带有杂环部分用作抗炎剂的二叔丁基酚化合物的制作方法

专利名称：带有杂环部分用作抗炎剂的二叔丁基酚化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及非甾族抗炎药，具体涉及取代的二叔丁基酚化合物。
发明的背景业已发现一些二叔丁基酚化合物和与其结构相关的其它化合物具有明显的抗炎和/或镇痛活性；其它这类化合物也已发现具有其它治病活性。一些这种化合物、其制备方法和其用途披露在下列参考文献中1985年8月13日授予Moore的美国专利4,535,165；1988年2月9日授予Ravichandran的美国专利4,724,246；1989年2月28日授予Oe，Kawasaki，Terasawa &Yasunaga的美国专利4,808,620；1990年1月2日授予Thorwart，Gebert，Schleyerbach & Bartlett的美国专利4,891,374；1990年3月13日授予Thorwart，Gebert，Schleyerbach & Bartlett的4,908,364；1990年7月10日授予Thorwart，Gebert，Schleyerbach & Bartlett的4,940,790；1992年10月13日授予Connor，Flynn，Kostlan，Mullican，Shrum，Unangst & Wilson的5,155,122；1983年9月5日公布的Yamanouchi Pharm.Co.的专利申请58-148858；1989年7月18日公布的Yoshitomi Pharm.Ind.的专利申请1-180878；1990年9月11日公布的武田药品工业株式会社专利申请2-229169；Isomura，Y.，S.Sakamoto，N.Ito，H.Homma，T.Abe & K.Kubo，发表在化学药品通报(Chem.Pharm.Bull)32卷(1984)，第一期，152-165页上的“对位上带杂环基团的2，6-二叔丁基酚类的合成及其抗炎活性，III”；Unangst，P.C.，G.P.Shrum，D.T.Connor，R.D.Dyer & D.J.Schrier，发表在医学化学(J.Med.Chem)35卷(1992)，3691-3698上的“用作5-脂氧合酶和环氧酶双重抑制剂的新1，2，4-噁二唑和1，2，4-噻二唑”；Costantino，L.，C.Parenti，M.DiBella，P.Zanoli & M.Baraldi，发表在药物研究(Pharmacological Research)27卷(1993)第四期349-358页上的“新合成的2，6-二(1，1-二甲基乙基)酚衍生物的抗炎活性”；Mullican，M.D.，M.W.Wilson，D.T.Connor，C.R.Kostlan，D.J.Schrier & R.D.Dyer，发表在医药化学(J.Med.Chem)36卷(1993)1090-1099页上的“将5-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-1，3，4-噻二唑类、-1，3，4-噁二唑类和-1，2，4-三唑类用作口服活性、不致溃疡的抗炎剂”。
尽管已证实一些二叔丁基酚化合物具有抗炎活性，但是许多这种化合物很少或无抗炎活性。因此一般来说未经活性试验不可能确定这种化合物是否具有显著的抗炎活性。
本发明的目的是提供具有有效的抗炎、镇痛和/或抗氧化剂活性的化合物。
本发明的另一个目的是提供具有很少副作用的这类化合物。
本发明的再一个目的是提供使用本发明化合物治疗炎症和/或疼痛的方法。
发明的概述本发明包括下列结构的化合物

其中a)每个R分别是具有1-约7个碳原子的烷基；b)Z是O或N-X；c)X选自氢，具有1-约7个碳原子的烷基，C(O)Y，C(S)Y，SO2Y；d)Y选自R’，OR’和NR’2；e)每个R’选自氢，具有1-约7个碳原子的烷基和苯基。
本发明的详细描述在本文中，除非另有说明，否则“烷基”是指直链、支链或环状的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烃链基团。较好的烷基是直链的。较好的支链烷基具有1-2根支链，最好具有一根支链。较好的环烷基是单环基团或者是直链和单环的结合，特别是具有单环端基的直链基团。较好的烷基是饱和的。不饱和的烷基具有一根或多根双键和/或一根或多根三键。较好的不饱和烷基具有一根或二根双键或一根三键，最好为一根双键。较好的烷基是未取代的。较好的取代烷基是一、二或三取代的，最好一取代的。