专利名称：新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳环核苷衍生物及其制备方法与含有其为活性成份的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新取代嘧啶二酮衍生物，它可用作抗病毒，后天免疫缺乏症候群(AIDS)治疗剂及其作为的医药盐，本发明亦提供了此等衍生物的制法及含有该等化合物作为有效成分的医药组成物。
现今已经使用多种化合物如AZT、DDC、DDI及D4T作为AIDS的治疗剂，对于AIDS病毒的复制抑制作用也已有医疗作用机制。但这类化合物具有毒性，也具有药物耐受性及不良副作用。为克服此等问题，人们致力于研究开发具有强力活性而具有低毒性的抗病毒化学治疗剂。其中研究集中于嘧啶6-取代核酮苷化合物。但尚未开发N-1取代同素碳环核苷衍生物。
本发明的目的是提供一种新嘧啶二酮衍生物、6-取代嘧啶二酮同素碳环核苷，其可用作抗病毒剂用于治疗后天免疫缺乏症侯群(AIDS)及其可作为医药盐的。本发明的另一个目的是提供这种衍生物的制备方法。
本发明人致力于研究N-1取代同素碳环核苷衍生物，出乎意外地发现该化合物对HIV(AIDS，后天免疫缺乏症侯群)具有强力活性及低毒性。本发明的这种新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳环核苷衍生物具有如下通式(I)通式(I)
其中R1、R2及R3分别表示氢原子、卤原子、C1～C10烷基、C1～C10硫烷基、C3～C8选择性取代环烷基、未饱和烷基、取代烷基羟基或芳基羟基、C1～C10烷胺基、硝基、C1～C4低碳酯基、低碳硫低碳烷氧基、C1～C4低碳硫烷氧基；Z表示氧原子、硫原子、碳原子及羰基；X表示氧原子、硫原子；n表示1～3的整数；及(sub)cycloalk(en)yl表示
或
其中
代表
或
其中R4及R5分别表示氢原子、羟甲基、被护羟甲基、苄基、取代羰基、取代烷基磺酰基或芳基磺酰基，取代硅烷基等。
C1～C10烷基表示直链或支链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、第三丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、2-甲基-戊基等。
C1～C10硫烷基表示直链或支链硫烷基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、2-甲基-戊硫基等。
C3～C8选择性取代环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基等。
C1～C4低碳酯基表示羧基由低碳烷基等酯化。
C1～C4低碳烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、第三丁氧基等。
C1～C4低碳硫烷氧基表示硫甲氧基、硫乙氧基、硫丙氯基、硫丁氧基、硫异丁氧基、硫第三丁氧基等。
取代羰基表示乙酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基等。
取代烷基磺酰基，芳基磺酰基表示甲烷磺酰基、对-甲苯磺酰基、苯磺酰基、对-硝基苯磺酰基等。
取代硅烷基表示三甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、第三丁基二甲基硅烷基等。
本发明人长期研究作为抗病毒剂的活性化合物，结果出乎意外地发现通式(I)化合物对HIV具有绝佳抗病毒活性，而毒性极低。
根据本发明提供包括一种或多种通式(I)及其盐的医药组成物，其具有绝佳抗HIV的抗病毒活性及极低毒性。
本发明化合物可借已知方法与可作为医药的媒剂混合获得医药组成物，其医药组成物可用于预防或治疗多种病毒病。
可与通式(I)化合物反应生成酸盐的酸为可作医药的无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸；有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丙二酸；磺酸如磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸；氨基酸如丙氨酸、甘氨酸、苯基甘氨酸、丝氨酸、顺丝氨酸、半胱氨酸、天冬酸、麦氨酸、离氨酸、精氨酸、酪氨酸、脯氨酸等。可用于制备含通式(I)化合物作为活性成分的医药组成物的媒剂为增甜剂、粘结剂、溶解剂、溶解助剂、湿润剂、乳化剂、等张剂、吸附剂、分解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、香料等，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、铝硅酸镁、淀粉、明胶、西黄着胶、甲基纤维素、甘胺酸、氧化硅、褐藻酸、褐藻酸钠、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯基呲咯啶酮、氯化钠、氯化钾、柳橙香精、香草、芳香剂等。
通式(I)化合物的每日剂量可随病人年龄、性别及病情严重程度改变。每日剂量为1.0mg至5,000mg，可以一次或数次投药。
通式(I)化合物可借如下反应式1制备。
其中(Sub)cycloalk(en)yl，R1，R2，R3，Z，X及n定义如上述，Lie表示离去基例如卤原子、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
通式(I)化合物可经由通式(a)化合物与通化(b)化合物于碱存在下反应制备。
代表性的碱包含碳酸氧钠、碳酸钠、碳酸钾、氧化钠、氧化钾、碳酸铯。溶剂代表例包含二甲基甲酰胺、乙醇、乙腈、二甲亚砜等。反应可于10℃至100℃进行5～48小时。
通式(I)化合物中(b)可借如下反应式2制备。反应式2
其中n定义如上述，m为0～2的整数。代表性还原剂包含硼氢化钠、铝氢化锂，羟基活化基包含卤原子及磺酰基等。磺酰基包含烷基磺酰基如甲烷磺酰基，及芳基磺酰基例如对-甲苯磺酰基，苯磺酰基及对-硝基苯磺酰基。通式(d)可经由通式(c)与还原剂反应有效获得。通式(b)可经由引进通式(c)活化基有效制备。
用于制备通式(I)6-取代嘧啶二酮衍生物的已知化合物述于先前报导(WO 93/02044，WO 95/18109)或可以类似方法制各。
本发明的通式(I)化合物可经由下列实例制备。
其中R1、R2、R3、Z、X、(Sub)cycloalk(en)yl及n定义如上述。具体实例中R1、R2、R3、Z、X、(Sub)cycloalk(en)及n定义如下表。
实例11-[(环戊-3-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮1-a)(环戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯(环戊-3-烯-1-基)甲醇(1.96g，20mmol)及对-甲苯磺酰氧(3.81g，20mmol)的混合物于室温于吡啶(30ml)搅拌2小时。浓缩吡啶后，反应残余物以二氯甲烷萃取，以1N HCl洗涤，以硫酸镁脱水，浓缩及借柱式层析分离获得所需产物(4.20g)。
产率(％)83.21H NMR(CDCl3)δ2.11(2H，m)，2.42(3H，s)，2.49(3H，m)，3.82(2H，d)，5.67(2H，s)，7.40(2H，d)，7.65(2H，d)。
1-b)1-[(环戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.1 g，0.40mmol)及(环戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯(0.12g，0.40mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于90℃于碳酸氢钠(41mg，0.48mmol)存在下加热隔夜。真空蒸馏浓缩二甲基甲酰胺后，借柱式层析分离获得所需产物呈白色固体(65mg)。
产率(％)49.1m.p.112～113℃1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t)，2.10(2H，m)，2.38(2H，m)，2.70(2H，q)，3.97(2H，d，J＝7.65Hz)，5.67(2H，s)，7.14-7.53(5H，m)，8.51(1H，s)。
实例21-[(环戊-3-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(环戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯借实例1的相同方式反应获得标题化合物。
