专利名称：一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物，含五节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子。
依莫必利(Emonapride)是新近开发的一种药效强、副作用小的抗精神病药物。其药效分别是目前临床常用药氟哌啶醇(haloperidol)的4～73倍；甲氧氯普安(metachloride)的408倍和舒必利(sulpiride)的一万倍(104)。对映体纯的3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷为合成依莫必利的关键中间体。由于手性药物的两个对映体往往表现出不同甚至相反的生理活性，因此开发单一对映体(也称对映体纯)药物已成为当今药物发展的一大趋势。
英国专利2 037 740(1980)公开了一种由1-苄基-2-甲基-3-吡咯烷酮制备3-氨基-1-苄基-2-甲基-吡咯烷，进而制备抗精神病药物依莫必利的方法；日本公开特许79 14 965，80 16 578、德国公开专利Ger offen 2 855 853、法国专利2 444 461和美国专利4 210 660(1980)也公开了类似的方法。其制作方法是1-苄基-2-甲基-3-吡咯烷酮与盐酸羟氨胺缩合得肟，后者在Ra-Ni催化下氢化得3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷顺、反异构体的1∶1混合物。分出顺式异构体后与苯甲酸反应得抗精神病药物依莫必利。 (±)-依莫必利随后，S.Iwanami等也发表了上述结果(J.Med.Chem.，24，1224-1230，1981)。
最近，日本公开特许04 360 866[92 360 866](1992)公开了另一种由3-(羟亚胺)-吡咯烷衍生物合成3-氨基吡咯烷衍生物和类似物的方法。其方法是在硼化镍或硼化钴存在下，用硼氢化钠还原3-(羟亚胺)吡咯烷衍生物，立体选择性地合成3-氨基吡咯烷衍生物和类似物。根据选用的催化剂，顺∶反比例为87∶13到94∶6不等。 上述第一种方法只能得到顺∶反异构体的等量(1∶1)混合物，且为外消旋体；第二种方法虽可选择性地得到顺式产物，但得到的仍是外消旋体，即为左旋对映体和右旋对映体的等量(1∶1)混合物。
本发明的目的旨在开发一种立体选择性地合成顺式-(2R，3R)-3-氨基-1，2-二取代吡咯烷和(2S，3S)-单一对映体的方法。
本发明的具体合成路线示于附图
，在下面的叙述及随后的实施例中，特定的合成产物系根据附图中结构式的编号，用阿拉伯数字表示。R或S表示化合物的绝对构型。Ph表示苯基；Bn表示苄基；Me表示甲基，Ms表示甲磺酰基。
附图示出以(S)-苹果酸为原料制备(2R，3R)-11的方法。
步骤1.化合物2系从(S)-苹果酸制得。其方法是(S)-苹果酸1首先与乙酰氯在40℃～52℃下反应2～4小时；减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在30℃～40℃下与一种伯胺反应3～5小时；减压浓缩后再与乙酰氯在40℃～52℃下反应4～6小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得2。所说的伯胺指的是脂肪胺、芳香胺，特别是甲胺、苄胺和对-甲氧基苄胺。
步骤2.化合物2在酸性条件下用醇作溶剂，在40℃～60℃下反应4～7小时，最好是45℃～55℃下反应5～6小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物3。所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或对-甲苯磺酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢；所说的醇指的是C1～C4的一元醇特别是甲醇和乙醇。
步骤3.化合物3在一种醚中，在氧化银存在下与苄溴于20℃～30℃反应36～60小时，过滤后，得到化合物4。所说的醚指的是C2～C4的醚，特别是乙醚和四氢呋喃。
步骤4.化合物4在四氢呋喃中与一种格氏试剂于-78℃～-68℃下反应2-4小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到由R定义的化合物5。所说的R为C1～C8的烃基或芳基，特别是甲基、苄基和对-甲氧基苄基；所说的格氏试剂指的是由C1～C8的碘代、溴代或氯代烃、卤代苯，特别是碘甲烷、氯甲烷或溴甲烷与金属镁制成的格氏试剂；步骤5.化合物5的二氯甲烷溶液在无水四氯化钛或三氟化硼合乙醚催化下，用三乙基硅烷在-78℃下还原15～24小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物6。用此法所得产物的反式∶顺式异构体的比例大于95∶5，分离后可得到纯的反式异构体。