较好的烷基取代基包括卤素、羟基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、二甲苯氧基、甲氧基苯氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、苄氧基、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、氨基甲酰氧基、羧基、巯基、烷硫基、酰硫基、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、烷氧基羰基苯硫基)、苄硫基、芳基(如苯基、二甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、羧基苯基、卤代苯基)、杂环基、杂芳基、氨基(如氨基、一和二C1-C3饱和烷基氨基、甲基苯基氨基，甲基苄基氨基)、酰胺基(如酰胺基、一和二C1-C3饱和烷基酰胺基、甲酰胺基(carbamamido))、脲基和胍基。
在本文中，“饱和烷基(alkanyl)”是指饱和的烷基(alkyl)。
在本文中，“烷氧基”是指具有Q-O结构(其中Q是烷基)的取代基。
在本文中，“烷硫基”是指具有Q-S结构(其中Q是烷基)的取代基。
在本文中，“芳基”是指具有未取代或取代的、带6-约10个碳原子芳环的部分。较好的芳基为苯基或萘基；最好的芳基为苯基。较好的芳基是未取代的。较好的取代芳基是一、二或三取代的，最好是单取代的。较好的芳基取代基包括羟基、巯基、卤素、甲基、乙基和丙基。
在本文中，“杂环基”是指具有取代或未取代的、带3-约8个环原子(包括2-约6个碳原子和1-约4个选自O、S和N的杂原子)的非芳族的环部分。较好的杂环基具有5或6个环原子(包括1-3个，最好1或2个杂环原子)。较好的具体杂环基包括哌啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻唑烷基、异噻唑烷基、吖庚因基、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、三唑烷基。杂环基是未取代或取代的，较好是未取代的。较好的取代杂环基是一、二或三取代的，最好是单取代的。较好的杂环取代基包括烷基(包括取代烷基，如硫甲基、羧基甲基、氯甲基、三氟甲基)、卤素、羟基、羧基、烷氧基、酰氧基、巯基、氨基(包括一和二C1-C3饱和烷基氨基，如甲基氨基，二甲基氨基)、酰胺基、甲酰胺基、硫代甲酰胺基、脲基、硫代脲基、胍基(包括甲基取代的胍基，如甲基胍基、N，N’-二甲基胍基、N，N-二甲基胍基)。
在本文中，“杂芳基”是指具有5或6个环原子(包括2-5个碳原子和1-4个选自O、S和N的杂原子)的芳香环部分。最好的杂芳基具有1-3个(最好1或2个)杂环原子。较好的具体杂芳基包括吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、吡喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁噻唑基。杂芳基是未取代的或取代的，较好是未取代的。较好的取代杂环基是一、二或三取代的，最好是单取代的。较好的杂芳基取代基包括烷基(包括取代烷基，如硫甲基、羧基甲基、氯甲基、三氟甲基)、卤素、羟基、烷氧基、硫、氨基(包括一或二C1-C3饱和烷基氨基，如甲基氨基，二甲基氨基、甲氧基甲基氨基、羧基甲基氨基)、酰胺基、氰基酰胺基、硫代甲酰胺基、脲基、硫代脲基、胍基(包括甲基取代的胍基，如甲基胍基、N，N’-二甲基胍基、N，N-二甲基胍基)， S-甲基硫代氨基甲酰基。
在本文中，“卤素”是指氟、氯、溴或碘；较好的卤素是氟、氯和溴；最好的卤素是氯以及氟。
化合物本发明具体包括具有下列结构的二叔丁基酚化合物

在上述结构中，每个R分别是具有1-约7个碳原子，最好具有1-约4个碳原子的烷基。每个R最好是饱和的。每个R最好是未取代的。每个R最好是C1-C3饱和的直链或支链饱和烷基，或者是C3-约C4饱和环烷基。每个R较好是甲基、乙基、正丙基或异丙基；最好是甲基或乙基；优选为甲基。每个R也较好是环丙基。较好的是两个R相同。
在上述结构中，Z是O或N-X；较好的Z是氧。X选自氢，具有1-约7个碳原子的烷基，C(O)Y，C(S)Y，SO2Y；较好的X是氢。较好的X也可为SO2Y。
Y选自R’，OR’和NR’2；较好的Y是R’。较好的Y也可为XR’2。R’选自氢、具有1-约7个碳原子的烷基和苯基。较好的R’是氢或C1-C4的烷基。最好的R’选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基；优选的是氢或甲基。