产率(％)45.2m.p.128～130℃1H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，2.10(2H，m)，2.37(2H，m)，2.68(2H，q)，2.83(1H，m)，3.99(2H，d，J＝7.65Hz)，5.68(2H，s)，6.73(2H，s)，6.88(1H，s)，8.98(1H，s)。
质谱m/e 365(M+)，219(100)实例31-[(环戊-3-烯-1-基)甲基]-5-异丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮与(环戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯借实例1的相同方式反应获得标题化合物。
产率(％)57.6m.p.131～134℃1H NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d，J＝6.95Hz)，2.10(2H，m)，2.39(2H，m)，2.80(1H，m)，4.06(2H，d，J＝7.65Hz)，5.68(2H，s)，7.14-7.35(5H，m)，9.14(1H，s)。
质谱m/e 342(M+)，233(100)实例41-[(环戊-3-烯-1-基)甲基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(环戊-3-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯借实例1的相同方式反应获得标题化合物。
产率(％)62.8m.p.139～141℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(6H，d，J＝6.95Hz)，2.10(2H，m)，2.28(6H，s)，2.39(2H，m)，2.77(1H，m)，3.51(1H，m)，4.05(2H，d，J＝7.65Hz)，5.68(2H，s)，6.74(2H，s)，6.88(1H，s)，8.34(1H，s)。
质谱m/e 370(M+)，233(100)实例51-[(环戊-1-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-a)(环戊-1-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯(环戊-1-烯-1-基)甲醇(1.96g，20mmol)及对-甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)的混合物于室温于吡啶(30ml)搅拌2小时。浓缩吡啶后，反应残余物以二氯甲烷萃取，以1N HCl洗涤，以硫酸镁脱水，浓缩及借柱式层析分离获得所需产物(4.52g)。
产率(％)89.61H NMR(CDCl3)δ1.84(2H，m)，2.23(4H，s)，2.49(3H，s)，4.21(2H，s)，5.27(1H，s)，7.40(2H，d)，7.65(2H，d)。
5-b)1-[(环戊-1-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.1g，0.40mmol)及(环戊-1-烯-1-基)-甲基甲苯磺酸酯(0.12g，0.40mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于90℃于碳酸氢钠(41mg，0.48mmol)存在下加热隔夜。真空蒸馏浓缩二甲基甲酰胺后，借柱式层析分离获得所需产物呈白色固体(45mg)。
产率(％)34.2m.p.181～183℃1H NMR(CDCl3)δ1.01(2H，t)，1.84(2H，m)，2.23(2H，m)，2.69(2H，q)，4.66(2H，s)，5.26(1H，s) ，7.15-7.34(5H，m)，8.94(1H，s)。
实例61-[(4-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮6-a)(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴四溴化碳(1.39g，4.2mmol)及二苯膦(1.37g，5.2mmol)于冰浴下加至(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基醇(0.85g，3.5mmol)的二氧甲烷溶液，然后于0℃搅拌30分钟。反应混合物于室温搅拌隔夜，以二氯甲烷萃取，以硫酸镁脱水，过滤、浓缩及借柱式层析分离获得所需产物(0.53g)。
产率(％)49.71H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，2.18(2H，m)，2.50(3H，m)，3.50(2H，d，J＝6.75Hz)，4.05(2H，s)，5.71(1H，s)。
6-b)1-[(4-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.16g，0.66mmol)及(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴(0.20g，0.66mmol)于二甲基甲酰胺(10mmol)的混合物于碳酸氢钠(66mg，0.79mmol)存在下于50℃加热隔夜。浓缩二甲基酰胺后，借柱式层析分离获得[(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮。然后，此种化合物于THF(10ml)与氟化四正丁铵于室温反应1小时。浓缩THF后，残余物借柱式层析分离获得所需产物(35mg)。
产率(％)14.8m.p.161～163℃1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t)，2.03(2H，m)，2.38(2H，m)，2.50(1H，m)，2.68(2H，q)，3.50(2H，d，J＝6.65Hz)，5.23(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，8.62(1H，s)。
实例7
1-[(4-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴借实例6的相同方式反应获得标题化合物(48mg)。
产率(％)21.4m.p.57～60℃1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t)，2.04(2H，m)，2.28(6H，s)，2.39(H，m)，2.51(1H，m)，2.68(2H，q)，3.51(2H，d，J＝9.70Hz)，4.63(2H，q)，5.23(1H，s)，6.75(2H，s)，6.87(1H，s)，9.38(1H，s)。
实例81-[(4-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-异丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮与(4-第三丁基二甲基硅烷氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴借实例6的相同方式反应获得标题化合物(67mg)。
产率(％)29.5m.p.166～168℃1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，d)，1.19(3H，d)，2.05(2H，m)，2.41(2H，m)，2.50(1H，m)，3.49(1H，m)，3.52(2H，d)，4.70(2H，q)，5.24(1H，s)，7.16-7.34(1H，s)，8.63(1H，s)。
实例91-[(4-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴借实施6的相同方式反应获得标题化合物(73mg)。
产率(％)33.1m.p.147～148℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d)，1.21(3H，d)，2.05(2H，m)，2.28(6H，s)，2.40(2H，d)，2.59(1H，m)，3.49(1H，m)，3.52(2H，d，J＝6.85Hz)，4.70(2H，q)，5.24(1H，s)，6.75(2H，s)，6.87(1H，s)，9.06(1H，s)。
