专利名称：新的紫杉化合物,其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有下述通式的新紫杉化合物
式中R代表-一个含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，其碳原子被选自如下的原子或基取代选自氟、氯、溴和碘原子的卤素原子，或氨基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，其每个烷基部分含1-4个碳原子，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有选自氧、硫、氮原子的第二个杂原子(或许被含1-4个碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，或羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、其烷基部分含1-4个碳原子的N-烷基氨甲酰基或N，N-二烷基氨甲酰基，该二烷基氨甲酰基中的每个烷基部分都含1-4个碳原子，或每个烷基部分与其连接的氮原子一起构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有选自氧、硫、氮原子的第二个杂原子(或许被含1-4个碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，-含有2-8个碳原子的直链或支链烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子的环烯基，这些基或许被下列基团或原子取代选自氟、氯、溴和碘原子的卤素原子，或氨基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，该二烷基氨基中的每个烷基部分都含1-4个碳原子的，或者每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有选自氧、硫、氮原子的第二个杂原子(或许被含1-4个碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、其烷基部分含1-4个碳原子的N-烷基氨甲酰基，或其每个烷基部分都含1-4个碳原子的N，N-二烷基氨甲酰基，或者每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，还或许含有选自氧、硫、氮原子的第二个杂原子(或许被含1-4个碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，或-苯基或5或6员含有作为杂原子的氧、硫或氮的芳香杂环基，和Z代表氢原子或具有下述通式的基
式中R1代表或许被一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述原子或基选自卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或R2-O-CO-基，式中R2代表-含1-8个碳原子的烷基、含2-8个碳原子的链烯基、含3-8个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、含7-10个碳原子的双环烷基，这些基或许被选自如下的一个或多个取代基取代卤素原子和羟基、含1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含1-4个碳原子的双烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(或许用含1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基在4位取代)、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、苯基(或许用一个或多个选自如下的原子或基取代卤素原子和含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，-或许用一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或α或β-萘基卤素原子和含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基，-或5员芳族杂环基，优选自呋喃基和噻吩基，
-或许用一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代的含4-6个碳原子的饱和杂环基，R3代表含1-8个碳原子的直链或支链烷基、含2-8个碳原子的直链或支链烯基、含2-8个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或α或β-萘基卤素原子和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳基氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或5或6员含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环，这些杂原子选自氮、氧或硫原子，或许还被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子和烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其条件是在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基的取代基的情况下，这些烷基和其他基的烷基部分都含有1-4个碳原子，并且链烯基和链炔基都含有2-8个碳原子，芳基是苯基、α-或β-萘基。
优选地，可以用R3表示的芳基是或许用一个或多个原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，其条件是这些烷基和其他基中的烷基部分都含有1-4个碳原子，并且链烯基和链炔基都含有2-8个碳原子，和芳基是苯基、α-或β-萘基。
优选地，可以用R3表示的杂环基是含有一个或多个相同或不同原子的5或6员芳族杂环基，所述原子选自氮、氧或硫原子，这些原子或许被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4个碳原子的烷基、含有6-10个碳原子的芳基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-10个碳原子的芳基氧基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、其每个烷基部分都含有1-4个碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4个碳原子的酰基氨基、含有1-4个碳原子的烷氧基羰基氨基、含有1-4个碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10个碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨甲酰基、其每个烷基部分都含有1-4个碳原子的二烷基氨甲酰基或其烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基。
优选地，R代表含有1-8个碳原子的、被卤素原子或被二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基取代的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有2-8个碳原子的链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基或含有3-6个碳原子的环烯基，这些基或许被一个卤素原子或被二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基，苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基取代。
更优选地，本发明涉及通式(I)的产品，式中Z代表氢原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个相同或不同原子或基取代的苯基，这些原子或基选自卤素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰基氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R代表含有3-6个碳原子的环烷基或苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基和2-噻吩基或3-噻吩基。
更优选地，本发明还涉及通式(I)的产品，式中Z代表氢原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R代表环丙基、环戊基、苯基、2-吡啶基、2-噻吩基或2-呋喃基。
其中Z代表通式(II)基的通式(I)的产品，具有显著的抗肿瘤和抗白血病的性质。
根据本发明，其中Z代表通式(II)基的通式(I)的产品，可以用下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式的产品得到
式中R1和R3如前面所定义，或R6代表一个氢原子和R7代表羟基官能团保护基，和/或R6和R7一起构成5或6员饱和杂环R-CO-OH (IV)式中R如前面所定义，或是用如卤化物、对称酸酐或一种混合酸酐之类的这种酸的衍生物酯化，以便得到一种具有下述通式的产品
式中R1、R3、R6和R7如前面所定义，接着用氢原子置换保护基团R7或R6和R7。
在缩合剂(碳化二亚胺、活性碳酸盐)和活化剂(氨基吡啶)存在下，可以在温度-10℃至90℃的有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃)中用通式(IV)的酸进行酯化。
还可以在活化剂(氨基吡啶)存在下，在温度0-90℃的有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃)中操作，使用呈对称酸酐形式的通式(IV)的酸进行酯化。
还可以在一种碱(脂族叔胺)存在下，在温度0-80℃的有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃)中操作，使用呈卤化物形式或混合酸酐形式的通式(IV)酸，以及一种或许即时制备的脂族酸或芳族酸进行酯化。
当R6代表氢原子时，则R7优选地代表甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄基氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、苄基氧羰基或四氢吡喃基。
当R6和R7一起构成一个杂环时，这种环优选地是一个或许在2位单取代或偕-双取代的噁唑烷环。
根据保护基R6和R7的性质，可以采用下述方式用氢原子置换上述保护基R7和/或R6和R71)当R6代表氢原子和R7代表羟基官能团保护基时，可以在温度-10℃至60℃的有机溶剂中操作，所述溶剂选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃或腈，借助单一或混合使用的无机酸(盐酸、硫酸、氢氟酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对-甲苯磺酸)，用氢原子置换这些保护基。
2)当R6和R7一起构成5或6员杂环，更具体地构成下式噁唑烷环时
式中R1如前面所定义，R8和R9是相同的或不同的，代表氢原子、含有1-4个碳原子的烷基、其烷基部分含有1-4个碳原子的、其芳基部分优选地代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基，或优选地代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或R8代表含有1-4个碳原子的烷氧基或诸如三氯甲基之类的三卤甲基，或被一个诸如三氯甲基之类的三卤甲基取代的苯基，和R9代表氢原子，或R8和R9与其连接的碳原子一起构成4-7员环，根据R1、R8和R9的意义，可以按照下述方式用氢原子置换由R6和R7构成的保护基a)当R1代表叔丁氧羰基，R8和R9是相同的或不同的，代表氢原子、烷基、芳烷基(苄基)或芳基(苯基)，或R8代表三卤甲基或用三卤甲基取代的苯基，和R9代表氢原子，或R8和R9一起构成4-7员环时，或许在诸如醇之类的有机溶剂中，用无机酸或有机酸处理通式(V)的酯，得到具有如下通式的产物
