专利名称：无水结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于医药品原药的无水结晶吡咯烷基乙酰胺衍生物的制备方法。更具体地说，本发明涉及即使在高湿度下长期保存也实质上不吸湿的结晶、即吡咯烷基乙酰胺衍生物无水结晶的制备方法。
背景技术：
下式所示化合物[N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺；以下，在本说明书中称为化合物(1)]
是预期可作为脑机能改善药物的化合物(参照特开平6-65197号公报)。化合物(1)的无水结晶可以从该化合物的含水结晶制备。
本发明者发现，在制备上述化合物的无水结晶时，无水结晶各批之间发生吸湿性显著差异，但确认其原因是由于无水结晶中存在着吸湿速度不同的结晶。然后，首次发现，得到吸湿速度不同的结晶的主要原因是水合物干燥制备无水结晶时的干燥条件。
为了使制剂品质保持恒定，希望能使用实质上不吸湿的无水结晶作为原药，但上述化合物实质上不吸湿的无水结晶还是未知的。
发明公开本发明的目的是提供实质上无吸湿性的结晶，即上述化合物的无水结晶。本发明的另一个目的是提供能再现性良好地大量制备这样一种无水结晶的新型制备方法。
本发明者等人为解决上述课题而进行深入研究的结果，发现通过使化合物(1)的含水结晶在特定的减压度下加热干燥，就能得到实质上无吸湿性的结晶。本发明就是以上述发现为基础完成的。
这就是说，本发明是要提供实质上无吸湿性的结晶，即通式R2-CH2CONH-R1所示化合物的无水结晶，式中R1表示有或无取代的吡啶基或者有或无取代的苯基，R2表示有或无取代的2-氧代-1-吡咯烷基。按照本发明的较好形态，可提供在相对湿度83％、温度25℃、保存30天的情况下吸湿引起的重量增加在1％以下的上述结晶。
此外，按照本发明的另一种形态，可提供上述结晶的制备方法，其中包括使上式所示化合物的结晶在减压下在80℃以上的温度干燥的步骤。按照这一发明的较好形态，可提供使所述化合物的含水结晶干燥的所述方法；含水结晶的含水率在20％以下的所述方法；在110～120℃范围内的温度进行干燥的所述方法；以及减压度在50mmHg以下的所述方法。
附图
简单说明第1图是显示化合物(1)的无水结晶在相对湿度75％、83％和93％分别保存30天的情况下结晶重量增加的图。图中批号402和404是本发明的无水结晶。
发明最佳实施形态在上述通式中，有取代吡啶基或有取代苯基中的取代基，或者2-氧代-1-吡咯烷基的取代基，均无特别限定，可以列举诸如C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、羟基、羧基、有或无取代的氨基等。有取代的氨基可以列举有1个或2个C1-6烷基(在2个的情况下可以相同也可以不同)取代的氨基等。烷基或烷氧基可以是直链或枝链中任何一种。在吡啶基或苯基的环上，这些取代基中1种以上还可以有1个或2个以上的取代基。
上述通式所包括的化合物中，较好的是化合物(1)[N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺]，但构成本发明结晶的化合物不限于此化合物。
本发明结晶的特征在于实质上不显示吸湿性，即上述通式所包括的化合物的无水结晶。本发明者已经确认，在上述通式化合物的无水结晶中存在着至少3种结晶。即，作为上述通式化合物的代表性化合物的化合物(1)的无水结晶，实际存在着(a)在相对湿度83％保存30天的情况下实质上没有吸湿性者；(b)在相对湿度83％保存30天的情况下可以确认吸湿引起的重量增加但未达到吸湿平衡者；和(c)在相对湿度83％保存30天的情况下达到吸湿平衡而形成一水合物者。本发明结晶是具有与上述(a)同样性质的特征的结晶。
现在参照第1图，更具体地说明本发明结晶的特征。第1图显示了化合物(1)的无水结晶在相对湿度75％、83％和93％分别保存30天的情况下结晶的重量增加。在相对湿度83％时，批号402和404的结晶(本发明的结晶上述(a)的结晶)完全不能确认有重量增加。批号101、401和403的结晶在相对湿度83％时虽可明确地确认有重量增加，但没有完全达到吸湿平衡(上述(b)的结晶)。而批号100和102的结晶在相对湿度83％时可明确地确认有重量增加，且完全达到吸湿平衡(上述(c)的结晶)。