质谱m/e 400(M+)，263(100)实例101-[(5-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮10-a)(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴四溴化碳(8.5g，25.7mmol)及三苯膦(8.4g，32.2mmol)于冰浴下加至(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基醇(5.2g，21.4mmol)的二氯甲烷溶液，然后于0℃搅拌30分钟。反应混合物于室温搅拌隔夜，以二氧甲烷萃取，以硫酸镁脱水，过滤、浓缩及借柱式层析分离获得所需产物(3.08g)。
产率(％)47.21H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.71(2H，m)，2.05(2H，m)，2.30(2H，m)，3.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.15(2H，s)，5.71(1H，s)。
10-b)1-[(5-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.16g，0.66mmol)及(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴(0.20g，0.66mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于碳酸氢钠(66mg，0.79mmol)存在下于50℃加热隔夜。浓缩二甲基甲酰胺后，借柱式层析分离获得[(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮。然后，此种化合物于THF(10ml)与氟化四正丁铵于室温反应1小时。浓缩THF后，残余物借柱式层析分离获得所需产物(35mg)。
产率(％)18.2m.p.155～156℃1H NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t)，1.81-1.90(4H，m)，2.72(3H，m)，3.56-3.7(2H，dd，J＝4.35Hz)，4.70(2H，dd，J＝16.9Hz)，5.32(1H，s)，7.17-7.36(5H，m)，9.90(1H，s)。
实例111-[(5-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2.4-嘧啶二酮
5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)2，4-嘧啶二酮与(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴借实施10的相同方式反应获得标题化合物。
产率(％)22.7m.p.59～60℃1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t)，1.83-2.27(4H，m)，2.28(6H，s)，2.73(3H，m)，3.57-3.74(2H，dd，J＝4.30Hz)，4.60(2H，dd，J＝17Hz)，5.31(1H，s)，6.77(2H，s)，6.88(1H，s)，9.39(1H，s)。
实例121-[(5-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴借实例10的相同方式反应获得标题化合物(68mg)。
产率(％)29.9m.p.66～68℃1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.81-2.34(4H，m)，2.73(1H，m)，3.51(1H，m)，3.57-3.74(2H，dd，J＝4.45Hz)，4.66(2H，dd，J＝17.0Hz)。
实例131-[(5-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴借实例10的相同方式反应获得标题化合物(83mg)。
产率(％)37.6m.p.81～82℃1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，1.82-2.25(4H，m)，2.28(6H，s)，2.74(1H，m)，3.53(1H，m)，3.55-3.77(2H，dd，J＝4.25Hz)，4.70(2H，dd，J＝17.0Hz)，5.32(1H，s)，6.78(2H，s)，6.88(1H，s)，8.41(1H，s)。
实例14
1-[(环戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(环戊-3-烯-1-基)甲基甲苯磺酸酯借实例1的相同方法反应获得标题化合物(68mg)。
产率(％)49.9m.p.179～180℃1H NMR(CDCl3)δ1. 02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.02-2.05(2H，m)，2.32(6H，s)，2.34(2H，m)，2.68(3H，m)，3.66(2H，d，J＝7.5Hz)，5.67(2H，s)，6.50(2H，s)，6，77(1H，s)，8.92(1H，s)。
质谱m/e340(M+)，219(100)实例151-[(环戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(环戊-3-烯-1-基)甲基甲苯磺酸酯借实例1的相同方法反应获得标题化合物(73mg)。
产率(％)51.5m.p.183～184℃1H NMR(CDCl3)δ1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，2.05(2H，dd，J＝5.29Hz)，22.31(6H，s)，2.28(2H，dd，J＝8.56Hz)，2.73-2.83(2H，m)，3.65(2H，d，J＝7.5Hz)，5.67(2H，s) ，6.50(2H，s)，6.77(1H，s)，8.96(1H，s)。
实例161-[(环戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮与(环戊-3-烯-1-基)甲基甲苯磺酸酯借实例1的相同方法反应获得标题化合物(84mg)。
产率(％)59.6m.p.209～210℃1H NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，2.02(2H，m)，2.26-2.37(2H，m)，2.41(6H，s)，2.68-2.73(3H，m)，3.82(2H，d，J＝7.5Hz)，5.58-5.60(2H，m)7.34(1H，s)，8，82(1H，s)。
质谱352(M+)，219(100)实例171-[(环戊-3-烯-1-基)-甲基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮与(环戊-3-烯-1-基)甲基甲苯磺酸酯借实例1的相同方法反应获得标题化合物(81mg)。
产率(％)55.2m.p.196～197℃1H NMR(CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.23(3H，d，J＝7.0Hz)，2.01-2.03(2H，m)，2.26-2.34(3H，m)，2.40(6H，s)，2.58-2.62(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝7.56Hz)，3.84(1H，dd，J＝7.56Hz)，5.56(1H，m)，5.60(1H，m)，7.34(1H，s)，7.51(2H，s)，8.77(1H，s)。
实例181-[(4-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(4-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴借实例6的相同方式反应获得标题化合物(52 mg)。