步骤6.化合物6在钯-碳催化下、在一种C1～C4的一元醇特别是甲醇或乙醇溶剂中，1～3atm的氢气氛和15℃～32℃下反应15～30小时，最好是在1atm氢气氛、20℃～25℃下反应24小时。过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物7。
步骤7.化合物7与四氢铝锂在一种醚溶剂中，在35℃～67℃下反应2～15小时，最好是在四氢呋喃中，65℃下反应3小时。依次加入水和氢氧化钠水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后，得到化合物8。所说的溶剂是C2～C4的醚，尤其是乙醚和四氢呋喃。
步骤8.化合物8在二氯甲烷中，在一种碱和酯化催化剂DMAP存在下与一种磺酰氯。于15℃～35℃下反应15～28小时。二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到由X定义的9。所说的碱是叔胺，特别是吡啶和三乙胺；所说的磺酰氯为对-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯，特别是甲磺酰氯；所说的X指的是对-甲苯磺酰基、苯磺酰基，特别是甲磺酰基。
步骤9.化合物(2R，3S)-9与一种氮亲核试剂在一种非质子性极性溶剂中于40℃～80℃下反应30～60小时，最好是在50℃～60℃下反应42～44小时。加入饱和食盐水后用乙醚萃取，浓缩和硅胶柱层析后得到化合物(2R，3R)-10。所得的化合物为纯的顺式异构体。所说的非质子性极性溶剂是二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)；所说的氮亲核试剂指的是叠氮化锂或叠氮化钠。
步骤10.化合物(2R，3R)-10在乙醚或四氢呋喃中、35℃～67℃下用四氢铝锂还原3～15小时，最好是在四氢呋喃中、65℃下反应4小时。依次加入水和氢氧化钠水溶液后，过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到目标化合物(2R，3R)-11。
根据不同对映体化学反应性完全相同的特点，按照上述以(S)-苹果酸为原料合成化合物(2R，3R)-11的方法和条件，从(R)-苹果酸1出发，经(4R，5S)-6合成了(2S，3S)-11。两个序列(S和R)所有步骤的选择性和产率相近，只有旋光符号相反。
本发明从价廉、易得的(S)-苹果酸为原料，高立体选择性(＞95∶5)地合成反式-(4S，5R)-1，5-二烷基-4-羟基-2-吡咯烷酮；合成对映体纯的顺式-(2R，3R)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷及其类似物。该化合物再由已知方法一步合成对映体纯的抗精神病药物(2R，3R)-依莫必利。从(R)-苹果酸出发，合成了另一对映体，即(2S，3S)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷。
下面以实施例进一步说明本发明。实施例1步骤1、(S)-3-乙酰氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮(S)-2 取1.5g(S)-苹果酸与6mL乙酰氯一起于50℃下搅拌2.5小时。冷至室温后减压浓缩，得一无色透明油状物，加入5mL干燥的二氯甲烷稀释，再加入含2.0mL苄胺的二氯甲烷溶液5mL，于40℃下搅拌4小时。冷至室温后，减压浓缩，得橙黄色透明粘稠状物，再加入6mL乙酰氯，于50℃下搅拌5小时。减压浓缩后用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得2.35g白色固体2，产率87％，m.p.64.5-65.0℃。
步骤2、(S)-1-苄基-3-羟基-2，5-吡咯烷二酮(S)-3 将2.35g(11.9mmol)化合物2溶于90mL无水乙醇中，滴加3.6mL(54.2mmol)乙酰氯，加热至50℃反应5小时，减压蒸除溶剂。粗产物用6mL苯溶解，减压蒸除苯，如此重复三次，所得的粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1.5)得1.83g白色针状晶体3，产率90％，m.p.101-102℃。