较好的本发明化合物是R、Z、X、Y和R’如下表所示的具有上述结构的化合物化合物序号RZ X Y R’1甲基，甲基 O - - -2甲基，甲基 N-X H - -3甲基，甲基 N-XSO2Y R’甲基4甲基，甲基 N-XC(O)Y NR’2H，H5环丙基，环丙基 N-X H - -为了确定和评价药物活性，使用本领域中的熟练技术人员已知的各种试验方法对这些化合物进行了动物试验。使用这些化合物抗局部水肿(它是炎症反应所特有的)试验可方便地确证这些化合物的抗炎活性。这些已知试验的例子包括大白鼠角叉菜胶(carrageenan)水肿试验、噁唑酮诱发的发炎小鼠耳朵试验，以及小鼠arachadonic酸诱发的发炎耳朵试验。可用已知的方式，如苯基苯醌诱发的小鼠因痛苦而扭动身体的试验和Randall & Selitto大百鼠试验，试验镇痛活性。本领域中已知的有用的其它试验有大白鼠佐剂关节炎试验，它是一种以慢性方式而非急性方式评价抗炎活性、抗关节炎和抗再吸收活性的有用的方式。
这些和其它合适的药物活性试验在下述专利和文献中有披露和/或提到，于1978年12月19日公开的Moore的美国专利4,130,666；于1984年2月14日公开的Katsumi等人的美国专利4,431,656；于1984年4月3日公开的Katsumi等人的美国专利4,440,784；于1985年3月28日公布的Katsumi等人的日本专利申请85/54315；于1982年9月1日公布的Yamanuchi Phamaceutical Company Ltd.，发表的欧洲专利申请0,059,090；Opas，E.V.，R.J.Bonney & J.L.Humes，“在花生四烯酸引起发炎的小鼠耳朵中前列腺素和Leukotriene的合成(Prostaglandin and LeukotrieneSynthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid)”，调查研究性皮肤病学杂志(The Journal of Investigative Dermatology)，Vol.84，No.4(1985)，pp.253-256；Swingle，K.F.，R.L.Bell & G.G.I.Moore，“抗氧化剂的抗炎活性”，抗炎和抗风湿病药物(Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs)，Vol.III，第4章，K.D.Rainsford，ed.，CRC Press，Inc.，(1985)，pp.105-126；Adamkiewicz，V.W.，W.B.Rice & J.D.McColl，“胰蛋白酶在通常和切除肾上腺的鼠只中的抗炎效果”，加拿大生物化学和生理学杂志(Canadian JournalofBiochemistry & Physiology)，Vol.33(1955)，pp.332-339；Sellye，H.，“关于肾上腺皮质在关节炎发病机理中的参与的进一步研究”，英国医学杂志(British Medical Journal).Vol.2(1949)，pp.1129-1135；和Winter，C.A.，E.A.Risley & G.W.Nuss，“作为对抗炎药品鉴定的在鼠的后爪由角叉菜胶诱发的浮肿”实验生物学和医学学会公报(Proceedings of Society ofExperimental Biology and Medicine)，Vol.111(1962)，pp.544-547；Otterness，I.，&M.L.Bliven，“试验非甾族抗炎药物的实验室方法”，非甾族抗炎药物(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)，第3章，J.G.Lombardino，ed.，John Wiley & Sons，Inc.(1985)，pp.111-252；Hitchens，J.T.，S.Goldstein，L.Shemano & J.M.Beiler，“刺激剂在三种类型实验性诱发疼痛中的镇痛效果”，Arch.Int.Pharmacodvn.，Vol.169，No.2(1967)pp.384-393；Milne，G.M.& T.M.Twomey，“Piroxicam在动物中的镇痛性质及其与实验性测定的血浆量的关系”，试剂和作用(Agents and Actions)，Vol.10，No.1/2(1980)，pp.31-37；Randall，L.O.& J.J.Selitto，“在发炎组织上测量镇痛活性的方法”，Arch.Int.Pharmacodyn.，Vol.111，No.4(1957)，pp.409-419；Winter，C.A.& L.Faltaker，“刺激剂和各种抗疼痛药品不经肠胃给药所致的疼痛阈”，J.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.148，No.3(1965)，pp.373-379；所有这些参考文献在此结合参考引用。