产率(％)21.31H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，2.05(2H，m)，2.21(2H，q，J＝10.0Hz)，2.30(6H，s)，2.38-2.43(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，3.49(2H，d，J＝5.0Hz)，4.37(2H，s)，5.35(1H，s)，6.52(2H，s)，6.77(1H，s)，8.99(1H，s)。
实例191-[(5-羟甲基环戊-1-烯-1-基)-甲基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与(5-第三丁基二甲基硅烷基氧甲基环戊-1-烯-1-基)甲基溴借实例6的相同方式反应获得标题化合物(52mg)。
产率(％)21.3m.p.119～120℃1H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.77-1.82(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.30(6H，s)3.57(1H，d，J＝5.0Hz)，3.66(1H，d，J＝5.0Hz)，3.90(2H，d，J＝14.0Hz)，5.50(1H，s)，6.53(2H，s)，6.78(1H，s)，8，72(1H，s)。
实例201-[(环戊基)甲基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮20-a)(环戊基)甲基甲苯磺酸酯于环戊烷甲醇(2.0g，20mmol)于吡啶(30ml)内以搅拌加入对-甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)。于室温经2小时后，反应混合物浓缩去除吡啶，以二氯甲烷萃取，脱水、脱水、过滤、浓缩及借柱式层析分离获得所需产物(3.80g)。
产率(％)74.71H NMR(CDCl3)δ1.26-1.30(2H，m)，1.52-1.53(2H，m)，1. 66(4H，m)，2.09(1H，m)，2.48(3H，s)，3.74(2H，d)，7.40(2H，d)，7.72(2H，d)。
20-b)1-[(环戊基)甲基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮(0.10g，0.40mmol)及环戊基甲苯磺酸酯(0.1g，0.4mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于碳酸氢钠(41mg，0.48mmol)存在下，于100℃加热隔夜。浓缩二甲基甲酰胺后，借柱式层析分离获得所需产物呈白色固体(75mg)。
产率(％)50.3m.p.145～146℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，s)，1.22(3H，s)，1.26-1.30(2H，m)，1.52-1.53(2H，m)，1.66(4H，m)，2.28(6H，s)，2.32-2.35(1H，m)，3.48-3.54(1H，m)，4.02(2H，d，J＝7.5Hz)，6.74(2H，s)，6.87(1H，s)，9.27(1H，s)。
质谱m/e 327(M+)，275(100)实例211-(环戊基)甲基-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮
5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与(环戊基)甲基甲苯磺酸酯借实例20的相同方法反应获得标题化合物(53mg)。
产率(％)37.2m.p.157～158℃1H NMR(CDCl3)δ1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，1.21-1.25(2H，m)，1.53-1.55(2H，m)， 1.65-1.68(4H，m)，2.26-2.29(1H，m)，2.31(6H，s)，2.78-2.83(1H，m)，3.61(2H，d，J＝7.5Hz)，6.51(2H，s)，6.77(1H，s)，9.04(1H，s)。
实例221-(环戊基)甲基-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰氧)-2，4-嘧啶基二酮与(环戊基)甲基甲苯磺酸酯借实例20的相同方法反应获得标题化合物(84mg)。
产率(％)57.0m.p.167～168℃1H NMR(CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.15-1.19(2H，m)，1.23(3H，d，J＝7.0Hz)，1.46-1.47(2H，m)，1.57(4H，m)，2.10-2.16(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)，2.41(6H，s)，3.15(1H，dd，J＝7.05Hz)，3.84(1H，dd，J＝7.5Hz)，7.34(1H，s)，7.52(2H，s)，9.02(1H，s)。
质谱m/e 368(M+)，133(100)实例231-(环戊基)甲基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶基二酮与(环戊基)甲基甲苯磺酸酯借实例20的相同方法反应获得标题化合物(80mg)。
m.p.186～187℃1H NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.46-1.47(2H，m)，1.56-1.58(4H，m)，2.14(1H，m)，2.41(6H，s)，2.62(2H，q)，3.18(1H，d，J＝7.0Hz)，3.84(1H，d，J＝7.0Hz)，7.34(1H，s)，7.51(2H，s)，8.94(1H，s)。
实例241-{[(4-双(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮24-a)[(4-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴四氯化碳(1.99g，6.0mmol)及三苯膦(1.97g，7.5mmol)的混合物于冰浴下加至[(4-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基醇(1.93g，5.0mmol)于二氯甲烷，然后反应混合物于0℃搅拌30分钟。于室温隔夜后，反应混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸镁脱水，过滤、浓缩及借柱式层析分离获得所需产物(1.43g)。
产率(％)63.51H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，2.09(2H，br)，2.15(2H，br)，2.64(4H，m)，4.04(2H，s)，5.21(1H，s)。
24-b)1-{[(4-双(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶基二酮(0.16g，0.66mmol)及[4-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴(0.30g，0.66mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于碳酸氢钠(66mg，0.79mmol)存在下于50℃加热隔夜。浓缩二甲基甲酰胺后，借柱式层析分离获得1-{[(4-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶基二酮。然后，此化合物于THF(10ml)与氟化四正丁铵于室温反应1小时。浓缩THF后，残余物借柱式层析分离获得所需产物(45mg)。
产率(％)17.6m.p.170～171℃1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H.t，J＝7.5Hz)，2.09(2H，br)，2.15(2H，br)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，3.64(4H，t，J＝7.5Hz)，4.62(2H，s)，5.20(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7.5Hz)，8，40(1H，s)。
实例251-{[(4-双(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮[4-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例24的相同方法反应获得标题化合物(48mg)。