本发明方法的特征在于使原料化合物在减压下在80℃以上的温度进行干燥，以制备上述(a)的无水结晶。本发明方法中使用原料化合物，除上述通式所包括的化合物的任意含水结晶(含有任意个数结晶水的水合物结晶)外，还可以使用显示出与上述(b)或(c)同样吸湿特性的无水结晶等。这些当中较好的是使用含水结晶。当使用具有与吸湿速度快的(b)或(c)同样吸湿特性的无水结晶作为原料化合物时，可以通过先用重结晶法使之成为含水结晶后再次实施干燥，或者将其原样用本发明方法处理，转化成本发明的无水结晶。
在使用含水结晶或无水结晶等结晶作为原料化合物的情况下，结晶的平均粒径、粒度分布、或表观比容均无特别限制，但较好使用诸如平均粒径31～51μm；粒度分布106-500μm级分占全量的75～90％；且表观比容1.41～1.48ml/g。此外，作为原料用的这些结晶制备时的结晶析出条件(例如冷却速度、搅拌速度、结晶析出时的pH等)也没有特别限定。进而，使用含水结晶时，较好使用初始水含量尽可能小的。例如，较好的是含水率在20％以下、更好的是在15％以下。若初始含水率超过20％，则有时会得到吸湿速度快的无水结晶，因而不好。
干燥可以在80℃、更好的在100℃、尤其好的在110～120℃的范围内进行。一般来说，上述化合物即使在100℃加热24小时左右也不会发生分解或着色等，但除非有必要，否则在高温下干燥不仅经济上不利，而且也会引起化合物分解或熔融，因而不好。干燥温度在60℃时有时会得到吸湿速度快的无水结晶，因而不好。要说明的是，上述干燥温度是干燥对象物本身的温度，一般来说，为了达到预定内温，也有必要使干燥装置的设定温度提高数℃～数+℃来进行干燥。
减压可以在200mmHg以下、较好在100mmHg以下、更好的在50mmHg以下、尤其好的在35～45mmHg的范围内。一般来说，在高减压度下进行干燥可以更高效率地得到本发明的无水结晶，但考虑到经济性或操作性等因素，应选择适当的减压度。在300～400mmHg左右的低减压度干燥时，有时会得到吸湿速度快的无水结晶，因而不好。干燥方法没有特别限定，例如，可以采用蒸发器流动干燥、静置棚干燥、振动流动干燥等从事该职业的人广泛使用的方法。干燥时间一般是1～24小时、较好是5～15小时左右、更好的是10～12小时左右、尤其好的是约9小时左右。
这样制备的本发明无水结晶中，在结晶表面上存在着所谓附着水，但从事该职业的人将容易理解的是，这样的附着水并非来自构成晶格的水分子。一般来说，来自这样的附着水的水分量在1％以下、较好在0.2％以下。本发明无水结晶即使在诸如相对湿度83％、温度25℃放置30天的情况下也实质上无法确认由吸湿引起的结晶重量增加。因此，当实质上按照上述条件进行测定时，重量增加在1％以下的无水结晶全部包括在本发明的范围内。本发明的较好结晶是在上述条件下测定时重量增加在0.5％以下、更好的是在0.1％以下。
虽然无意拘泥于特定的理论，但上述化合物的无水结晶中存在着吸湿速度不同的结晶的理由，可以认为是由于干燥条件引起结晶表面结构即表面凹凸或细孔直径或数目上的差并。例如，在低温进行脱水时，从表面脱水会引起结晶表面的无序而水分子从内部扩散移动会引起细孔生成，从而给出表面无序的轻质吸湿速度快的结晶。另一方面，高温脱水时，急剧脱水会引起伴随着结晶部分熔融的破坏或重结晶，从而生成有光滑表面的重质结晶，给出吸湿速度慢的结晶。不过，无需说，本发明的范围不受这样的结晶表面结构等限制。
实施例以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限于这些实例。
例1化合物(1)[N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺]的水合物(含水率13.2％卡尔·费歇尔法)10g在压力35～45mmHg、干燥温度110～120℃干燥9小时，得到本发明的无水结晶8.5g。为比较起见，在60～70℃的低温同样使水合物干燥，制备了吸湿速度快的无水结晶(上述(c)的无水结晶)。
无水结晶用60目筛过筛，筛下试样1g放入恒定温度条件(20℃、相对湿度85％KCl饱和溶液)的干燥器中，实施吸湿速度评价。此时的比重量增加率(相对于吸湿速度最快的无水结晶而言的重量增加比率，1表示吸湿速度最快)列于表1中。
表1时间 1周 2周比重量增加比率 0.020 0.185例2化合物(1)的上述水合物20g在压力40mmHg、干燥温度110～120℃干燥9小时，得到本发明的无水结晶17.0g。无水结晶用60目筛过筛，筛下试样1g放入恒定湿度条件(20℃，相对湿度85％KCl饱和溶液)的干燥器中，实施吸湿速度评价。比重量增加率列于表2中。