许多抗炎药，尤其是非甾族抗炎药(NSAIDs)会引起不希望的肠胃副作用，特别是当口服给药时；这些副作用包括溃疡和腐蚀。常常是无症状的这些副作用会达到足以需要住院和甚至是致死的严重程度。与其它NSAIDs相比，甚至与许多其它二叔丁基酚衍生物相比，本发明的化合物通常很少引起这种肠胃副作用。本发明的一些化合物甚至是保护胃的，保护胃免于溃疡和腐蚀，尤其是由乙醇和其它NSAIDs所引起的溃疡和腐蚀。
当进行系统给药时，包括一些二叔丁基酚衍生物在内的一些NSAIDs会使某些肝脏酶的全身浓度有不希望的增加。本发明的化合物通常很少或不会引起肝脏酶副作用。
可使用下述常规反应流程图来制备本发明有用的化合物。

制备通式III(当Z为O时)化合物的通法是将通式II的合适β-氯酮与羟胺进行成环缩合反应。例如，该反应可通过用化学计算量的NaOH水溶液缓慢处理合适β-氯酮和羟胺卤化氢盐的醇溶液加以完成。通式III(当Z为NH时)化合物可通过将通式I的α，β-不饱和酮与肼发生成环缩合来制备。例如，该反应可通过在30-60℃温度下加热合适α，β-不饱和酮和化学计算量水合肼的醇溶液加以完成。若希望较高的反应温度，则该反应可在密封烧瓶中进行。所需的β-氯酮和α，β-不饱和酮通常可由下述反应制备使2，6-二叔丁基酚与合适的α，β-不饱和酰基氯进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应，随后与过量的盐酸接触，或者在TiCl4存在下使甲硅烷基化的3，5-二叔丁基-4-羟基苯乙酮与合适的酮进行醛醇缩合反应。
下述不受限制的实施例进一步提供合成本发明化合物的详细说明。
实施例13-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-4，5-二氢-5，5-二甲基异噁唑的合成

3-氯-1-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-3-甲基丁-1-酮。在12升装有内温度计、机械搅拌器、加料漏斗和隔膜进口的圆底烧瓶中放入3，3-二甲基丙烯酰氯(146g，1.23mol)溶于CH2Cl2(1000mL)的溶液。在CH2Cl2-干冰浴中将搅拌溶液冷至-10℃，然后以使反应混合物的温度不超过-5℃的速度经套管加入TiCl4(在CH2Cl2中的1M溶液，1476mL，1.47mol，1.2eq)。添加完毕后，将溶液搅拌10分钟，然后经加料漏斗滴加入2，6-二叔丁基酚(253.4g，1.23mol，1.0eq)溶于CH2Cl2(500mL)的溶液。添加速度调整至使反应温度保持低于0℃。添加完毕后，移开冷浴，将混合物在室温下搅拌4小时。TLC分析(EtOAc∶己烷，1∶9)表明反应完全。小心地加入H2O(2L)，将混合物转移到6L萃取漏斗中。分离有机相，用另外的H2O(2×1000mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，再放回到12L反应容器中。加入HCl乙醚溶液(1M，Aldrich，2000mL)。搅拌2小时后，将溶液转移到6L分液漏斗中，用H2O(3×1L)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤到10L圆底烧瓶中，进行旋转蒸发。剩余物溶解在1L戊烷中，并保持在-4℃下过夜。过滤所得的结晶固体，干燥获得3-氯-1-(3，5-二叔丁基_4-羟苯基)-3-甲基丁-1-酮。
3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-4，5-二氢-5，5-二甲基异噁唑。
在5L装有磁力搅拌器和Ar进口的圆底烧瓶中加入3-氯-1-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-3-甲基丁-1-酮(77.1g，0.24mol)和盐酸胲(20.1g，0.28mol)溶于EtOH(2.2L)的溶液。在15分钟内在搅拌的溶液中滴加入2N NaOH(119mL，0.24mol，1.0eq)。两种溶液接触时，观察到迅速扩散的黄色。添加完毕后，在50℃加热反应。用TLC(EtOAc∶己烷，1∶4)跟踪。3小时后，达到约50％的转化率。加入H2O(750mL)沉淀粗产物，过滤。把滤液放在一边。用己烷重结晶固体一次，获得淡黄色固体状3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-4，5-二氢-5，5-二甲基异噁唑。在旋转蒸发器中浓缩H2O/EtOH滤液，除去EtOH，所得悬浮液用CH2Cl2(3×200mL)萃取。弃去水相，干燥(MgSO4)有机相，过滤，与来自上述结晶时的己烷母液合并，蒸发成油状固体。用己烷结晶出纯度略低于第一批料的黄色固体状3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-4，5-二氢-5，5-二甲基异噁唑。