产率(％)17.5m.p.156～157℃1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，2.08(2H，s)，2.14(2H，s)，2.28(6H，s)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，3.62(4H，t，J＝11.2Hz)，4.62(2H，s)，5.12(1H，s)，6.75(1H，s)，6.88(1H，s)，9.61(1H，s)。
质谱m/e 416(M+)，91(100)实例261-{[(4-双(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-异丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮与[4-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例24的相同方法反应获得标题化合物(52mg)。
产率(％)19.6m.p.148～149℃1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，s)，1.20(3H，s)，2.06(2H，s)，2.17(2H，s)，3.45-3.51(1H，m)，3.59(4H，t，J＝11.0Hz)，4.69(2H，s)，5.21(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(2H，t，J＝7.5Hz)，9.55(1H，s)。
实例271-{[(4-双(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与[4-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例24的相同方法反应获得标题化合物(44mg)。
产率(％)15.5m.p.156～157℃1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.21(3H，s)，2.08(2H，s)，2.16(2H，s)，2.28(6H，s)，3.45-3.51(1H，m)，3.62(4H，s)，4.68(2H，s)，5.21(1H，s)，6.76(1H，s)，6.87(1H，s)，6.69(1H，s)。
实例281-{[3，4-二(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮28-a)[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴四氧化碳(3.18g，9.6mmol)及三苯膦(3.15g，12.9mmol)的混合物于冰浴下加至[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基醇(3.09g，8.0mmol)于二氯甲烷，然后反应混合物于0℃搅拌30分钟。于室温隔夜后，反应混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸镁脱水，过滤、浓缩及借柱式层析分离获得所需产物(2.43g)。
产率(％)67.41H NMR(CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.91(9H，s)，1.85(1H，d，J＝15.5Hz)，2.26(2H，m)，2.62-2.70(3H，m)，3.44(1H，t，J＝9.0Hz)，3.60(2H，m)，3.78(1H，d，J＝7.5Hz)，4.08(2H，s)，5.25(1H，s)。
28-b)1-{[3，4-二(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.16 g，0.66mmol)及[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴(0.30g，0.66mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物于碳酸氢钠(66mg，0.79mmol)存在下于50℃加热隔夜。浓缩二甲基甲酰胺后，借柱式层析分离获得1-{[(3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮。热后，此化合物于THF(10ml)与氟化四正丁铵于室温反应1小时。浓缩THF后，残余物借柱式层析分离获得所需产物(48mg)。
产率(％)18.71H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.84(1H，d，J＝15.5Hz)，2.38(2H，m)，2.60(1H，br)，2.70(2H，q，J＝7.0Hz)，3.44(1H，t，J＝9.0Hz)，3.59-3.63(2H，m)，3.78(1H，d，J＝7.5Hz)，4.59(2H，dd，J＝4.5，7.0Hz)，5.25(1H，s)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.26(1H，t，J＝8.5Hz)，7.34(2H，t，J＝7.5Hz)，
9.30(1H，s)。
实例291-{3，4-二(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例28的相同方法反应获得标题化合物(53mg)。
产率(％)19.3m.p.156～157℃1H NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.86(1H，d，J＝15.5Hz)，2.28(6H，s)，2.42(2H，m)，2.60(1H，m)，2.68-2.73(2H，m)，3.44(1H，t，J＝7.5Hz)，3.56-3.64(2H，m)，3.79(1H，d，J＝7.5Hz)，4.59(2H，d，J＝8.5Hz)，5.27(1H，s) ，6.76(2H，s)，6.88(1H，s)，9.44(1H，s)。
实例301-{[3，4-二(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例28的相同方法反应获得标题化合物(51mg)。
产率(％)17.9m.p.136～137℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.87(1H，d，J＝15.5Hz)，2.28(6H，s)，2.40-2.44(2H，m)，2.60(1H，br)，2.96-3.00(1H，m)，3.44-3.53(2H，m)，3.58-3.65(1H，m)，3.80(1H，dd，J＝4.0Hz)，4.62-4.69(2H，m)，5.27(1H，s)，6.76(2H，s)，6.88(1H，s)，9.01(1H，s)。
实例311-{[3，4-二(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基}-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例28的相同方法反应获得标题化合物(42mg)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.82(1H，d，J＝15.5Hz)，2.18-2.22(2H，m)，2.31(6H，s)，2.38-2.45(2H，m)，2.76(1H，br)，3.42-3.49(2H，m)，3.60(1H，m)，3.94(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝15.5，29.5Hz)，5.43(1H，s)，6.52(2H，s)，6.78(1H，s)，9.79(1H，s)。
实例321-{[3，4-二(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例28的相同方法反应获得标题化合物(48mg)。