式中，R3如前面所定义，它可用其苯核或许被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或具有下述通式的产品进行酰化R2-O-CO-X(VIII)式中R2如前面所定义，X代表一个卤素原子(氟、氯)或-O-R2或-O-CO-O-R2残基，以便得到其中Z代表通式(II)基的通式(I)的产物。
优选地，在温度约20℃下，用甲酸处理通式(V)的产物，以便得到通式(VII)的产物。
优选地，在诸如碳酸氢钠之类的无机碱或诸如三乙胺之类的有机碱的存在下，在选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯之类的酯，和诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷之类的卤代脂族烃的惰性有机溶剂中，用苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或呋喃甲酰氯或通式(VIII)的产物酰化通式(VII)的产物，其苯甲酰氯的苯基或许被取代。这种反应是在温度0-50℃，优选地在约20℃下进行的。
b)当R1代表或许被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2O-CO-基式中R2如前面所定义，R8代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基或被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基，和R9代表氢原子时，在化学计算量或催化量的单一或混合使用的无机酸(盐酸、硫酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)存在下，在温度-10℃至60℃、优选15-30℃下，在选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃和芳烃的有机溶剂中操作，用氢原子置换由R6和R7构成的保护基。
在国际专利申请PCT WO94/13654中所描述的条件下可以得到通式(III)的产物。
还可以用具有下述通式(X)的酸，或诸如卤化物、对称酸酐或混合酸酐之类的这种酸的衍生物，酯化具有下述化学式的浆果赤霉素III衍生物(IX)，然后用羟基置换在10位的乙酸基，得到通式(III)的产物
式中R1、R3、R6和R7如前面所定义。
在类似于前面用通式(IV)的酸酯化通式(III)的产物的条件下进行酯化反应。
一般地，用碘化锌由羟基置换在10位的乙酸基。
在国际专利申请PCT WO94/13654描述的条件下，通过碱金属卤化物(碘化钠、氟化钾)或碱金属氮化物(氮化钠)或季铵盐或碱金属磷酸盐与2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羟基-5β，20-环氧-7β-三氟甲基-磺酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯。
其中Z代表通式(II)基的通式(I)的产物也可以用通式(X)的酸酯化具有下述通式的产物得到
式中R如前面所定义，或用诸如卤化物、对称酸酐或混合酸酐之类的这种酸的衍生物进行酯化，以便在上述的条件下得到其保护基R7或R6和R7被氢原子置换的通式(V)的产物。
在前面所描述的用通式(IV)的酸或这种酸的衍生物酯化通式(III)的产物所使用的条件下，用通式(IV)的酸或用诸如卤化物、对称酸酐或混合酸酐之类的这种酸的衍生物，酯化具有下述通式的产物
式中Z1代表诸如像三乙基甲硅烷基的甲硅烷基之类的羟基官能保护基，接着在不触及该分子残基的条件下用氢原子置换保护基Z1可以得到通式(XI)的产物，即其中Z代表氢原子的通式(I)的产物。
通式(XII)的产物可以在国际专利申请PCT WO94/13654中所描述的条件下得到。
可以根据诸如结晶或色谱法之类的已知方法纯化用本发明方法得到的通式(I)的新产物。
其中Z代表通式(II)基的通式(I)的产物具有显著的生物性质。
在体外，采用M.L.Shelanski等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70，765-768，1973)的方法，用从猪脑提取的微管蛋白测定生物活性。根据G.Chauviere等人(C.R.Acad.Sci.，293，第II集，501-503，1981)的方法，研究将微管解聚为微管蛋白的方法。该研究表明，其中Z代表通式(II)基团的通式(I)产物具有与紫杉醇和紫杉烯至少同样的活性。
在活体内进行的试验中，其中Z为通式II所示基团的化合物I在被植入黑素瘤B16的小鼠体内以1-10mg/kg的剂量通过腹膜内给药表现出活性，它对其它液体或固体肿瘤也具有疗效。
这些新型化合物具备抗肿瘤特性，更具体地讲对那些对Taxol或Taxotere已产生抗药性的肿瘤具有拮抗活性。这类肿瘤包括具有基因mdrl(多重抗药性基团)的高表达的结肠肿瘤。多重抗药性是一个常用术语，意味着肿瘤对结构与作用机理不同的化合物的抗药性。紫杉化合物通常由于实验肿瘤如P388/DOX(一种由于对表示为mdrl的阿霉素(DOX)的抗药性而被选中的细胞系)而被广泛了解。
下述实施例说明本发明。实施例1在25厘米3无水乙酸乙酯含有62毫克2-吡啶羧酸的溶液中，该溶液保持在氩气下，并且保持搅拌，在温度约20℃加入380毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基-2-苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯、25毫克4-二甲基氨基吡啶、0.5克4A分子筛和151毫克N，N-二环己基碳化二亚胺。该反应混合物在温度约20℃下保持搅拌16小时，然后加入20毫克2-吡啶羧酸、8毫克4-二甲基氨基吡啶、100毫克4A分子筛和50毫克N，N-二环己基碳化二亚胺，再保持搅拌4小时。用装有硅藻土的烧结玻璃过滤器过滤该反应混合物。其玻璃过滤器用100立方厘米乙酸乙酯洗涤，将滤液合并，相继用15立方厘米饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，和每次用10毫升蒸馏水洗涤5次，用硫酸镁干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到715毫克白色的饼，采用在直径2厘米塔中装载的40克二氧化硅(0.04-0.063毫米)进行色谱纯化(淋出剂二氯甲烷-甲醇，以体积计为99-1)，回收10立方厘米馏份。这些馏份只含有所要求的产物，将这些馏份合并，并在40℃下减压(2.7千帕)浓缩至干。这样得到297毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
将290毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯溶解在5.7立方厘米0.1N盐酸乙醇溶液中。这样得到的溶液在温度约20℃下搅拌一小时，然后在温度约40℃减压下(2.7千帕)浓缩至干。将残留的固体溶解在50立方厘米二氯甲烷中，所得到的溶液相继每次用3毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，每次用5毫升蒸馏水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，并在40℃减压下(2.7千帕)浓缩至干。得到270毫克白色的饼，采用在直径2厘米塔中装载的30克二氧化硅(0.04-0.063毫米)进行色谱纯化(淋出剂二氯甲烷-甲醇，以体积计为99-1)，回收10立方厘米馏份。这些馏份只含有所要求的产物，将这些馏份合并，并在20℃下减压(0.27千帕)16小时浓缩至干。这样得到189毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20环氧-1β羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧-19-降-11-紫杉-13α-酯，其特征如下-旋光能力[α]D20＝-24(c＝0.52；甲醇)-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移；以Hz为单位的耦合常数)1.28(s，9H-C(CH3)3)；1.41(S，3H-CH3，在16位或17位)；1.44(mt，1H-H，在7位)；1.57(s，3H-CH3，在16或17位)；1.69和2.25(分别dd et mt，J＝6 et 5.5，每个1H-CH2-，在19位)；1.89(s，1H-OH在1位)；1.92(s，3H-CH3)；2.11和2.50(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4.5Hz，每个1H-CH2-，在6位)；2.25和2.39(2mt，每个1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.29(mt，1H-OH，在2位)；4.04和4.32(2d，J＝9，每个1H-CH2-，在20位)；4.15(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.62(mt，1H-H，在2′位)；4.74(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.28(d宽，J＝10，1H-H，在3位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.61(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.28(宽t，J＝9，1H-H，在13位)；6.64(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3位)；7.51[(mt，3H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)和-C5H4N(-H，在5位)]；7.60[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；7.85[(dt，J＝8和1.5，1H-C5H4N(-H，在4位)]；8.11[(d，J＝8.1H-C5H4N(-H，在3位)]；8.15[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和-H，在6位)]；8.80[(宽d，J＝4.5，1H-C5H4N(-H，在6位)]。
可以下述方式制备3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯在200立方厘米无水甲醇含有5.5克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯的溶液中，该溶液保持在氩气下，并保持搅拌，在温度约20℃下加入20克粉末状4分子筛和9.3克碘化锌。将该反应介质在温度约20℃下保持搅拌3天，然后，再加入3.72克碘化锌和4克4分子筛，并且在温度约20℃下继续搅拌24小时。用装有硅藻土的烧结玻璃过滤器过滤该反应混合物。该烧结玻璃过滤器用100立方厘米二氯甲烷洗涤，将滤液合并并倒入200立方厘米蒸馏水中。搅拌该两相混合物30分钟，然后采用倾析法分离含水相，再每次用200立方厘米二氯甲烷反萃取三次。这些有机相合并，再用50毫升蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到5.3克白色的饼，采用在直径3.8厘米塔中装载的160克二氧化硅(0.04-0.063毫米)进行色谱纯化(淋出剂二氯甲烷-甲醇，以体积计为99-1)，回收100立方厘米馏份。这些馏份只含所要求的产物，将这些馏份合并并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，于是得到3.7克白色的饼，采用在直径3.8厘米塔中装载的175克二氧化硅(0.04-0.063毫米)进行色谱纯化(淋出剂二氯甲烷-甲醇，以体积计为99.6-0.4)，回收50立方厘米馏份。这些馏份只含所要求的产物，将这些馏份合并并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，于是得到1.78克白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