实施例23-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二甲基-1H-二氢吡唑的合成

在50℃搅拌3-氯-1-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-3-甲基丁-1-酮(实施例1)(3.45g，10.1mmol)和水合肼(0.8mL，14mmol)溶于无水EtOH(50mL)的溶液1小时。在2小时内分两个相同部分加入另外的水合肼(1mL，18mmol)。用TLC(己烷∶EtOAc，9∶1)跟踪，该反应在50℃下搅拌18小时之后完全。蒸发溶剂，获得一黄色固体，该固体从EtOH∶H2O结晶获得白色棱状的3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二甲基-1H-二氢吡唑。
实施例33-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二甲基-1-甲磺酰基-1H-二氢吡唑的合成

在冷至0℃的650mg 3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二甲基-1H-二氢吡唑(实施例2)，360μl三乙胺，50mg N，N-二甲氨基吡啶溶于20ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入182μl甲磺酰氯。在0℃搅拌30分钟之后，移开冷浴，在室温下搅拌混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，剩余物经快速色谱法(溶于己烷的10％乙酸乙酯)提纯，获得无色固体状3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二甲基-1-甲磺酰基-1H-二氢吡唑。
实施例41-氨基甲酰基(carboxamido)-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二甲基-1H-二氢吡唑的合成

在35℃，在600mg 3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二甲基-1H-二氢吡唑(实施例2)溶于9ml乙酸、6.5ml四氢呋喃和18.6ml水的混合物中的搅拌溶液中加入260mg氰酸钾。在35℃时搅拌30分钟后，将混合物在55℃时搅拌5小时。在减压下蒸发溶剂，剩余物溶解在50ml二氯甲烷中。用15ml0.1N的氢氧化钠水溶液洗涤溶液3次，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，剩余物经快速色谱法(溶于己烷中的20％乙酸乙酯)提纯，获得无色固体状1-氨基甲酰基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二甲基-1H-二氢吡唑。
实施例53-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二环丙基-1H-二氢吡唑的合成

1-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-3，3-二环丙基丙-2-烯-1-酮。将4g3，5-二叔丁基-4-羟基苯乙酮溶于250ml干二氯甲烷中的搅拌溶液冷至-78℃，加入7.3ml二异丙基乙胺(i-Pr2EtN)，随后加入8.1ml三氟甲磺酸三甲基甲硅酯(TMSOTf)。在-78℃搅拌混合物10分钟，随后在1小时内温热至室温。再将混合物冷至-78℃，加入3.6ml二环丙基酮，随后加入32ml1M四氯化钛溶于二氯甲烷的溶液。搅拌1小时后，用1N盐酸水溶液洗涤混合物，在减压下除去溶剂。剩余物溶解在50ml甲醇-1N盐酸水溶液中，在室温下搅拌1小时。混合物在减压下被浓缩，并在二氯甲烷和水之间分配。有机相用碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，剩余物经快速色谱法(溶于己烷中的10％乙酸乙酯)提纯，产物从己烷中重结晶获得橙黄色固体状1-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-3，3-二环丙基丙-2-烯-1-酮。
