杂芳甲基，R3或R10中至少有一个基团为苄基，其苯基部分被上述磺酰基、亚磺酰基或磷酰基之一取代。新的式(I)表示的芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化的环缩肽及其酸加成盐和金属盐复合物具有良好的抗蠕虫特性，可优先用于兽医领域。出人意料地是，在控制蠕虫病中，它们比用于相同目的类似结构的已知化合物表现出更强的活性。实施本发明的方法使用卤代磺酸(HalSO3H)，尤其是氯代磺酸及其衍生物；二卤化硫，尤其是二氯化硫及其衍生物；卤代次磺酸，尤其是氯代次磺酸；氧硫基卤，尤其是氧硫基氯；二硫化物和硫酸(发烟硫酸)为磺酰化和亚磺酰化剂，可任选地在对这些试剂惰性的稀释剂以及路易斯酸的存在下进行。实施本发明的方法使用硫氰酸盐，尤其是硫氰酸铜(II)和硫氰酸铵或硫化氰((SCN)2)为硫氰化剂，可任选地在对这些试剂惰性的稀释剂以及路易斯酸存在下进行。实施本发明的方法使用卤化磷，尤其是三氯化磷和五氯化磷为磷酰化剂，可任选地在对试剂惰性的稀释剂和路易斯酸存在下进行。路易斯酸的例子有AlCl3，TiCl4，BF3，OEt2，SbCl5，SnCl4，CuCl2，FeCl3，SnCl2，AgBF4，AgSbF6，AgClO4，LiClO4，Br2。该反应在0-150℃，优选0-80℃，尤其优选0-60℃下进行。适宜的稀释剂是对所用的试剂惰性的有机溶剂。尤其包括脂族和芳香族的任选被卤素取代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、ligroin、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯，醚类，例如乙醚和丁醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷，酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，酯类，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯，腈类，例如乙腈和丙腈、苄腈和戊二腈，酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，还有二甲亚砜，四氢噻吩砜，六甲基磷酸三酰胺。处理缩肽时使用过量试剂(5-10当量)和过量路易斯酸(15-20当量)。在反应结束后，蒸馏除去稀释剂并用常规方法，如色谱法纯化式(I)表示的磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化化合物。这些活性化合物对温血动物的毒性很低，适用于防治人的以及畜牧业和禽畜养殖业、肉畜、种畜、观赏动物、试验动物和宠物的病原内寄生物。这些化合物对具抗药性的和正常敏感性的内寄生物都有效，可用于防治所有各发育阶段或某些发育阶段的内寄生物。通过防治这些病原内寄生物，可以降低发病和死亡率，减少肉制品、奶制品、毛制品、革制品、蛋制品及蜂产品中寄生虫的检出率，因此，使用这些活性化合物可使动物饲养业更加经济、简便。所说的病原内寄生物包括绦虫，吸虫，线虫和棘头虫，特别是假叶目中二叶槽属、螺线属、裂头属、舌形属、沟裂属和双殖孔属的种类；环叶目中的中殖孔属、裸头属、脊头属、蒙尼属、繸口属、繸体属、无卵黄腺属、刺形属、卷带属、安迪拉属、毛地属、带状虫属、棘球属、沧尾虫属、斧鉤属、瑞立属、膜壳属、棘壳属、棘孔属、两睾属、复孔属、约氏绦虫属和双孔绦虫属的种类；单殖亚纲中三代虫属、指环虫属和多盘吸虫属的种类；复殖亚纲中复口属、后复口属、裂体属、毛睾属、乌毕属、澳毕属、巨毕属、彩蚴属、短咽属、棘口属、棘缘属、棘隙属、低颈属、片形属、拟片形属、薑片属、环肠属、盲腔属、同端盘属、杯殖吸虫属、殖盘属、巨乳属、菲属、腹袋属、背孔属、低脊属、斜睾属、前殖属、双腔属、调口属、隐孔属、并殖属、细颈属、小植属、后睾属、枝睾属、次睾属、异形属和后殖属的种类；嘴刺目中鞭虫属、毛细属、拟滴虫属和毛形属的种类；小杆目中微线属和类圆属的种类；圆线目中圆线属、三齿属、食道线虫属、毛线属、似六齿属、筒咽属、后口属、环圆尾属、圆冠属、结节属、夏柏属、肾线虫属、钩口属、钩虫属、仰口属、球头属、比翼属、杯口属、后圆线属、网尾属、米勒氏线虫属、原圆肺虫属、新圆肺虫属、囊茎属、肺圆线属、尖茎属、鹿圆线属、近鹿圆线属、环体属、似环体属、管圆线属、伊罗圆线属、丝线属、并行丝线属、毛圆线虫属、血矛属、奥斯特属、马歇尔属、库珀线虫属、细颈属、舌圆线属、裂口属和奥拉氏属的种类；尖尾目中尖尾属、蛲虫属、栓尾属、管状线属、无刺属和异刺属的种类；蛔虫目中蛔虫属、毒蛔虫属、弓蛔虫属、副蛔虫属、无饰属和鸡蛔虫属的种类；旋尾目中颚口线属、沧翼属、吸吮属、筒线属、胃线虫属、拟胃线虫属、德斯属和龙线虫属的种类；丝虫目中冠丝虫属、副丝虫属、腹腔丝虫属、罗阿丝虫属、恶丝虫属、似光斑属、布鲁丝虫属、吴策丝虫属和盘尾丝虫属的种类；大棘吻目中齿丘属、链珠属、巨吻属和前圆属的种类。