可以下述方式制备3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯在190立方厘米无水乙酸乙酯含有4.01克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸溶液，该溶液保持在氩气下，并保持搅拌，在温度约20℃下加入4.75克2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯，0.5克4-二甲基氨基吡啶和3.01克N，N’-二环己基碳化二亚胺。让该反应介质在温度约20℃下保持搅拌2小时，然后，用装有硅藻土的烧结玻璃过滤器过滤。每次用50立方厘米乙酸乙酯洗涤烧结玻璃过滤器2次，合并滤液，再每次用50立方厘米蒸馏水洗涤5次，用硫酸镁进行干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到9.67克黄色的饼。该饼用70立方厘米二异丙醚溶解。得到的悬浮液在温度约20℃下搅拌1小时，然后采用烧结玻璃过滤器过滤。该烧结玻璃过滤器每次用20立方厘米二异丙醚洗涤两次，将滤液合并并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到8.09克黄色的饼，采用在直径3.8厘米塔中装载的250克二氧化硅(0.063-0.2毫米)进行色谱纯化(淋出剂二氯甲烷-甲醇，以体积计为99-1)，回收100立方厘米馏份。这些馏份只含所要求的产物，将这些馏份合并并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到7.23克白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
以下述方式可以制备3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸通过蒸馏20立方厘米溶剂，使200立方厘米甲苯含有10.0克3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸甲酯和0.25克对甲苯磺酸吡啶鎓的溶液脱水。在5分钟内往处于沸腾的加热反应混合物中加6.34立方厘米对甲氧基苯醛二甲基乙缩醛。加料期间蒸去50立方厘米溶剂，然后再蒸馏100立方厘米溶剂。在冷却到温度约20℃后，在10分钟内加入80立方厘米环己烷。将该混合物冷却到0-5℃。所得到的浆体用烧结玻璃过滤器过滤，其滤饼用40立方厘米环己烷洗涤，然后在温度约20℃下减压干燥。这样得到10.39克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-甲氧基羰基-1，3-(2R，4S，5R)噁唑烷，其产率为74％，该化合物具有下述的特征-红外光谱(与KBr一起压片)特征吸收带3100-3000，2980，2960，2930，2910，2840，1740，1700，1614，1514，1460，1435，1390，1370，1245，1175，1165，816，760 et 700cm-1-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3；温度323°K；以ppm为单位的化学位移；以Hz为单位的耦合常数1.11(s，9H)；3.60(s，3H)；3.82(s，3H)；4.58(d，J＝5.1H)；5.42(宽d，J＝5，1H)；6.38(宽s，1H)；6.92(d，J＝7.5，2H)；7.30～7.45(mt，7H)。
在27立方厘米甲醇含有3.0克上述得到的产品的溶液中，加入14立方厘米含0.31克一水合氢氧化锂的水溶液。在温度约20℃搅拌2小时。减压蒸除甲醇，然后，加入40立方厘米二氯甲烷。在强烈的搅拌下，加入1N盐酸酸化这种反应混合物，直至达到pH＝1。在倾析后，每次用40立方厘米二氯甲烷萃取水相2次。这些合并的有机相用硫酸钠进行干燥。在过滤和蒸去溶剂之后，得到2.88克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸，其产率为94.5％，该化合物具有如下特征-红外光谱(与KBr一起压片)特征吸收带3325-2675，2980，2955，2935，2845，1755，1700，1615，1590，1515，1460，1250，1175，1030，835，765和705cm-1-质子核磁共振(250MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移；以Hz为单位的耦合常数)1.08(s，9H)；3.82(s，3H)；4.61(d，J=5，1H)；5.42(宽d，J＝5，1H)；6.38(宽s，1H)；6.92(d，J＝7.5，2H)；7.30至7.45(mt，7H)。
可以下述方式制备2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯在75立方厘米乙腈和7.5立方厘米无水四氢呋喃混合物含有3.85克2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羟基-5β，20-环氧-9-氧代-7β-三氟甲基磺酰氧基-11-紫杉烯的溶液中，该溶液保持在氩气下，还保持搅拌，在温度约20℃下加入1.9克粉末状4A分子筛和5.8克氯化钠。其反应混合物在温度约20℃下搅拌30分钟，然后加热直至进行回流(75℃)，并且保持回流2.5小时。在冷却直至达到温度约20℃后，用烧结玻璃过滤器过滤该反应混合物。每次用80立方厘米二氯甲烷洗涤该烧结玻璃过滤器3次，合并滤液，再相继用25立方厘米饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，和每次用25立方厘米蒸馏水洗涤2次，再用硫酸镁进行干燥，过滤和在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到3.5克白色的饼，采用在直径3.5厘米塔中装载的140克二氧化硅(0.063-0.2毫米)进行色谱纯化(淋出剂二氯甲烷-甲醇，以体积计为99-1)，回收50立方厘米馏份。这些馏份只含所要求的产物，将这些馏份合并并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到2.7克白色饼状的2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯。
可以下述方式制备2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羟基-5β，20-环氧-9-氧代-7β-三氟甲基磺酰氧基-11-紫杉烯在50立方厘米二氯甲烷含有0.59克2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-环氧-9-氧代-1β，7β，13α-三羟基-11-紫杉烯(桨果赤霉素III)的溶液中，该溶液保持在氩气下，并保持搅拌，在温度约20℃下加入0.32立方厘米无水吡啶，然后在温度约20℃下滴加0.25立方厘米三氟甲磺酸酐。然后，反应混合物加热回流(40℃)3小时，再加入0.08立方厘米三氟甲磺酸酐，并且继续加热回流1小时。在冷却直至达到温度约20℃后，将这种反应介质倒入50立方厘米二氯甲烷和20立方厘米蒸馏水的混合物中。采用倾析法分离有机相，相继用10立方厘米1N盐酸水溶液和每次用10立方厘米蒸馏水2次洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤和在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.75克白色的饼，采用在直径2.5厘米塔中装载的60克二氧化硅(0.063-0.2毫米)进行色谱纯化(淋出剂二氯甲烷-甲醇，以体积计为98.5-1.5)，回收20立方厘米馏份。这些馏份只含所要求的产物，将这些馏份合并并在40℃减压下(2.7千帕)浓缩至干。于是得到0.675克白色饼状的2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羟基-5β，20-环氧-9-氧代-7β-三氟甲基磺酰氧-11-紫杉烯。
可以下述方式制备2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-环氧-9-氧代--1β，7β，13α-三羟基-11-紫杉烯(桨果赤霉素III)在2.7升吡啶含有293.9克10-脱乙酰基桨果赤霉素III的溶液中，在1小时20分钟内加入182克三乙基甲硅烷氯化物。所得到的溶液在5℃搅拌40小时。这时添加360克乙酸酐，同时保持温度5℃。所得到的悬浮液在20℃搅拌48小时，然后倒入40升冰水中。生成的沉淀采用过滤法分离，再每次用2升水洗涤8次，最后溶解在3升乙酸乙酯中。用硫酸镁干燥该有机相。在过滤和减压浓缩后，得到的产物在异丙醚中进行结晶。于是得到7-三乙基甲硅烷基桨果赤霉素III，其产率为77％，该化合物具有如下特征熔点254℃-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3，δ，以ppm为单位)；0.58(mt，6HCH2乙基)；0.92(t，J＝7.5Hz，9HCH3乙基)；1.02(s，3HCH3)；1.18(s，3HCH3)；1.68(s，3HCH3)；1.75(宽s，1HOH，在1位)；1.87和2.53(2mt，每个1HCH2，在6位)；2.18(s，6HCH3和COCH3)；2.27(mt，2HCH2，在14位)；2.28(s，3HCOCH3)；2.47(宽s，1HOH，在13位)；3.88(d，J＝7Hz，1HH3)；4.13和4.30(2d，J＝8.5Hz，每个1HCH2，在20位)；4.50(dd，J＝11和7Hz，1HH在7位)；4.81(mt，1HH，在134位)；4.95(宽d，J＝10Hz，1HH在5位)；5.63(d，J＝7Hz，1HH2)；6.46(s，1HH，在10位)；7.46(t，J＝8.5Hz，2H-OCOC6H5H，间位)；7.60(t，J＝8.5Hz，1H-OCOC6H5H，对位)；8.10(d，J＝8.5Hz，2H-OCOC6H5，H邻位)。
在3立方厘米乙腈和2.4立方厘米吡啶混合物含有350毫克7-三乙基甲硅烷基桨果赤霉素III溶液中，加入2.3克三氟乙酸。在50℃搅拌48小时。冷却后用50立方厘米二氯甲烷溶解反应混合物，每次用5立方厘米蒸馏水洗涤2次，再用10立方厘米1N盐酸洗涤，而后每次用5立方厘米蒸馏水洗涤2次，并且用硫酸镁进行干燥。在过滤和减压浓缩至干后，得到330毫克产物，该产物采用在直径2厘米塔中装载的30克二氧化硅进行色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(以体积计为99-1)混合物淋洗，除去前面300立方厘米淋出液。后续的275立方厘米淋出液在浓缩至干后得到235毫克呈白色饼状的桨果赤霉素III。其产率是83％。