步骤3、(S)-3-苄氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮(S)-4 将1.83g(9.27mmol)3溶在70mL乙醚中，加入2.77mL(28.07mmol)苄溴和6.50g(28.07mmol)氧化银，在25℃下搅拌48小时后，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析法[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶(5～3)]分离，得一透明油状物，放置后析出2.33g白色固体4，产率87％，m.p.76-77.5℃。
步骤4、(4S，5RS)-1-苄基-4-苄氧基-5-羟基-5-甲基-2-吡咯烷酮(4S，5RS)-5 取2.33g化合物4溶于30mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，在氮气氛下加入15.8mL甲基格氏试剂(CH3MgI)的乙醚溶液(2.5mol/L)，反应4小时后，加入6mL饱和氯化铵溶液和100mL二氯甲烷，分出有机层；水相用70mL二氯甲烷萃取三次；合并的有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压浓缩，用快速层析法分离产物(石油醚/乙酸乙酯＝1∶4)，得到5的两个异构体，均为白色固体，共1.73g，产率70％。m.p.132-133℃和m.p.131-132℃。
步骤5、(4S，5R)-1-苄基-4-苄氧基-5-甲基-2-吡咯烷酮(4S，5R)-6 取1.73g(5.57mmol)5溶于20mL干燥的二氯甲烷中，在氮气氛下冷却至-78℃；依次加入8.89mL(55.67mmol)三乙基硅烷和0.83mL(6.12mmol)三氟化硼乙醚络合物溶液。反应混合物在-78℃下搅拌15小时，然后往反应瓶中滴加2mL饱和碳酸氢钠水溶液和7mL水，用50mL二氯甲烷萃取四次。合并的有机相用5mL食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥；过滤、减压浓缩后，用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶4)分离得到938mg反式产物6，产率57％。
步骤6、(4S，5R)-1-苄基-4-羟基-5-甲基-2-吡咯烷酮(4S，5R)-7 取678mg(2.30mmol)化合物6溶于8mL 95％的乙醇中，加入244mg 10％钯-碳催化剂，在1atm氢气氛下25℃下搅拌24小时；反应混合物用硅藻土过滤，滤渣用16mL乙酸乙酯洗涤三次。合并滤液，减压浓缩，用硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到356mg无色油状物7，产率76％。
步骤7、(2R，3S)-1-苄基-3-羟基-2-甲基吡咯烷(2R，3S)-8 把356mg(1.73mmol)化合物7的6mL四氢呋喃溶液加入放有455mg(12.17mmol)四氢铝锂的干燥的反应瓶中。加毕，用油浴加热至65℃，搅拌3小时。然后，冷却至0℃，搅拌下往反应瓶依次慢慢滴入0.9mL水、0.9mL(3mmol/mL)氢氧化钠水溶液和0.9mL水。用90mL二氯甲烷萃取四次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶2)纯化，得到303mg淡黄色油状物8，产率91％。
步骤8、(2R，3S)-1-苄基-2-甲基-3-甲磺酰氧基-吡咯烷(2R，3S)-9 把303mg(1.59.mmol)8溶于6mL二氯甲烷中，加入0.3mL吡啶和30mg4-二甲氨基吡啶(DMAP)和0.26ml(364mg，3.19mmol)甲磺酰氯，于20℃下反应20小时。减压浓缩后加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液，用30mL二氯甲烷萃取四次，合并的有机相经3mL饱和氯化钠水溶液洗后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得262mg黄色油状物9，产率61％。
步骤9、(2R，3R)-3-叠氮基-1-苄基-2-甲基吡咯烷(2R，3R)-10 把262mg(0.97mmol)9和524mg(8.05mmol)叠氮化钠溶于12mL干燥的二甲基甲酰胺中，在氮气氛下于55℃反应28小时，再加入374mg(5.61mmol)叠氮化钠，继续在同一条件下反应16小时。室温下加入7mL饱和食盐水，用20mL乙醚萃取四次。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤、减压浓缩后用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶7)得153mg黄色油状物10，产率73％。