3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二环丙基-1H-二氢吡唑。在耐压玻璃容器中加入350mg 1-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-3，3-二环丙基丙-2-烯-1-酮，0.2ml水合肼和15ml乙醇。关闭容器，在80℃将均匀混合物加热15小时。在减压下蒸发溶剂，剩余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗产物从己烷中结晶提纯，获得黄色固体状3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-5，5-二环丙基-1H-二氢吡唑。
组合物本发明的组合物包含安全和有效量的本发明化合物和药物学上可接受的载体。在此所用的“安全和有效量”是指在正常的医学判断范围内，用足以大到在待治疗的条件下能产生积极的改善效果的化合物的量，但又低到足以避免严重的副作用(合理的益处/危险比)。化合物的安全又有效的量视治疗的特定条件，治疗病人的年龄和体力条件，情况的严重程度，治疗的持续时间，并存疗法的特性，所用的特定的药物学上可接受的载体，和护理医生的常识和经验范围内的各种类似因素而定。
本发明的组合物较好地包含约0.1％-约99.9％(重量)的化合物，约20％-约80％的化合物则更好，约40％-约70％化合物则最好。
除了化合物外，本发明的组合物包含一种药物学上可接受的载体。在此所用的术语“药物学上可接受的载体”是指适合于对人类或较低等的动物给药的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或胶囊化物质。在此所用的术语“相容”是指在通常使用条件下以不发生显著降低组合物的药物疗效的相互作用的方式与本发明化合物相互混和的组合物组分。当然，药物学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于对治疗的人类或较低等的动物给药。
能作为药物学上可接受的载体或组分的物质的一些例子为糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸，硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和可可油；多醇，如丙二醇，丙三醇，山梨醇，甘露糖醇，和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，如吐温(Tweens)；湿润剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；香味剂；赋形剂；成片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；不含热原的水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲剂。
对与本发明化合物一起使用的药物学上可接受的载体的选择基本上由化合物的给药形式确定。
若注射本发明的化合物，以非静脉内注射为宜；较好的药物学上可接受的载体是含与血液能相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH值已被调节至约7.4。这种可注射的组合物以每剂量包含约1％-约50％的本发明化合物较好，约5％-约25％则更好，包含约10mg-约600mg的本发明化合物同样较好。
局部应用的合适的药物学上可接受的载体包括那些适合于在洗剂、乳剂、凝胶等中使用的载体。局部用的组合物较好地包含约1％-约50％的软化剂，更好地包含约5％-约25％的润滑剂。这种局部用的组合物每剂量以包含约0.1％-约50％的本发明化合物较好，约0.5％-约10％则更好，包含约5mg-约1000mg的本发明化合物同样较好。
本发明化合物的较好的给药形式是口服。因此较好的单位剂量形式是包含安全和有效量化合物的片剂，胶囊等，所述安全又有效的量较好地为约5mg-约3500mg，更好地为约10mg-约1000mg，最好地为约25mg-约600mg。
许多本发明化合物都是疏水的。若希望获得以水为基的组合物或与水介质相溶或相混溶的组合物，则在组合物中可加入加溶剂。这种加溶剂的非限制性的例子包括聚乙二醇，丙二醇，乙醇和聚环氧乙烷(35)蓖麻油。