产率(％)17.51H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.83(1H，d，J＝15.5Hz)，2.31(6H，s)，2.37(2H，m)，2.57(1H，br)，2.74-2.79(1H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.60(1H，q，J＝5.0Hz)，3.90(1H，d，J＝7.0Hz)，4.25(1H，d，J＝16.0Hz)，4.34(1H，d，J＝16.0Hz)，5.42(1H，s)，6.51(2H，s)，6.77(1H，s)，9.33(1H，s)。
实例331-{[3，4-二(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮与[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例28的相同方法反应获得标题化合物(68mg)。
产率(％)25.0m.p.79～80℃1H NMR(CDCl3)δ0.94-0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.54(1H，d，J＝15.5Hz)，2.03-2.04(1H，m)，2.31-2.35(5H，m)，
2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，3.27-3.33(1H，m)，3.41(1H，m)，3.50(1H，m)，3.79(1H，m)，4.31(1H，m)，4.40(1H，d)，5.34(1H，m)，7.31(1H，s)，7.49(2H，s)，9.06(1H，s)。
实例341-{[3，4-二(羟甲基)环戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮与[3，4-二(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环戊-1-烯-1-基]甲基溴借实例28的相同方法反应获得标题化合物(74mg)。
产率(％)26.3m.p.81～82℃1H NMR(CDCl3)δ1.20(2H，d，J＝7.0Hz)，1.24(3H，d，J＝7.0Hz)，1.50(1H，d，J＝15.5Hz)，2.24-2.31(2H，m)，2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，2.54(2H，m)，3.29(1H，m)，3.40(1H，br)，3.49(1H，m)，3.71-3.84(1H，m)，4.27-4.39(1H，m)，5.20-5.34(1H，m)，7.33(1H，s)，7.49(2H，s)，9.39(1H，s)。
实例351-[2-(环戊-1-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮35-a)2-(环戊-1-烯-1-基)乙基甲苯磺酸酯对-甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)加至2-(环戊-1-烯-1-基)乙基醇(2.24g，20mmol)的吡啶(30ml)溶液，然后反应混合物于室温搅拌2小时。去除吡啶后，残余物以二氯甲烷萃取，以1N盐酸洗涤，脱水、过滤及借柱式层析分离获得所需产物(2.80g)。
产率(％)52.61H NMR(CDCl3)δ0.82(2H，m)，1.99-2.30(6H，m)，2.49(3H，s)，3.51(1H，m)，4.03(1H，m)，5.22(1H，s)，7.41(2H，d)，7.74(2H，d)。
35-b)
1-[2-(环戊-1-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮碳酸氢钠(0.10g，1.2mmol)及碘化锂(13mg，0.1mmol)的混合物加至5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(0.27g，1.0mmol)及2-(环戊-1-烯-1-基)乙基甲苯磺酸酯(0.27g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)。然后反应混合物于90℃搅拌隔夜，浓缩去除二甲基甲酰胺，以二氯甲烷萃取，脱水、过滤及借柱式层析分离获得所需产呈白色固体(148mg)。
产率(％)40.4m.p.211～213℃1H NMR(CDCl3)δ0.81(2H，dd，J＝7.0，1.5Hz)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.99-2.30(6H，m)，2.40(6H，s)，3.29(1H，m)，3.91(1H，m)，5.22(1H，s)，7.35(1H，s)，7.50(2H，s)，8，81(1H，s)。
质谱m/e 366(M+)，94(100)实例361-[2-(环戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮36-a)2-(环戊-3-烯-1-基)乙基甲苯磺酸酯对-甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)加至2-(环戊-3-烯-1-基)乙基醇(2.24g，20mmol)的吡啶(30ml)溶液，然后反应混合物于室温搅拌2小时。去除吡啶后，残余物以二氯甲烷萃取，以1N盐酸洗涤，脱水、过滤及借柱式层析分离获得所需产物(3.24g)。
产率(％)60.81H NMR(CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.85(2H，m)，2.02(2H，m)，2.25(1H，m)，3.42(1H，m)，3.94(1H，m)，5.56(2H，d)，7.41(2H，d)，7.74(2H，d)。
36-b)1-[2-(环戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮碳酸氢钠(0.10g，1.2mmol)及碘化锂(13mg，0.1mmol)的混合物加至5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(0.27g，1.0mmol)及2-(环戊-3-烯-1-基)乙基甲苯磺酸酯(0.27g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)。然后反应混合物于90℃搅拌隔夜，浓缩去除二甲基甲酰胺，以二氯甲烷萃取，脱水、过滤及借柱式层析分离获得所需产物呈白色固体(136mg)。
产率(％)37.1m.p.190～191℃1H NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.5Hz)，1.69(2H，m)，1.85(2H，m)，2.02(2H，m)，2.25(1H，m)，2.37(3H，m)，2.41(6H，s)，3.17(1H，m)，3.82(1H，m)，5.56(2H，d)，7.36(1H，s)，7.53(2H，s)，8.64(1H，s)。
质谱m/e 366(M+)，94(100)实例371-[2-(环戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮及2-(环戊-3-烯-1-基)-乙基甲苯磺酸酯借实例35的相同方法反应获得标题化合物(140mg)。
产率(％)36.8m.p.175～176℃1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，1.70(2H，m)，1.82(2H，m)，2.03(1H，m)，2.33(3H，m)，2.41(6H，s)，3.13(1H，m)，3.80(1H，m)，5.56(2H，dd，J＝4.0，10.0Hz)，7.36(1H，s)，7.55(2H，s)，8，45(1H，s)。
实例381-[2-(环戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮及2-(环戊-3-烯-1-基)-乙基甲苯磺酸酯借实例35的相同方法反应获得标题化合物(109mg)。
产率(％)29.6m.p.109～110℃1H NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝7.0Hz)，1.70(2H，m)，1.93(2H，m)，2.15(1H，m)，2.31(6H，s)，2.45(2H，m)，2.79(1H，m)，3.67(2H，t，J＝7.5Hz)，5.62(2H，s)，
6.53(2H，s)，6.78(1H，s)，8.83(1H，s)。
实例391-[2-(环戊-3-烯-1-基)-乙基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮及2-(环戊-3-烯-1-基)-乙基甲苯磺酸酯借实例35的相同方法反应获得标题化合物(134mg)。