步骤10、(2R，3R)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷(2R，3R)-11 取153mg(0.73mmol)10溶于4mL干燥四氢呋喃中，加入到装有84mg(2.18mmol)四氢铝锂的园底烧瓶中。在氮气氛中于65℃反应4小时。然后，冷却至0℃，依次小心滴加入0.8mL氢氧化钠(3mmol/mL)水溶液和2mL水。用20mL二氯甲烷萃取五次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得99mg化合物11，产率74％。实施例2步骤1、(S)-3-乙酰氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮(S)-2化合物2按实例1的方法制得。即(S)-苹果酸1首先与乙酰氯在40℃下反应4小时；减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在30℃下与苄胺反应5小时；减压浓缩后再与乙酰氯在40℃下反应6小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得2，产率76％。
步骤2、(S)-1-苄基-3-羟基-2，5-吡咯烷二酮(S)-3按照实施例1由(S)-2制备(S)-3的方法，用甲醇作溶剂，用由乙酰氯与作为溶剂的甲醇产生的氯化氢作催化剂，在60℃下反应4小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物3，产率81％。
步骤3、(S)-3-苄氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮(S)-4按照实施例1由(S)-3制备(S)-4的方法，用四氢呋喃作溶剂，在氧化银存在下与苄溴于20℃反应60小时制得(S)-4，产率71％。
步骤4、按照实施例1由(S)-4制备(4S，5RS)-5的方法，用四氢呋喃作溶剂，在-68℃下反应2小时制得5，产率62％。
步骤5、按照实施例1由(4S，5RS)-5制备(4S，5R)-6的方法，用四氯化钛作催化剂，在-78℃下反应24小时制得(4S，5R)-6，产率52％。
步骤6、(4S，5R)-1-苄基-4-羟基-5-甲基-2-吡咯烷酮(4S，5R)-7按照实施例1由6制备7的方法，化合物6在钯-碳催化下、用甲醇作溶剂在15℃、1atm氢气氛下反应30小时，过滤、浓缩和硅胶柱层析后制得7，产率65％。
步骤7、(2R，3S)-1-苄基-3-羟基-2-甲基-吡咯烷(2R，3S)-8按照实施例1由7制备8的方法，在无水乙醚中、35℃下用四氢铝锂还原15小时。冷却至0℃后，依次小心滴加入水和氢氧化钠水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析制得(2R，3S)-8，产率83％。
步骤8、(2R，3S)-1-苄基-2-甲基-3-苯磺酰氧基-吡咯烷(2R，3S)-9
按照实施例1由8制备9的方法，化合物8在二氯甲烷中，用三乙胺作碱与苯磺酰氯在35℃下反应15小时。二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后制得(2R，3S)-9，产率56％。
步骤9、(2R，3R)-3-叠氮基-1-苄基-2-甲基吡咯烷(2R，3R)-10按照实施例1由9制备10的方法，(2R，3S)-1-苄基-2-甲基-3-苯磺酰氧基-吡咯烷与叠氮化锂在二甲基甲酰胺(DMF)中，于80℃下反应30小时。加入饱和食盐水后用乙醚萃取，浓缩和硅胶柱层析后制得(2R，3R)-10，产率61％。
步骤10、(2R，3R)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷(2R，3R)-11按照实施例1由10制备11的方法，化合物(2R，3R)-10在无水乙醚中，在35℃下用四氢铝锂还原15小时。冷却至0℃后，依次小心滴加入水和氢氧化钠水溶液后，用过滤、浓缩和硅胶柱层析后制得(2R，3R)-11，产率70％。实施例3化合物2按实例1的方法制得。
按照实施例1由(S)-2制备(S)-3的方法，用甲醇作溶剂、10％的对甲苯磺酸作酸催化剂，于40℃下反应7小时制得(S)-3。
按照实施例1由(S)-3制备(S)-4的方法，在30℃下反应36小时制得(S)-4。
化合物5和6按实施例1的方法制得。
按照实施例1由(4S，5R)-6制备(4S，5R)-7的方法，在3atm氢气氛下、32℃下反应15小时制得(4S，5R)-7。
化合物8按实施例1的方法制得。
按照实施例1由(2R，3S)-8制备(2R，3S)-9的方法，在15℃下反应28小时制得(2R，3S)-9。