家禽家畜包括哺乳类的牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、鹿、驯鹿；毛皮兽的水貂、灰鼠或浣熊；家禽中的鸡、鹅、火鸡或鸭；淡水鱼和海鱼中的鳟鱼、鲤鱼和鳗鱼；爬行动物以及昆虫中的蜜蜂和蚕等。实验动物包括小白鼠、大白鼠、豚鼠、金花鼠、狗和猫。宠物包括狗和猫。通过预防性投药和治疗性投药来使用这些活性化合物都是有效的。这些活性物质的施用，可以是直接施用，也可以适当的制剂形式施用；可以经肠道施用，也可以经非肠道途径施用，还可以经皮或经鼻施用；可用这些物质处理保护对象的栖居场所，或者制成含有这些活性物质的具有一定形状的器物，如药条、药板、药带、项圈、耳签、唇环或标记器具等。该活性化合物经肠胃投药时，可通过例如口服以粉剂、片剂、胶囊、糊剂、饮料、颗粒、溶液、悬浮液和乳液等形式，还可制成大丸剂，药膳或加在饮用水中服用。经皮肤施用时可用例如浸渍、喷雾或倾洒和点蘸等形式施用。非经胃肠道的使用方法可用例如注射液(肌内、皮下、静脉内或腹膜内)或植入物形式。适合的制剂包括溶液，如注射液，口服液，供稀释后口服的浓缩液，皮肤用或体腔内用溶液，倾洒剂，凝胶；口服或经皮施用以及注射用的乳液和悬浮液；半固态制剂；活性化合物与霜基或者水包油或油包水乳基结合的制剂；固态制剂，如粉剂、预混物或浓缩物、颗粒、丸剂、片剂、大丸剂、胶囊；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的成型制品。注射液可经静脉、肌内和皮下施用。注射液可通过将活性化合物溶于适当的溶剂中制备，需要时，可加入添加剂，如增溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂或防腐剂。溶液经无菌过滤后，倾注到容器中。适合的溶剂包括生理可接受的溶剂，如水，醇类，如乙醇、丁醇、苄醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮及它们的混合物。如果适当，还可将活性化合物溶于生理可接受的适于注射的植物油或合成油中。适宜的增溶剂包括促进活性化合物在主溶剂中溶解或防止活性化合物沉淀的溶剂。增溶剂的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧基化蓖麻油和聚乙氧基化脱水山梨醇酯。防腐剂是苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯或正丁醇。口服溶液可直接使用。浓缩液首先需稀释成施用浓度，然后口服。口服溶液和浓缩液的制备如上述注射液制备中所述，但不一定需灭菌过程。皮肤用溶液可逐滴、涂抹、擦拭、洒或喷雾施用。这些溶液的制备如上述注射液制备中所述。在制备过程中加入增稠剂可能是有益的。增稠剂可以是无机增稠剂，如膨润土、胶态二氧化硅、一硬脂酸铝，或者有机增稠剂，如纤维素衍生物、聚乙烯醇和它们的共聚物，丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类。凝胶剂可应用于皮肤或涂抹使用或引入体腔。凝胶的制备是将一定量的增稠剂加到如上述注射液那样制备的溶液中，形成软膏样均匀的透明的组合物。所使用的增稠剂如上所述。将倾洒或点蘸制剂倾洒或蘸涂到局部皮肤表面，活性化合物渗入皮肤，产生全身作用。倾洒或点蘸制剂的制备是将活性化合物溶解、悬浮或乳化在皮肤可耐受的适当溶剂或溶剂混合物中。需要时，可加入其它辅助剂，如着色剂、吸收促进剂、抗氧化剂、光稳定剂或增粘剂。适合的溶剂包括水，烷醇类，二醇类，聚乙二醇类，聚丙二醇类，丙三醇，芳醇类，如苄醇、苯乙醇或苯氧乙醇，酯类，如乙酸乙酯、乙酸丁酯或苯甲酸苄酯，醚类，例如烷二醇烷基醚、如二丙二醇单甲醚或二乙二醇单丁醚，酮类，如丙酮或甲基乙基酮，芳香和/或脂肪烃类，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或2，2，-二甲基-4-氧-亚甲基-1，3-二氧戊环。