适用于本发明组合物的特别好的口服组合物载体在于1993年2月23日公开的Kelm & Bruns的题为“Tebufelone的药物组合物”的美国专利5,189,066和于1994年1月25日公开的Kelm & Dobrozsi的题为“Tebufelone的固体分散组合物”的美国专利5,281,420中有披露，这些专利在此结合参考引用。
方法本发明的另一个方面是治疗或预防具有发炎特征的疾病的方法，它是给需要这种治疗的人或较低等的动物服用安全又有效量的本发明化合物。在此所用的术语“具有发炎特征的疾病”是指已知包括炎症在内的状态，它可包括如关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣关节炎，幼儿关节炎，赖特综合症，传染性关节炎，和强直性脊柱炎，系统性红斑狼疮和痛风)以及不管是否与可鉴别的疾病相关的存在的炎症状态。具有发炎特征的疾病还可包括口腔内的炎症(例如牙龈炎或牙周疾病有关的炎症)；胃肠道内的炎症(例如与溃疡和过敏性肠子疾病有关的炎症)；与皮肤疾病有关的炎症(例如牛皮癣，痤疮和其它皮肤炎症)；与呼吸道有关的炎症(例如气喘，支气管炎和过敏症)；和中枢神经系统中的炎症(例如阿耳茨海默氏疾病)。
本发明的又一个方面是治疗或预防疼痛的方法，它是给需要这种治疗的人或较低等的动物服用安全又有效量的本发明化合物。可通过服用本发明化合物来治疗或预防的疼痛包括外表痛，月经痛，牙痛和下背痛。
本发明的再一个方面是防止由于氧化应力和缺血状态引起的自由基损坏，其办法是给需要这种治疗的人或较低等的动物服用安全又有效量的本发明化合物。这种治疗可包括防止缺血性心脏病，动脉粥样硬化，中风和心脏缺血性细胞损伤。
本发明的再一个方面是治疗或预防胃或十二指肠溃疡或腐蚀的方法，其办法是给需要这种治疗的人或较低等的动物服用安全又有效量的本发明化合物。特别地，由乙醇或非甾族抗炎药(NSAIDs)引起的这种溃疡或腐蚀可通过服用较好的本发明化合物而得到治疗和/或预防。
测试本发明化合物的胃肠安全性或胃保护性质的合适试验是已知的。
测试急性胃肠安全性的方法在下述文献中有披露和/或提到Unangst，P.C.，G.P.Shrum，D.T.Connor，R.D.Dyer和D.J.Schrier，“作为5-脂肪氧化酶和环氧合酶双重抑制剂的新颖的1，2，4-噁二唑和1，2，4-噻二唑”，J.Med.Chem.，Vol.35(1992)，pp.3691-3698；和Segawa，Y，O.Ohya，T.Abe，T.Omata等人的“新颖的抗炎药N-{3-〔3-(哌啶甲基)苯氧基〕丙基}-氨基甲酰基甲硫基〕乙基-1-(对氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸酯的抗炎，镇痛和退热效果和胃肠毒性”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.，Vol.42(1992)，pp.954-992。该文所披露的方法中，一般服用化合物2小时之后对动物的胃进行检查。
测试亚慢性胃肠安全性的方法在下述文献中有披露和/或提到Melarange，R.，C.Gentry等人的“Nabumetone或其活性代谢物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃肠效应”，Dig.Dis.Sci.，Vol.37(1992)，pp.1847-1852；和Wong，S.，S.J.Lee等人的“BF-389-一种具有低溃疡倾向的新颖抗炎剂的抗关节炎性能(Antiarthritic Profile of BF-389-A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability)”，试剂和作用，Vol.37(1992)，pp.90-91。
测试急性胃保护的方法在下述文献中有披露和/或提到Playford，R.J.，D.A.Versey，S.Haldane，M.R.Alison和J.Calan的“芬太尼在消炎痛引起的胃损伤中依赖于剂量的效应”，Digestion，Vol.49(1991)，pp.198-203。该文所披露的方法中，给雌性Lewis鼠(130-175g)口服本发明化合物(40mg/kgb.i.d.)或赋形剂，即刻和之后2小时服用胃损伤剂量的消炎痛。4小时之后该鼠由CO2窒息而死。用数字化图象测量胃体损伤(出血损伤的毫米数)。
本发明化合物较好的给药方式是口服，但也研究了其它已知的给药方法，以及如经皮粘膜给药(例如经表皮用药，经直肠用药等)，和不经肠胃给药(例如皮下注射，肌肉内注射，关节内注射，静脉内注射等)。也包括经眼睛给药和吸入给药。这些特别的给药方式包括，但不局限于，口服，透皮给药，粘膜给药，舌下给药，鼻内给药，肌肉内给药，静脉内给药，腹膜内给药，皮下给药，和局部给药。