按照实施例1由(2R，3S)-9制备(2R，3R)-10的方法，在40℃下反应60小时制得(2R，3R)-10。
化合物11按实施例1的方法制得。实施例41、(R)-3-乙酰氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮(R)-2按照实施例1由(S)-苹果酸制备(S)-2的方法，从(R)-苹果酸出发，制得(R)-2。2、(R)-1-苄基-3-羟基-2，5-吡咯烷二酮(R)-(3)按照实施例1由(S)-2制备(S)-3的方法，从(R)-2出发，制得(R)-3。3、(R)-3-苄氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮(R)-4按照实施例1由(S)-3制备(S)-4的方法，从(R)-3出发，制得(R)-4。4、(4R，5SR)-1-苄基-4-苄氧基-5-羟基-5-甲基-2-吡咯烷酮(4R，5SR)-5按照实施例1由(S)-4制备(4S，5RS)-5的方法，从(R)-4出发，制得(4R，5SR)-5。5、(4R，5S)-1-苄基-4-苄氧基-5-甲基-2-吡咯烷酮(4R，5S)-6按照实施例1由(4S，5RS)-5制备(4S，5R)-6的方法，从(4R，5SR)-5出发，制得(4R，5S)-6。6、(4R，5S)-1-苄基-4-羟基-5-甲基-2-吡咯烷酮(4R，5S)-7按照实施例1由(4S，5R)-6制备(4S，5R)-7的方法，从(4R，5S)-6出发，制得(4R，5S)-7。7、(2S，3R)-1-苄基-3-羟基-2-甲基吡咯烷(2S，3R)-8按照实施例1由(4S，5R)-7制备(2R，3S)-8的方法，从(4R，5S)-7出发，制得(2S，3R)-8。8、(2S，3R)-1-苄基-2-甲基-3-甲磺酰氧基-吡咯烷(2S，3R)-9按照实施例1由(2R，3S)-8制备(2R，3S)-9的方法，从(2S，3R)-8出发，制得(2S，3R)-9。9、(2S，3S)-3-叠氮基-1-苄基-2-甲基吡咯烷(2S，3S)-10按照实施例1由(2R，3S)-9制备(2R，3R)-10的方法，(2S，3R)-9出发，制得(2S，3S)-10。10、(2S，3S)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷(2S，3S)-11按照实施例1由(2R，3R)-10制备(2R，3R)-11的方法，由(2S，3S)-10出发，制得(2S，3S)-11。
实施例5～8化合物1～4，6～11按实施例1的方法制备，化合物5也按实施例1的方法制备，只是变换格氏试剂(RMgX)，结果如下
权利要求
1.一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于反应步骤如下步骤1(S)-苹果酸与乙酰氯在40℃～52℃下反应2～4小时，减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在30℃～40℃下与一种伯胺反应3～5小时，减压浓缩后再与乙酰氯在40℃～52℃下反应4～6小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物2((S)-3-乙酰氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮)，所说的伯胺为甲胺、苄胺或对-甲氧基苄胺；步骤2化合物2在酸性条件下用甲醇或乙醇作溶剂，在40℃～60℃下反应4～7小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得化合物3((S)-1-苄基-3-羟基-2，5-吡咯烷二酮)，所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或对-甲苯磺酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢；步骤3化合物3在乙醚或四氢呋喃中，在氧化银存在下与苄溴于20℃～30℃反应36～60小时，过滤后得化合物4((S)-3-苄氧基-1-苄基-2，5-吡咯烷二酮)；步骤4、化合物4在四氢呋喃中与格氏试剂于-78℃～-68℃下反应2～4小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得由R定义的化合物5((4S，5RS)-1-苄基-4-苄氧基-5-羟基-5-R-2-吡咯烷酮)，所说的R为C1～C8的烃基或芳基，所说的格氏试剂为由C1-C8的碘代、溴代或氯代烃、卤代苯与金属镁制成的格氏试剂；步骤5、化合物5的二氯甲烷溶液在无水四氯化钛或三氟化硼合乙醚催化下，用三乙基硅烷在-78℃下还原15～24小