实施例2如实施例1一样操作，但是使用270毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和46毫克2-噻吩羧酸，得到230毫克白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(2-噻吩基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用225毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β(2-噻吩基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到151毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(2-噻吩基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-23(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数J)；1.27(s，9H-C(CH3)3)；1.32(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.39(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.43(mt，1H-H，在7位)；1.70和2.27(分别是dd和mt，J＝6.5和5，每个1H-CH2-，在19位)；1.89(s，1H-OH，在1位)；1.91(s，3HCH3)；2.13和2.48(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每个1H-CH2-，在6位)；2.25和2.39(分别是dd和mt，J＝15.5和9，每个1H-CH2-，在14位)；2.39(s，3H-COCH3)；3.28(mt，1H-OH，在2′位)；4.05和4.33(2d，J＝9，每个1H-CH2-，在20位)；4.14(d，J＝7.5，1H-H，在3′位)；4.62(mt，1H-H在2′位)；4.75(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.28(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.37(d，J＝10，1H-CONH-)；5.72(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.30(宽t，J＝9，1H-H，在13位)；6.52(s，1H-H，在10位)；7.15[(dd，J＝5和3.5，1H-C4H3S(-H在4位)]；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；7.62[(dd，J＝5和1.5，1H-C4H3S(-H，在5位)]；7.88[(dd，J＝3.5和1.5，1H-C4H3S(-H在3位)]；8.15(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)。实施例3如实施例1一样操作，但是使用270毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和0.038立方厘米环戊烷羧酸，得到187毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环戊基羰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降--紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用182毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环戊基羰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到100毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环戊基羰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-40(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数J)1.26(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.29(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.29(s，9H-C(CH3)3)；1.40(mt，1H-H，在7位)；从1.50到1.80[(mt，4H-C5H9(-CH2，在3位-CH2，在4位)和1H.-CH2-，在19位)]；1.86(S，4H-CH3和-OH，1位)；1.85-2.05[mt，4H，-C5H9C-CH2在2位和-CH2，在5位)]；2.11和2.47(分别，宽d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每个1H-CH2-在6位)；2.22和2.38(分别dd和mt，J＝15.5和9，每个1H-CH2-，在1 4位)；2.25(mt，1H-CH2-，在19位)；2.39(s，3H-COCH3)；2.90(mt，1H-C5H9(-CH＜在1位)]；3.26(mt，1H-OH在2位)；4.03et 4.31(2d，J＝9，每个1H-CH2-，在20位)；4.11(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.62(mt，1H-H，在2位)；4.74(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.28(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.27(宽t，J＝9，1H-H，在13位)；6.32(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.60[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(H，在4位)]；8.15(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位，H，在6位)]。实施例4
如实施例1一样操作，但是使用270毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和0.028立方厘米环丙烷羧酸，得到110毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环丙基羰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用110毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环丙基羰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。得到62毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环丙基羰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-35(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数J)0.98和1，13(2mt，每个2H-C3H5(-CH2，-在2位，和-CH2-在3位)；1.27(s，3H-CH3，在16或在17位)；1.30(s，12H-CH3，在16位或在17位和-C(CH3)3)；1.38(mt，1H-H在7位)；1.67和2.26(分别，dd和mt，J＝6.5和5，每个1H-CH2，-在19位)；1.74(mt，1H-C3H5-(CH＜，在1位)；1.86(s，4H-OH，在1位和-CH3)；2.12和2.44(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每个1H-CH2，在6位)；2.25和2.38(分别dd和mt，J＝16和9，每个1H-CH2，在14位)；2.38(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.03和4.32(2d，J＝9，每个1H-CH2-，在20位)；4.10(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.62(mt，1H-H，在2位)；4.72(d，J＝4.5，1H-H，m在5位)；5.29(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.36(d，J＝10，1H-CONH-)；5.67(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.28(宽t，J＝9，1H-H，在13位)；6.34(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H在5位)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.15[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例5如实施例1一样操作，但是使用280毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和41.5毫克2-呋喃羧酸，得到201毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(2-呋喃基羰基)氧基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用197毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧--10β-(2-呋喃基羰基)氧基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到137毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧--10β-(2-呋喃基羰基)氧基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-19(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数 J)1.28(S，9H-C(CH3)3；1.32(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.38(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.43(mt，1H-H，在7位)；1.70和2.28(分别dd和mt，J＝7和5，每个1H-CH2-在19位)；1.89(s，1H-OH，在1位)；1.91(s，3H-CH3)；2.12 et 2.49(分别宽d和d，J＝16和J＝16和4.5，每个1H-CH2-，在6位)；2.27和2.40(分别dd和mt，J＝16和9，个1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.26(mt，1H-OH，在2′位)；4.05和4.33(2d，J＝9，每个1H-CH2，在20位)；4.10(d，J＝7.5，1H-H3)；4.63(mt，1H-H在2′位)；4.72(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.29(宽d，J＝10，1H-H在3′位)；5.36(d，J＝10，1H-CONH-)；5.71(d，J＝7.5，1H-H在2位)；6.29(宽t，J＝9，1H-H，在13位)；6.53(s，1H-H，在10位)；6.56[(dd，J＝5和1.5，1H-C4H3O(-H，在4位)]；7.26[(d，J＝4.1H-C4H3O(-H，在3位)]；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.61(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；7.64(宽s，1H-C4H4O(-H，在5位)]；8.15(d，J＝7.5＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例6如实施例1一样操作，但是使用280毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和45毫克苯甲酸，得到190毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α，10β-二苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用190毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α，10β-二苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到120毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α，10β-二苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