着色剂是所有可溶解或悬浮的并且被批准可用于动物的着色剂。吸收促进剂的例子是DMSO，扩散油，如肉桂酸异丙醇酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酸酯或脂肪醇。抗氧化剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，如偏亚硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚或生育酚。光稳定剂的例子是novantisolicacid。增粘剂是例如纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物，如藻酸盐或明胶。乳剂可口服，经皮施用或作注射剂。乳剂可以是油包水型或水包油型的。它们的制备是通过将活性化合物溶于疏水相或亲水相中，借助适当的乳化剂将带溶剂的相与另一相混合均匀，需要时还可加入其它辅助剂，如着色剂、吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂和增加粘度的物质。适当的疏水相(油)包括石蜡油，硅油，天然植物油，如芝麻油、杏仁油或蓖麻油，合成甘油三酸酯，如二甘油二辛酸/癸酸酯，与链长C8-12的植物脂肪酸或别的特别选定的天然脂肪酸混合成的甘油三酸酯混合物，可能还带有羟基的饱和或不饱和脂肪酸部分甘油酯与C8/C10脂肪酸的单以及双甘油酯的混合物。脂肪酸酯例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酯，月桂酸己酯，壬酸二丙二醇酯，中等链长的支链脂肪酸和链长C16-C18的饱和脂肪醇形成的酸酯，肉桂酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，链长C12-C18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯，硬脂酸异丙酯，油酸油基酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡样脂肪酸酯，如合成duckuropygial脂肪，邻苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯，与后者相关的酯类混合物，等。脂肪醇例如异十三醇，2-辛基十二烷醇，鲸蜡基硬脂醇或油醇。脂肪酸例如油酸及其混合物。适合的亲水相包括水，醇类，例如丙二醇、丙三醇、山梨醇和它们的混合物。适合的乳化剂包括非离子的表面活性剂，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚二醇醚；两性表面活性剂，如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，一/二烷基聚二醇醚正磷酸酯的单乙醇胺盐；阳离子表面活性剂，如鲸蜡基三甲基氯化铵。其它适合的辅助剂有增强粘度或稳定乳剂的物质，如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，聚乙二醇，蜡，胶态二氧化硅或上述物质的混合物。悬浮液可口服，经皮施用或作注射剂。它们的制备是通过将活性化合物悬浮到液态赋形剂中，需要时，可加入其它辅助剂，例如润湿剂，着色剂，吸收促进剂，防腐剂，抗氧化剂和光稳定剂。适合的液态赋形剂包括所有均相的溶剂和溶剂混合物。适合的润湿剂(分散剂)包括上述的表面活性剂。适合的其它辅助剂包括上述的那些。半固态制剂可口服或经皮施用。它们与上述悬浮液和乳液的区别仅在于它们的粘度较高些。为制备固态制剂，将活性化合物与适宜的赋形剂混合，需要时，可加入其它辅助剂，并按需要配制混合物。适和的赋形剂包括所有生理可接受的固态惰性物质。适于此目的的是无机物和有机物。无机物是例如食盐，碳酸盐，如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，硅石，粘土，沉淀或胶态二氧化硅及磷酸盐。有机物是例如糖，纤维素，食物和动物饲料，例如奶粉、动物肉类、谷类、粗谷物和淀粉。辅助剂是防腐剂，抗氧化剂和着色剂，它们在前面已有描述。