表2时间1周 2周比重量增加比率 0.173 0.460例3化合物(1)的无水结晶(用例1的方法制备的、相当于上述(c)的结晶)用60目筛过筛，筛下试样12g在干燥温度110～120℃干燥，按一定时间间隔采样1g。此试样放入恒定湿度条件(20℃、相对湿度85％KCl饱和溶液)的干燥器中实施吸湿速度评价。比重量增加率列于表3中。如同从下列结果可以看出的，吸湿速度快的无水结晶借助于长时间的加热处理可转变成吸湿速度慢的本发明无水结晶。
表3时间(小时) 0816 24 32比重量增加比率 1.00 0.13 0.15 0.09 0.08产业上利用的可能性本发明的无水结晶由于即使在高湿度下长时间保存也几乎不吸湿，因而如果用于制备含有上述通式化合物作为有效成分的医药品，则可以供给有效成分含量均一的制品。此外，本发明的方法由于可再现性良好地大量制备上述无水结晶，因而是有用的。
权利要求
1.实质上无吸湿性的结晶，即通式R2-CH2CONH-R1所示化合物的无水结晶，式中R1是有或无取代的吡啶基，或者有或无取代的苯基，R2是有或无取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
2.权利要求1所述的结晶，其中在相对湿度83％、温度25℃保存30天的情况下，其吸湿引起的重量增加在1％以下。
3.权利要求1或2所述的结晶，其中化合物是下式所示的化合物
4.实质上无吸湿性的通式R2-CH2CONH-R1所示化合物的无水结晶制备方法，其中包括所述化合物的结晶在减压下在80℃以上的温度干燥的步骤，式中R1是有或无取代的吡啶基，或者有或无取代的苯基，R2是有或无取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
5.在相对湿度83％、温度25℃保存30天的情况下吸湿引起的重量增加在1％以下的无水结晶的制备方法，它是制备权利要求3所述的无水结晶的方法。
6.权利要求4或5所述的方法，其中包括将上述化合物的含水结晶进行干燥的步骤。
7.权利要求6所述的方法，其中含水结晶的含水率在20％以下。
8.权利要求4～7中任何一项所述的方法，其中干燥是在110～120℃范围内的温度进行的。
9.权利要求4～8中任何一项所述的方法，其中减压度达到50mmHg以下。
10.权利要求4～9中任何一项所述的方法，其中化合物是下式所示的化合物
11.实质上无吸湿性的结晶，可通过使通式R2-CH2CONH-R1所示化合物的结晶在减压下在80℃以上的温度干燥的步骤得到，式中R1是有或无取代的吡啶基，或者有或无取代的苯基，R2是有或无取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
12.权利要求11所述的结晶，其中在相对湿度83％，温度25℃保存30天的情况下其吸湿引起的重量增加在1％以下。
13.权利要求11或12所述的结晶，其中化合物是下式所示的化合物
14.权利要求1～3中任何一项所述的结晶用于制造含有通式R2-CH2CONH-R1所示化合物作为有效成分的药品的用途，式中R1是有或无取代的吡啶基，或者有或无取代的苯基，R2是有或无取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
15.用于制造含有通式R2-CH2CONH-R1所示化合物作为有效成分的药品的权利要求1～3中任何一项所述的结晶，式中R1是有或无取代的吡啶基，或者有或无取代的苯基，R2是有或无取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
16.以含有权利要求1～3中任何一项所述结晶为特征的药品，它是含有通式R2-CH2CONH-R1所示化合物作为有效成分的药品，式中R1是有或无取代的吡啶基，或者有或无取代的苯基，R2是有或无取代的2-氧代-1-吡咯烷基。
全文摘要
实质上无吸湿性的结晶,即通式R
文档编号C07D207/27GK1179149SQ9619278
公开日1998年4月15日 申请日期1996年3月1日 优先权日1995年3月23日
发明者佐藤幸雄, 北冈宏章, 寺田达也, 小野诚 申请人:第一制药株式会社