产率(％)34.8m.p.128～129℃1H NMR(CDCl3)δ1.24(6H，d，J＝7.0Hz)，1.68(2H，m)，2.03(2H，m)，2.18(1H，m)，2.29(6H，s)，2.48(2H，m)，3.53(1H，m)，4.00(2H，t，J＝8.0Hz)，5.64(2H，s)，6.77(2H，s)，6.88(1H，s)，8.95(1H，s)。
质谱m/e 384(M+)，247(100)实例401-[2-(环戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮40-a)2-(环戊-2-烯-1-基)乙基溴四溴化碳(19.2g，57.8mmol)及三苯膦(15.2g，57.8mmol)的混合物于冰浴下加至2-(环戊-2-烯-1-基)乙基醇(4.32g，38.5mmol)于二氯甲烷(15ml)，然后反应混合物于0℃搅拌2小时。反应混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸镁脱水，过滤、浓缩及借柱式层析分离获得所需产物(5.53g)。
产率(％)82.01H NMR(CDCl3)δ1.26-2.29(6H，m)，2.80(1H，m)，3.43(2H，t)，5.72(2H，s)。
40-b)1-[2-(环戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮碳酸氢钠(0.10g，1.2mmol)及碘化锂的混合物(13mg，0.1mmol)加至5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(0.27g，1.0mmol)及2-(环戊-2-烯-1-基)乙基溴(0.18g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)。然后反应混合物于90℃搅拌隔夜，浓缩去除二甲基甲酰胺，以二氯甲烷萃取，脱水、过滤及借柱式层析分离获得所需产物呈白色固体(112mg)。
产率(％)30.6m.p.183～185℃1H NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t)，1.24(1H，m)，1.49(1H，m)，1.70(2H，m)，2.00(1H，m)，2.24(2H，m)，2.41(6H，s)，2.49(1H，m)，3.23(1H，m)，3.81(1H，m)，5.48(1H，m)，5.66(1H，m)，7.35(1H，s)，7.52(2H，s)，8.73(1H，s)。
实例411-[2-(环戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮及2-(环戊-2-烯-1-基)-乙基溴借实例40的相同方法反应获得标题化合物(123mg)。
产率(％)32.31H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.85Hz)，1.23(3H，d，J＝6.85)，1.29(1H，m)，1.42(1H，m)，1.75(2H，m)，1.92(1H，m)，2.05(1H，m)，2.29(2H，m)，2.45(6H，s)，2.52(1H，m)，3.35(1H，m)，3.92(1H，m)，5.50(1H，m)，5，73(1H，m)，7.92(1H，s)，7.48(2H，s)，8.85(1H，s)。
实例421-[2-(环戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与2-(环戊-2-烯-1-基)-乙基溴借实例40的相同方法反应获得标题化合物(132mg)。
产率(％)35.8m.p.148～149℃1H NMR(CDCl3)δ1.15(6H，d)，1.36(1H，m)，1.55(1H，m)，1.70(1H，m)，2.00(1H，m)，2.27(2H，m)，3.69(2H，m)，5.56(1H，dd，J＝2.05Hz)，5.71(1H，dd，J＝2.25Hz)，6.54(2H，s)，6.78(1H，s)，8.37(1H，s)。
实例431-[2-(环戊-2-烯-1-基)-乙基]-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮
5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与2-(环戊-2-烯-1-基)-乙基溴借实例40的相同方法反应获得标题化合物(98mg)。
产率(％)25.5m.p.138～140℃1H NMR(CDCl3)δ1.25(6H，dd，J＝1.85Hz)，1.45(1H，m)，1.57(1H，m)，1.68(2H，m)，2.01(1H，m)，2.29(6H，s)，2.35(1H，m)，2.61(1H，m)，3.53(1H，m)，4.02(2H，t)，5.59(1H，dd，J＝2.0Hz)，5.72(1H，dd，J＝2.25Hz)，6.77(2H，s)，6.88(1H，s)，8.67(1H，s)。
实例441-(2-环戊基)-乙基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮44-a)(2-环戊基)乙基甲苯磺酸酯对-甲苯磺酰氯(16.0g，83.8mmol)加至2-(环戊基)乙基醇(8.76g，76.2mmol)的吡啶(250ml)溶液，然后反应混合物于室温搅拌6小时。去除吡啶后，残余物以乙酸乙酯萃取，以1N盐酸洗涤，脱水、过滤及借柱式层析分离获得所需产物(15.7g)。
产率(％)731H NMR(CDCl3)δ0.90-1.89(11H，m)，2.45(3H，s)，4.05(2H，t)，7.27-7.88(4H，dd)。
44-b)1-(2-环戊基)-乙基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮碳酸氢钠(0.10g，1.2mmol)及碘化锂(13mg，0.1mmol)的混合物加至5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(0.27g，1.0mmol)及2-(环戊基)乙基甲苯磺酸酯(0.27 g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(0.1ml)。然后反应混合物于90℃搅拌隔夜，浓缩去除二甲基甲酰胺，以二氯甲烷萃取，脱水、过滤及借柱式层析分离获得所需产物呈白色固体(90mg)。
产率(％)24.51H NMR(CDCl3)δ0.95(2H，m)，0.97(3H，t)，1.41-1.62(9H，m)，2.02(1H，m)，2.28(1H，m)，2.41(6H，s)，3.18(1H，m)，3.79(1H，m)，7.35(1H，s)，
7.52(2H，s)，8.64(1H，s)。
实例451-(2-环戊基)-乙基-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰硫)-2，4-嘧啶二酮与(2-环戊基)乙基甲苯磺酸酯借实例44的相同方法反应获得标题化合物(95mg)。
产率(％)24.9m.p.174～176℃1H NMR(CDCl3)δ0.95(2H，m)，1.15(3H，d，J＝6.85Hz)，1.23(3H，d，J＝6.85Hz)，1.39～1.69(9H，m)，2.32(1H，m)，2.41(6H，s)，3.15(1H，m)，3.77(1H，m)，7.36(1H，s)，7.55(2H，s)，8.90(1H，s)。
实例461-(2-环戊基)-乙基-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与(2-环戊基)乙基甲苯磺酸酯借实例44的相同方法反应获得标题化合物(105mg)。
产率(％)28.3m.p.136～138℃1H NMR(CDCl3)δ1.04(2H，m)，1.15(6H，d)，1.46-1.71(9H，m)，2.31(6H，s)，2.80(1H，m)，3.65(2H，t)，6.53(2H，s)，6.78(1H，s)，8.60(1H，s)。
实例471-(2-环戊基)-乙基-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与(2-环戊基)-乙基甲苯磺酸酯借实例44的相同方法反应获得标题化合物(80mg)。