-28(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm计化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数J)1.29(s，9H-C(CH3)3)；1.34(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.42(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.42(mt，1H-H，在7位)；1.69和2.27(分别dd和mt，J＝7和5，每个1H-CH2-在19位)；1.91(s，1H-OH，在1位)；1.92(s，3H-CH3)；2.13和2.50(分别宽d和dt，J＝16和4.5，每个1H-CH2-，在6位)；2.26和2.41(每个dd和mt，J＝16和9，每个1H-CH2-，在14位)；2.41(s，3H-COCH3)；3.26(mt，1H-OH，在2′位)；4.07和4.34(2d，J＝9，每个1H-CH2，在20位)；4.18(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.75(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.29(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.37(d，J＝10，1H-CONH-)；5.73(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.29(宽t，J＝9，1H-H，在13位)；6.60(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5在3′位)；7.49和7.51[(2t，J＝7.5，每个2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；从7.55到7.65[(mt，2H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.09和8.17[(2d，J＝7.5，每个2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例7如实施例1一样操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和0.686立方厘米3-甲基-丙-2-烯酸酐，得到237毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-(3-甲基-丙-2-烯酰基)氧基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用270毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-(3-甲基-丙-2-烯酰基)氧基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到192毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-(3-甲基-丙-2-烯酰基)氧基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-34(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数J)；1.27(s，12H-C(CH3)3和-CH3，在16位或在17位)；1.30(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.39(mt，1H-H，在7位)；1.67和2.26(分别dd和mt，J＝6.5和5.5，每个1H-CH2，在19位)；1.86(s，4H-OH在1位和-CH3)；1.93(dd，J＝7.5和1.5，3H-CH3)；2.11和2.47(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每个1H-CH2-，在6位)；2.23和2.39(分别dd和mt，J＝16和9，每个1H-CH2-，在14位)；2.38(s，3H-COCH3)；3.25(mt，1H-OH，在2′位)；4.04和4.30(2d，J＝9，每个1H-CH2-，在20位)；4.12(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.62(mt，1H-H，在2′位)；4.73(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.29(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.36(d，J＝10，1H-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；5.98[(dd，J＝16和1.5，1H-OCOCH＝CH-CH3)]；6.27(宽t，J＝9，1H-H，在13位)；6.40(s，1H-H，在10位)；7.07[(dt，J＝16和7.5，1H-OCOCH＝CH-CH3)]；从7.25到7.50(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.15[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例8如实施例1一样操作，但是使用220毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和28毫克氯代乙酸，得到100毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-氯乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1-样操作，但是使用155毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-氯乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到64毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-氯乙酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-39(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数J)；1.27(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.29(s，12H-CH3，在16位或在17位和-C(CH3)3)；1.39(mt，1H-H，在7位)；1.71和2.26(分别dd和mt，J＝7和5.5，每个1H-CH2-，在19位)；1.87(s，4H-OH在1位和-CH3)；2.12和2.47(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每个1H-CH2-，在6位)；2.27和2.38(dd和dt，J＝(6和9，1H-CH2-在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.03和4.32(2d，J＝9，个1H-CH2-，在20位)；4.07(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.26(AB限，J＝16，2H-OCOCH2Cl)；4.62(mt，1H-H，在2′位)；4.74(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.28(宽d，J＝10Hz，1H，在3′位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H-H2)；6.28(宽t，J＝9Hz，1H-H，在13位)；6.38(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.16(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例9如实施例7一样操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和52.4毫克乙氧基羰基乙酸，得到180毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-乙氧基羰基乙酸基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例7一样操作，但是使用190毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-乙氧基羰基乙酸基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到73毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-乙氧基羰基乙酸基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-28(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数J)；1.24(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.28(s，12H-C(CH3)3和-CH3，在16位或在17位)；1.32(t，J＝7.5，3H-OCOCH2COOCH2CH3)；1.41(mt，1H-H，在7位)；1.72和2.22(分别dd和mt，J＝6.5和5，1H每个-CH2-，在19位)；1.89(s，4H-OH，在1位和-CH3)；2.15和2.50(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每个1H-CH2-，在6位)；2.28和2.40(分别dd和mt，J＝16和9，1H-CH2-在14位)；2.42(s，3H-COCH3)；3.32(mt，1H-OH，在2′位)；3.58(AB限，2H-OCOCH2COOCH2CH3)；4.08和4.35(2d，J＝9Hz，每个1H-CH2-，在20位)；4.10(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.28(q，J＝7.5，2H-OCOCH2COOCH2CH3)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.75(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.29(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.39(d，J＝10，1H-CONH-)；5.69(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.30(宽t，J＝9，1H-H，在13位)；6.38(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.50(mt，5H-C6H5在3′位)；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.62[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.18[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例10如实施例1一样操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和584毫克丙烯酸酐，得到160毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-10β-丙烯酰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用196毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-10β-丙烯酰氧基--2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到113毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-10β-丙烯酰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-39(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数J)；1.27[s，12H-C(CH3)3和CH3，在16位或在17位]；1.30(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.39(mt，1H-H，在7位)；1.68和2.26(分别dd和mt，J＝6.5和5，每个1H-CH2-，在19位)；1.86(s，1H-OH1)；1.88(s，3H-CH3)；2.13和2.49(分别宽d和dt，J＝15和J＝15和4，每个1H-CH2-，在6位)；2.25和2.39(2mts，每个1H-CH2-，在14位)；2.38(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.06和4.34(2d，J＝9，每个1H-CH2-，在20位)；4.13(d，J＝7，1H-H，在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.75(d，J＝4，1H-H，在5位)；5.29(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.69(d，J＝7，1H-H，在2位)；5.95和6.53(2dd，分别J＝10和1.5和J＝16和1.5，每个1H-OCOCH＝CH2)；6.27(dd，J＝16和10，1H-OCOCH＝CH2)；6.29(mt，1H-H，在13位)；6.42(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.63[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H在4位)]；8.17(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例11如实施例1一样操作，但是使用250毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和41毫克3-吡啶羧酸，得到269毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用264毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β(3-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到169毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-25(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数 J)；1.29[(s，9H-C(CH3)3]；1.34(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.41(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.45(mt，1H-H，在7位)；1.74和2.29(分别dd和mt，J＝6.5和5.5，每个1H-CH2，-在19位)；1.94(s，3H-cH3)；2.14和2.52(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4，1H每个-CH2-，在6位)；2.29和2.43(2mts，每个1H-CH2-在14位)；2.43(s，3H-COCH3)；3.31(mt，1H-OH，在2′位)；4.07和4.35(2d，J＝9，每个1H-CH2-，在20位)；4.17(d，J＝7.5，1H-H，在3′位)；4.64(mt，1H-H，在2′位)；4.77(d，J＝4，1H-H在5位)；5.30(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.37(d，J＝10，1H-CONH-)；5.74(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.32(宽t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.63(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.45[(dd，J＝8和5.5，1H-OCOC5H4N(-H在5位)]；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，3和H5)]；7.63[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.18[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和-H，在6位)]；8.36[(dt，J＝8和1.5，1H-OCOC5H4N(-H，在4位)]；8.84(dd，J＝5.5和1.5，1H-OCOC5H4N(-H，在6位)]；9.29(d，J＝1.5，1H-OCOC5H4N(-H，在24位)]。实施例12如实施例1一样操作，但是使用250毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和42毫克3-噻吩羧酸，得到180毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(3-噻吩甲酰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用175毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(3-噻吩甲酰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到102毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(3-噻吩甲酰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-16(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数 J)；1.30[s，9H-C(CH3)3]；1.33(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.40(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.44(mt，1H-H，在7位)；1.72和2.29(2dd，分别J＝6.5和5.5和J＝10和6.5，每个1H-CH2-19)；1.92(s，4H-CH3和-OH，在1位)；2.14和2.51(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4，每个1H-CH2-，在6位)；2.26和2.42(2mts，每个1H-CH2-，在14位)；2.42(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.06和4.32(2d，J＝9，每个1H-CH2-在20位)；4.17(d，J＝7.5，1H-H在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.76(d，J＝4，1H，在5位)；5.29(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.72(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.30(宽t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.53(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45[mt，6H-C6H5，在3′位和-OCOC4H3S(-H，在5位)]；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.57[宽d，J＝5.5，1H-OCOC4H3S(-H，在4位)]；7.62[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.17[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H-在6位)]；8.19[mt，1H-OCOC4H3S(-H，在2位)]。实施移13如实施例1一样操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和713毫克乙烯基乙酸酐，得到114毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-10β-烯丙基羰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
可以下述方式制备乙烯基乙酸酐在20立方厘米二氯甲烷含有3.42克N，N’-二环己基碳化二亚胺溶液中，该溶液保持在氩气氛下，并且保持搅拌，在温度约20℃下滴加2.8立方厘米乙烯基乙酸。反应介质在温度约20℃下保持搅拌3天，然后用装有硅藻土的烧结玻璃过滤器过滤。每次用10立方厘米二氯甲烷洗涤烧结玻璃过滤器2次，合并这些滤液，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到2.96克呈黄油状的乙烯基乙酸酐。
如实施例1一样操作，但是使用140毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-10β-烯丙基羰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到80毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-10β-烯丙基羰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-34(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl2；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数 