其它适合的辅助剂是润滑剂和滑动剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、膨润土，崩解剂，如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂，如淀粉、明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合剂，如微晶纤维素。在这些制剂中，活性化合物也可以与增效剂或其它有效抗病原性内寄生虫的活性物质的混合物形式存在。这类活性物质的例子有L-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯类，吡喹酮，噻嘧啶或非班太尔。即时使用制剂含活性化合物的重量百分浓度是10ppm-20％，优选0.1-10％。使用前需稀释的制剂含活性化合物的重量百分浓度是0.5-90％，优选5-50％。一般情况下，每公斤体重每天的剂量约为1至约100mg证明可获得有效治疗。实施例A线虫的体内试验捻转血矛线虫/羊在寄生虫的潜伏期结束后，对感染捻转血矛线虫的实验羊进行治疗。以口服纯活性化合物的胶囊(p.o.)或静脉注射溶液(i.v.)的形式施用活性化合物。有效程度是通过对治疗前和治疗后的粪便排泄虫卵定量计数进行测定。治疗后完全停止排泄虫卵是指虫被完全排除或者受到严重损伤以致不再产卵(有效剂量)。下表列举所测定的活性化合物和有效剂量。</tables>下列实施例描述了本发明活性化合物的制备。制备实施例1.氯磺酰化的一般操作方法将缩肽(0.523mmol)的二氯甲烷溶液在0℃用氯磺酸(37.3mmol)处理，在0℃搅拌2小时后，再在室温搅拌2小时。在0℃，将反应混合物滴加到丙酮(50ml)中。然后，于0℃将混合物用吗啉(79.4mmol)处理并在60℃连续搅拌12小时。之后将溶液浓缩，加到水中并用二氯甲烷(3次)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残留物用叔丁基甲基醚/环己烷/甲醇(10∶1∶0.4)为洗脱剂经柱色谱纯化。如此获得的式(I)表示的缩肽中的取代基具有下面给出的含义。2.磺酰化的一般操作方法将适合的缩肽(1.05mmol)加到冷却到0℃温度的发烟硫酸(20％，25ml)中，并在该温度下搅拌1至2小时。然后将该混合物倾入250ml冰中，用Ba(OH)2中和。滤出沉淀物并用水洗三次。将滤液浓缩到5-10毫升，采用强酸性离子交换剂(50g)和水进行色谱。浓缩溶剂得到式(I)缩肽。3.磷酰化的一般操作方法将磺酰氯(3当量)滴加到冷却至-10℃的PCl3(3当量)，AlCl3(3当量)和缩肽在四氯化碳中的悬浮液中。在70℃，连续搅拌1分钟，减压蒸除过量的SO2Cl2。将残留物加到四氯化碳中，冷却并用过量醇或胺处理。反应混合物用少量水洗数次，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到式(I)缩肽。4.亚磺酰化的一般操作方法在室温下，先将SbCl5(0.15mmol)和AgSbF6(0.15mmol)加到2毫升1，2-二氯乙烷中。然后滴加二甲二硫(0.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，最后滴加缩肽(1.0mmol)的1，2-二氯乙烷溶液。将该反应混合物在回流温度加热3-6小时，冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。将混合物用水洗三次，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到式(I)缩肽。5.硫氰化的一般操作方法将缩肽(1.0mmol)的冰乙酸(5ml)溶液用Ca(SCN)2(2-5mmol)处理并在60℃搅拌。冷却后，过滤，溶液用水稀释，碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。残留物经硅胶柱色谱纯化得到式(I)缩肽。权利要求1.一种环缩肽的芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化和磷酰化方法，所述环缩肽具有6-24个环原子，由α-羟基羧酸和α-氨基酸合成并且包含至少一个苯基，该方法的特征在于在有或没有催化剂、辅助剂和/或稀释剂的存在下，使这些环缩肽与磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化试剂反应。2.芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化和/或磷酰化的环缩肽，所述环缩肽具有6-24个环原子，由α-羟基羧酸和α-氨基酸合成并且包含至少一个磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化的苯基。3.通式(I)的化合物其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9或R10基团中至少一个是被磺酰基、亚磺酰基、氰硫基或磷酰基取代的苯基或苄基而其中的其它基团R1，R2，R11和R12各自代表氢或者任选被取代的C1-8烷基、C3-6环烷基、芳烷基或芳基，R3，R5，R7和R9各自代表氢，直链或支链C1-8烷基，所述烷基还可任选地被羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羧基、氨甲酰氧基咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4烷硫基取代，还代表任选被取代的芳基或芳烷基，R4，R6，R8和R10各自代表氢、直链或支链C1-8烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基，所述基团各自任选地被羟基、C1-4烷氧基、羧基、氨甲酰氧基、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4烷硫基取代，或者代表任选被取代的芳基或芳烷基。4.权利要求3的式(I)化合物，其中R3至R10的基团中至少有一个是被磺酰基、亚磺酰基、氰硫基或磷酰基取代的苄基，其他基团具有权利要求3中所述含义。5.权利要求3的式(I)化合物，其中R3和R7至少一个或两者都是被下式表示的磺酰基、亚磺酰基、氰硫基或磷酰基-SO2-A；-SO-A，-S-A，取代的苄基，式中Hal代表卤素，A代表卤素、羟基、-OR、-NH2、-NHR’、-NR’R”，R代表任选被取代的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，R’代表任选被取代的烷基、芳基或芳烷基，R”代表任选被取代的烷基、芳基或芳烷基，和基团R’和R”与所连接的氮原子一起代表任选被取代的还可包含另外的杂原子如N、O或S的杂环基，而其中的其它基团具有权利要求3所述含义。6.杀体内寄生虫的组合物，特征在于它们包含至少一种按照权利要求2的芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化和/或磷酰化的环缩肽，所述环缩肽具有6-24个环原子，由α-羟基羧酸和α-氨基酸合成并且至少包含一个被磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化的苯基。7.权利要求2的芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化和/或磷酰化的环缩肽用于防治体内寄生虫的用途，所述环缩肽具有6-24个环原子，由α-羟基羧酸和α-氨基酸合成并且至少包含一个被磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化的苯基。8.权利要求2的芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化和/或磷酰化的环缩肽用于制备杀内寄生虫组合物的用途，所述环缩肽具有6-24个环原子，由α-羟基羧酸和α-氨基酸合成并且包含至少一个苯基，所述苯基是磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化的。全文摘要本发明公开了一种环缩肽的芳香磺酰化、亚磺酰化、硫氰化和磷酰化方法，所述环缩肽具有6-24个环原子，由α-羟基羧酸和α-氨基酸合成并且至少包含一个苯基，该方法的特征在于将所述环缩肽与磺酰化、亚磺酰化、硫氰化或磷酰化试剂反应，可任选地在催化剂、辅助剂和/或稀释剂的存在下进行。还公开了如此得到的新化合物和它们作为杀内寄生虫剂的用途。文档编号C07D273/00GK1162961SQ95195746公开日1997年10月22日申请日期1995年10月5日优先权日1995年10月5日发明者J·谢尔肯贝克,A·普兰特,P·耶施克,A·哈特,N·曼卡申请人:拜尔公司