本发明化合物较好的剂量为约0.2mg/kg-约70mg/kg，更好地为约0.5mg/kg-约12mg/kg。较好的可注射剂量包含约0.1mg/kg-约10mg/kg的本发明化合物。较好的局部剂量包含施加到皮肤表面上约1mg/cm2-约200mg/cm2的本发明化合物。较好的口服剂量包含约0.5mg/kg-约50mg/kg，更好地约1mg/kg-约20mg/kg，最好地约2mg/kg-约10mg/kg的本发明化合物。这些剂量每天服用约1至6次较好，每天约2至4次则更好。这些日剂量服用至少一个星期较好，服用至少两个星期也好，至少一个月也好，至少2个月也好，至少6个月，1年，2年或更长时间也好。
下面用不受限制的实施例来说明本发明。
实施例A由常规方法，如混和和直接压缩来制备片剂药物组合物，其配方如下组分 量(mg/片)化合物1200微晶纤维素 100淀粉乙醇酸钠 30硬脂酸镁 3每天口服2次，上述组合物显著地减少了类风湿性关节炎病人的炎症。每天给骨关节炎病人服用两次这种组合物也达到了明显的效果。
实施例B由常规方法来制备胶囊剂型药物组合物，其配方如下组分 量(mg/胶囊)化合物5 200乳糖 填满胶囊的体积每天口服上述胶囊一次显著地减少了类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例C由常规方法来制备液体剂型药物组合物，其配方如下组分 量化合物2 200mgEtOH 4ml甲基纤维素 0.4mg蒸馏水 76ml吐温(Tween)801.6ml每天口服50ml上述组合物一次显著地减少了类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例D由常规方法来制备液体剂型药物组合物，其配方如下组分量微晶(微粉化的)化合物3200mgAvicel(微晶纤维素) 50mg吐温(Tween)801.6ml甲基纤维素 0.4mg去离子水 80ml每天口服100ml上述组合物二次显著地减少了类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
当对本发明的具体实施方案已作描述之后，对本领域技术熟练者来说显而易见的是在不偏离本发明的精髓和范围的情况下可对在此所披露的组合物作各种改变和改进。在所附的权利要求书中试图覆盖本发明范围内的所有这些改进。
权利要求
1.一种化合物，它具有如下结构
其中a)各个R独立地为含1-7个碳原子的烷基；b)Z为O或N-X；c)X选自氢，含1-7个碳原子的烷基，C(O)Y，C(S)Y和SO2Y；d)Y选自R’，OR’和NR’2；和e)R’选自氢，含1-7个碳原子的烷基和苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z为氧。
3.如权利要求1所述的化合物，其中各个R为未取代的C1-C3烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Z为氧。
5.如权利要求3所述的化合物，其中两个R为相同部分。
6.如权利要求5所述的化合物，其中两个R为甲基，Z为氧。
7.如权利要求3所述的化合物，其中Z为N-X。
8.如权利要求7所述的化合物，其中X为氢或未取代的C1-C3烷基，两个R为相同部分。
9.如权利要求7所述的化合物，其中X选自C(O)Y，C(S)Y和SO2Y；R’为氢或未取代的C1-C3烷基；两个R为相同部分。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X为SO2Y，Y为未取代的C1-C3烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Y为甲基，两个R为甲基。
12.如权利要求8所述的化合物，其中两个R为甲基。
13.一种药物组合物，它包含(a)安全又有效量的如权利要求1，4，6，8或9所述的化合物，和(b)一种药物学上可接受的载体。
14.一种治疗炎症或疼痛的方法，它包括口服安全又有效量的如权利要求1，4，6，8或9所述的化合物。
全文摘要
本发明的主题涉及一种结构式(I)的化合物，其中a)各个R独立地为含1-约7个碳原子的烷基；b)Z为O或N-X；c)X选自氢，含1-约7个碳原子的烷基，C(O)Y，C(S)Y和SO
文档编号C07D231/06GK1161692SQ95195759
公开日1997年10月8日 申请日期1995年10月18日 优先权日1995年10月18日
发明者M·W·舍尔茨, S·皮库尔 申请人:普罗克特和甘保尔公司