J)；1.26(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.29[s，12H-C(CH3)3和-CH3，在16位或在17位)；1.38(mt，1H-H，在7位)；1.69和2.26(2dd，分别J＝6.5和5.5和J＝10和6.5，每个1H-CH2-，在19位)；1.84(s，1H-OH，在1位)；1.85(s，3H-CH3)；2.12和2.46(分别宽d与dt，J＝16和J＝16与4，1H-CH2-，在6位)；2.24和2.40(2mts，每个1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.27(mt，3H-OH，在2′位和OCOCH2-CH＝CH2)；4.05和4.32(2d，J＝9，每个1H；-CH2-，在20位)；4.11(d，J＝7.5，1H-H在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.73(d，J＝4，1H-H，在5位)；5.24和5.26(2dd，分别J＝8和2和J＝18和2，每个1HOCOCH2-CH＝CH2)；5.29(宽d，J＝10，1H-H3′)；5.34(d，J＝10，1H-CONH-)；5.69(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.00(mt，1HOCOCH2-CH＝CH2)；6.28(宽t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.34(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.62[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.15(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例14如实施例1一样操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和45毫克3-呋喃羧酸，得到282毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(3-呋喃酰基)氧基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1-样操作，但是使用282毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(3-呋喃酰基)氧基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到143毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-10β-(3-呋喃酰基)氧基-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-26(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数 J)；1.29[mt，12H-C(CH3)3和-CH3，在16位或在17位]；1.35(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.43(mt，1H-H，在7位)；1.70和2.27(2dd，分别J＝6.5和5.5和J＝10和5.5，每个1H-cH2-19)；1.87(s，1H-OH，在1位)；1.92(s，3H-CH3)；2.13和2.50(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4，每个1H-CH2-，在6位)；2.27和2.40(2mts，每个1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.05和4.33(2d，J＝9，每个1H-CH2-，在20位)；4.15(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.6 3(mt，1H-H，在2′位)；4.76(d，J＝4，1H-H，在5位)；5.29(宽d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.36(d，J＝10，1H-CONH-)；5.72(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.30(宽t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.52(s，1H-H，在10位)；6.79(d，J＝1.5，1H-OCOC4H3O(-H，在4位)]从7.25到7.45(mt，5H -C6H5，在3′位)；7.48(宽t，J＝1.5，1H-OCOC4H3O(-H，在5位)]；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.63[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.09[宽s，1H-OCOC4H3O(-H，在2位)]；8.17[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。实施例15如实施例1一样操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羟基-5β，20-环氧-7β，8β-亚甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和50毫克4-吡啶羧酸，得到296毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(4-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如实施例1一样操作，但是使用296毫克3-叔丁氧基羧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代-10β-(4-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到159毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，8β-亚甲基-9-氧代--10β-(3-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-23(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；以ppm为单位的化学位移δ；以Hz为单位的耦合常数 J)；1.27[(s，9H-C(CH3)3]；1.32(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.39(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.42(mt，1H-H，在7位)；1.70和2.27(分别dd和mt，J＝6和5.5，每个1H-CH2，在19位)；1.90(s，3H-CH3)；1.91(s，1H-OH，在1位)；2.13和2.50(分别宽d和dt，J＝16和J＝16和4，每个1H-CH2-，在6位)；2.27和2.40(2mts，每个1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.04和4.32(2d，J＝9每个1H-CH2-，在20位)；4.13(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.76(d，J＝4.1H-H，在5位)；5.27(宽d，J＝10z，1H-H，在3′位)；5.33(d，J＝10，1H-CONH-)；5.72(d，J-7.5，1H-H，在2位)；6.29(宽t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.58(s，1H-H，在10位)；从7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.63[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；7.88[(dd，J＝6和1.5，2H-OCOC5H4N(-H，在3位和-H，在5位)]；8.17[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和-H，在6位)]；8.82[(dd，J＝6和1.5，2H-OCOC5H4N(-H，在2位和-H，在6位)]。
其中Z代表通式(II)所示基团的新型化合物I具备明显的抑制不正常细胞增殖的活性并且能够对与不正常细胞增殖相关的病症患者产生治疗作用。这些病症包括不同组织和/或器官的恶性细胞或非恶性细胞的不正常细胞增殖，这些器官和/或组织包括，但不限于肌肉组织、骨骼或结缔组织、皮肤、脑、肺、性器官、淋巴系统或肾、乳房细胞或血细胞、肝、消化器官、肾上腺、胰腺或甲状腺。这些病症还包括固体肿瘤、牛皮癣、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、肠癌、胃癌、肾癌或睾丸癌、Kaposi肉瘤、胆管癌、绒毛膜癌、神经母细胞癌、Wilms肿瘤、Hodgkin病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性或慢性颗粒细胞淋巴瘤。本发明的新型化合物特别适用于治疗卵巢癌。本发明化合物可被用于防治或延缓这些病症的出现或复发或用于治疗这些疾病。
本发明的化合物可以依据适用于所选用的给药途径的不同形式被施用于患者，这些给药途径以非肠胃方式为佳。非肠胃给药包括静脉内给药、腹膜内给药、肌肉或皮下给药。更优选腹膜内或静脉内给药。
本发明还包括含有至少一种其数量足以适用于人体或兽体治疗的化合物I的药物组合物。该组合物可按照常规方法采用一种或多种药物可接受的助剂、载体或赋形剂来制备。适宜的载体包括稀释剂、无菌含水介质和无毒溶剂。该组合物优选以水溶液或悬浮液、可被注射溶液的形式存在，其中含有乳化剂、着色剂、防腐剂或稳定剂。
可以依据产物的溶解性和化学性质、具体的给药途径和有经验的药剂实践选择助剂或赋形剂。
对于非肠胃给药来说，可以使用含水或不含水无菌溶液或悬浮液。为了制备非水溶液或悬浮液，可以使用天然植物油如橄榄油、芝麻油或石蜡油或可注射有机酯如油酸乙酯。无菌水溶液可以由药物可接受的盐的水溶液构成。这些水溶液适合于在宜于通过例如足量NaCl或葡萄糖调节其pH值和实现等渗性的条件下进行静脉内注射。可以通过加热或其它任何不改变组成的方式进行灭菌处理。
当然，所有进入本发明组合物的化合物都应该是纯态的或者对其用量来说是无毒的。
该组合物可以含有至少0.01％治疗活性化合物。组合物中活性化合物的数量符合剂量学标准。优选地，该组合物的制备方式导致非肠胃给药单位剂量含约0.01-1000mg活性化合物。
治疗过程可以与包括抗致瘤药疗法、单克隆抗体疗法、免疫治疗或放射治疗在内的其它疗法或生物响应改性疗法共同进行。响应改性剂包括，但不限于淋巴细胞活素和细胞因子如白介素、干扰素(α、β或δ)和TNF。其它在治疗由于细胞不正常增殖造成的疾病过程中适用的化学治疗剂包括，但不限于烷基化剂如氮芥类例如氮芥、环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝替脲如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星，三氮烯如达卡巴嗪，抗代谢物如叶酸类似物例如甲氨蝶呤，嘧啶类似物如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤的类似物如巯嘌呤和硫鸟嘌呤，天然化合物如长春花属生物碱如长春碱、长春新碱和Vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素C，酶如门冬酰胺酶，其它试剂如铂的配合物例如顺铂、被取代尿素例如羟基脲，甲肼衍生物如丙卡巴肼，肾上腺皮质抑制剂如米托坦和氨鲁米特，激素与拮抗剂如肾上腺皮质类固醇如泼尼松，黄体制剂如羟孕酮己酸酯、甲氧孕甾酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯，雌激素如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬，雄激素如丙酸睾酮和氟甲睾酮。
实施本发明方法的剂量可以进行预防治疗或产生最大治疗响应。剂量根据给药形式、所选用的具体化合物和待治疗客体的具体特征确定。一般地，其剂量对于由于不正常细胞增殖导致的疾病具有疗效。本发明化合物可以随时被施用以便产生所需疗效。一些患者可以对较重或较轻剂量迅速产生反应，随后需要少量药剂维持药物作用或完全不需要这种维持作用。一般地，在治疗初期采用小剂量，必要时，剂量越来越大，直至产生最佳疗效为止。对于其它患者而言，根据患者的生理需要每日可以保持1-8次用药、以1-4次为佳，对于某些患者同样可能的是有必要每日只用药1-2次。
人体用药剂量一般为0.01-200mg/kg。对于腹膜内给药，剂量通常为0.1-100mg/kg，以0.5-50mg/kg为佳，以1-10mg/kg为更佳。对于静脉内给药，剂量通常为0.1-50mg/kg，以0.1-5mg/kg为佳，以1-2mg/kg为更佳。当然，为选择更适宜的剂量，应该考虑给药途径、患者体重、其总体健康状况、其年龄和可以影响疗效的所有因素。
下列实施例描述本发明组合物。
实施例将40mg实施例1得到的化合物溶于1cm3EmlpHor EL 620和1cm3乙醇中，随后用18cm3生理盐水稀释该溶液。
通过导入生理盐水之中将该组合物灌注1小时。
权利要求
1.下述通式的新紫杉化合物