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得化合物6((4S，5R)-1-苄基-4-苄氧基-5-R-2-吡咯烷酮)；步骤6化合物6在钯-碳催化下、在甲醇或乙醇中，1～3atm的氢气氛和15℃～32℃下反应15～30小时，过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物7((4S，5R)-1-苄基-4-羟基-5-R-2-吡咯烷酮)；步骤7化合物7与四氢铝锂在乙醚或四氢呋喃中，在35℃～67℃下反应2～15小时，依次加入水和氢氧化钠水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后，得到化合物8((2R，3S)-1-苄基-3-羟基-2-R-吡咯烷)步骤8化合物8在二氯甲烷中，在一种碱和酯化催化剂DMAP存在下与一种磺酰氯于15℃～35℃下反应15～28小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得由R和X定义的化合物9((2R，3S)-1-苄基-2-R-3-X氧基-吡咯烷)，所说的磺酰氯为对-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯，X为对-甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基，所说的碱是叔胺；步骤9化合物9与叠氮化锂或叠氮化钠(氮亲核试剂)在二甲基甲酰胺(DMF)中于40℃～80℃下反应30～60小时，加入饱和食盐水后用乙醚萃取，浓缩和硅胶柱层析后得到化合物10((2R，3R)-3-叠氮基-1-苄基-2-R-吡咯烷)；步骤10化合物10在乙醚或四氢呋喃中，35℃～67℃下用四氢铝锂还原3～15小时，依次加入水和氢氧化钠水溶液后，经过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到目标化合物11((2R，3R)-3-氨基-1-苄基-2-R-吡咯烷)。
2.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤1中所述的伯胺为苄胺。
3.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤2的反应条件为45℃～55℃下反应5～6小时。
4.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤4中所述的格氏试剂为碘甲烷或氯甲烷或溴甲烷与金属镁制成的格氏试剂；定义化合物5的R为甲基、苄基或对-甲氧基苄基。
5.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤6的反应条件为1atm氢气氛、20℃～25℃下反应24小时。
6.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤7中的反应条件为在四氢呋喃中，65℃下反应3小时。
7.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤8中所述的碱为吡啶或三乙胺，所说的磺酰氯为甲磺酰氯，定义化合物9的X为甲磺酰基。
8.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤9的反应条件为在50℃～60℃下反应42～44小时；步骤10中化合物10在四氢呋喃中，65℃下反应4小时。
9.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于将原料(S)-(-)-苹果酸以(R)-(+)-苹果酸代替，以相同的方法和条件经(4R，5S)-6合成了(2S，3S)-11。
全文摘要
本发明涉及一种杂环化合物，含五节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子。(2R，3R)-3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷为合成新型抗精神病药物依莫必利的关键中间体，本发明以(S)-苹果酸为原料出发，高立体选择性(＞95∶5)地合成反式-(4S，5R)-1，5-二烷基-4-羟基-2-吡咯烷酮，进而合成对映体纯的顺式-(2R，3R)-3-氨基-1，2-二取代吡咯烷。本发明所提供的合成方法具有原料易得，目标产物产率高，且合成成本低。
文档编号C07D207/14GK1143635SQ9610833
公开日1997年2月26日 申请日期1996年6月25日 优先权日1996年6月25日
发明者黄培强, 王世立, 郑洪 申请人:厦门大学