式中R代表-含有1-8个的碳原子的直链或支链烷基，其碳原子被下述原子或基团取代选自氟、氯、溴和碘原子的卤素原子，或氨基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，该二烷基氨基中每个烷基部分都含1-4个碳原子，或者每个烷基部分与其连接的氮原子构成5或6员饱和杂环基，或许还含有选自氧、硫、氮原子的第二个杂原子(或许被含1-4个碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，或羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷基氧羰基、氰基、氨甲酰基、其烷基部分含1-4个碳原子的N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基，其中每个烷基部分都含1-4个碳原子，或者每个烷基部分与其连接的氮原子构成5或6员饱和杂环基，还或许含有选自氧、硫、氮原子的第二个杂原子(或许被含1-4个碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，-含有2-8个碳原子的直链或支链烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子的环烯基，这些基或许被下述原子或基团取代选自氟、氯、溴和碘原子的卤素原子，或氨基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，该二烷基氨基中每个烷基部分都含1-4个碳原子，或者每个烷基部分与其连接的氮原子构成5或6员饱和杂环基，或许还含有选自氧、硫、氮原子的第二个杂原子(或许被含1-4个碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，或羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、其烷基部分含1-4个碳原子的N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基取代，其中每个烷基部分都含1-4个碳原子，或者每个烷基部分与其连接的氮原子构成5或6员饱和杂环基，还或许含有选自氧、硫、氮原子的第二个杂原子(或许被含1-4个碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)，或-苯基或5或6员含有作为杂原子的氧、硫或氮的杂环基，和Z代表氢原子或下述通式的基
式中R1代表或许被一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述原子或基选自卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或R2-O-CO-基，式中R2代表-含1-8个碳原子的烷基、含2-8个碳原子的链烯基、含3-8个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、含7-10个碳原子的双环烷基，这些基或许用选自如下的一个或多个取代基取代卤素原子和羟基、含1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含1-4个碳原子的双烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、1-哌嗪基(或许用含1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基在4位取代)、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、苯基(或许用选自卤素原子或含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基的一个或多个原子或基取代)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，-或许用一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或α或β萘基卤素原子和含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基，-5员芳族杂环基，优选自呋喃基和噻吩基，-或许用一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代的含4-6个碳原子的饱和杂环基，R3代表含1-8个碳原子的直链或支链烷基、含2-8个碳原子的直链或支链烯基、含2-8个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、或许被选自如下的一个或多个原子或基取代的苯基或α或β萘基卤素原子和烷基、链烯基、链烧基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳基氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环，这些杂原子选自氮、氧或硫原子，或许还被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子和烷基、烷氧基、芳基、芳基氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其条件是在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环取代基的情况下，这些烷基和其他基的烷基部分含有1-4个碳原子，并且链烯基和链炔基含有2-8个碳原子，芳基是苯基、α-或β-萘基。
2.根据权利要求1的新紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个相同或不同原子或基取代的苯基，这些原子或基选自卤素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰基氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R代表含有3-6个碳原子的环烷基或苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基和2-噻吩基或3-噻吩基。
3.根据权利要求1所述的新紫杉化合物，其中式中Z代表氢原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R代表环丙基、环戊基、苯基、2-吡啶基、2-噻吩基或2-呋喃基。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述产品的制备方法，其特征在于用具有下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式(III)的产品
R-CO-OH (IV)其式中R1和R3如权利要求1、2或3中任一项所定义，或R6代表氢原子和R7代表羟基官能团保护基，和/或R6和R7一起构成5或6员杂环，R如前面所定义，或用如卤化物、对称酸酐或混合酸酐之类的这种酸的衍生物酯化通式(III)的产品，以便得到下述通式的产品
式中R1、R3、R6和R7如前面所定义，接着用氢原子置换保护基团R7或R6和R7。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于在缩合剂和活化剂存在下，在-10℃至90℃的有机溶剂中，用通式(IV)的酸进行酯化。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于在活化剂存在下，在0℃至90℃的有机溶剂中，用呈对称酸酐形式的通式(IV)的酸进行酯化。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于在碱存在下，在0℃至80℃的有机溶剂中操作，用呈卤化物形式或与或许即时制备的脂族酸或芳族酸混合的酸酐的形式的通式(IV)的酸进行酯化。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于根据保护基R6和R7的性质，可以采用下述方式用氢原子置换上述保护基1)当R6代表氢原子和R7代表羟基官能团保护基时，可以在温度-10℃至60℃的有机溶剂中操作，所述溶剂选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃或腈，借助单一或混合使用的无机酸或有机酸，用氢原子置换保护基，2)当R6和R7一起构成一个具有如下通式的噁唑烷环时
式中R1如前面所定义，R8和R9相同或不同，代表氢原子、含有1-4个碳原子的烷基、芳烷基，其烷基部分含有1-4个碳原子，其芳基部分代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代、或芳基，它代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基，或R8代表含有1-4个碳原子的烷氧基或三卤甲基，或被一个三卤甲基取代的苯基，和R9代表氢原子，或R8和R9与其连接的碳原子一起构成4-7员环，根据R1、R8和R9的意义，可以按照下述方式操作用氢原子置换由R6和R7构成的保护基a)当R1代表叔丁氧羰基，R8和R9相同或不同，代表烷基、芳烷基或芳基，或R8代表三卤甲基或用三卤甲基取代的苯基，和R9代表氢原子，或R8和R9一起构成4-7员环时，或许在有机溶剂中，用无机酸或有机酸处理通式(V)的酯，得到具有如下通式的产物
式中，R3如前面所定义，可用其苯核或许被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或具有下述通式的产品进行酰化R2-O-CO-X (VIII)式中R2如前面所定义，X代表卤素原子或-O-R2或-O-CO-O-R2残基，以便得到其中Z代表通式(II)基的通式(I)的产物。b)当R1代表或许被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或式中R2如前面所定义的R2O-CO-基，R8代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基或被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基，和R9代表氢原子时，在单一或混合使用的化学计算量或催化量的无机酸或有机酸存在下，在温度-10℃至60℃有机溶剂中操作，用氢原子置换由R6和R7构成的保护基。
9.其中Z代表通式(II)基的通式(I)产品的制备方法，其特征在于用下述通式(X)的酸或用诸如卤化物、对称酸酐或混合酸酐之类的这种酸的衍生物酯化具有下述通式(XI)的桨果赤霉素衍生物
式中R1、R3如权利要求1、2或3中任一项所定义，R6和R7如权利要求4所定义，接着置换保护基，继而用氢原子置换保护基R7或R6和R7。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于其酯化是根据权利要求5、6或7中任一项所述方法进行的。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于根据权利要求8的条件，用氢原子置换保护基R7或R6和R7。
12.根据权利要求1所述的、其中Z代表氢原子的产品的制备方法，其特征在于可以用通式(IV)的酸或诸如卤化物、对称酸酐或混合酸酐之类的这种酸的衍生物酯化具有下述通式的产物
式中Z1代表羟基官能团保护基，接着在不触及该分子残基的条件下用氢原子置换保护基Z1。
13.药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求1-3中任一项所述的、其中Z代表通式(II)基的产品，以及与其配合的一种或多种药学上可接受的产品，这些产品应是惰性的或药学上是活性的。
全文摘要
具有下述通式的新紫杉化合物,式中:R代表取代的烷基,或许被取代的链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、苯基或5或6员芳族或非芳族杂环基,Z代表氢原子或具有下述通式的基:其中R
文档编号C07D405/12GK1179777SQ9619294
公开日1998年4月22日 申请日期1996年4月1日 优先权日1995年4月3日
发明者H·伯查德, J·D·伯尔萨特, A·科莫康 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司