产率(％)20.7m.p.95～97℃1H NMR(CDCl3)δ1.11(2H，m)，1.25(6H，d)，1.47-1.78(9H，m)，2.29(6H，s)，3.53(1H，m)，4.00(2H，t)，6.77(2H，s)，6.88(1H，s)，9.19(1H，s)。
实例481-[(2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮碳酸氢钠(0.10g，1.2mmol)加至5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(0.25g，1.0mmol)及[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基溴(0.42g，1.0mmol)的搅匀的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后反应混合物于90℃加热隔夜。反应混合物倒入水(30ml)中，以醚萃取(2次)，脱水、过滤、浓缩及借柱式层析分离获得1-[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮呈淡黄色油(125mg)。此化合物于THF(5ml)于氟化四正丁铵(1.0ml，1.0mmol，THF溶剂)于室温反应6小时。反应混合物浓缩去除THF及借柱式层析分离获得1-[2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮(142mg)呈白色色固体。
产率(％)39.4m.p.118～119℃1H NMR(CDCl3)δ0.22(1H，t，J＝5.5Hz)，0.53(1H，dd，J＝5.5，3.5Hz)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz)，1.07(1H，m)，2.70-2.75(1H，m)，3.25(1H，d，J＝11.0Hz)，3.53(1H，d，J＝13.0Hz)，3.75(1H，d，J＝11.5Hz)，4.05-4.13(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，7.20(2H，d)，7.28(1H，t)，7.36(2H，t)，9.36(1H，s)。
实例491-[(2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基溴借实例48的相同方法反应获得标题化合物(191mg)。
产率(％)49.0m.p.111～112℃1H NMR(CDCl3)δ0.22(1H，t，J＝5.0Hz)，0.53(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37-1.42(1H，m)，2.29(6H，s)，2.71-2.74(2H，m)，3.28(1H，d，J＝10.0Hz)，3.53(1H，d，J＝12.5Hz)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，4.05-4.14(2H，m)，4.19(1H，d，J＝11.5Hz)，6.79(2H，s)，6.89(1H，s)，9.45(1H，s)。
实例501-[(2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基溴借实例48的相同方法反应获得标题化合物(151mg)。
产率(％)40.31H NMR(CDCl3)δ0.27(1H，t，J＝5.5Hz)，0.59(1H，dd，J＝5.0，3.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(1H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.32(6H，s)，3.29(1H，d，J＝11.0Hz)，3.55(1H，d，J＝12.5Hz)，3.80(2H，d，J＝11.0Hz)，3.98(1H，dd，J＝8.5，6.0Hz).4.12(1H，d，J＝12.5Hz)，6.79(2H，s)，6.80(1H，s)，9.01(1H，s)。
实例511-[(2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮与[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基溴借实例48的相同方法反应获得标题化合物(202mg)。
产率(％)52.4m.p.79.5～80.4℃1H NMR(CDCl3)δ0.10(1H，t，J＝5.5Hz)，0.61(1H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，0.98(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(1H，m)，2.26(2H，m)，2.41(6H，s)，3.35(1H，d，J＝11.0Hz)，3.45(1H，d，J＝12.0Hz)，3.70-3.81(2H，m)，4.01-4.13(2H，m)，7.36(1H，s)，7.52(1H，s)，7.59(1H，s)，8，97(1H，s)。
实例521-[(2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-异丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶二酮与[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基溴借实例48的相同方法反应获得标题化合物(106mg)。
产率(％)42.51H NMR(CDCl3)δ0.24(1H，t，J＝5.5Hz)，0.55(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)，1.12(1H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.75-2.81(1H，m)，3.21(1H，d，J＝11.0Hz)，3.56(1H，d，J＝12.0Hz)，3.84(1H，d，J＝11.0 Hz)，4.11-4.14(2H，m)，4.25(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，7.21(2H，d)，7.29(1H，t)，7.36(2H，t)，8.26(1H，s)。
实例531-[2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫)-2，4-嘧啶二酮与[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基溴借实例48的相同方法反应获得标题化合物(211mg)。
产率(％)52.1m.p.111.3～112.6℃1H NMR(CDCl3)δ0.24(1H，t，J＝5.5Hz)，0.55(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)，1.10(1H，m)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，2.75-2.81(1H，m)，3.26(1H，d，J＝11.0Hz)，3.56(1H，d，J＝12.0Hz)，3.75(1H，d，J＝11.0Hz)，4.11-4.13(2H，m)，4.25(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，6.75(2H，s)，6.89(1H，s)，9.00(1H，s)。
实例541-[2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯氧)-2，4-嘧啶二酮与[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基溴借实例48的相同方法反应获得标题化合物(168mg)。
产率(％)43.2m.p.90.8～91.6℃1H NMR(CDCl3)δ0.24(1H，t，J＝5.5Hz)，0.58(1H，dd，J＝5.0，3.5Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20-1.22(1H，m)，2.32(6H，s)，2.75-2.81(1H，m)，3.28(1H，d，J＝11.0Hz)，3.54(1H，d，J＝12.0Hz)，3.75-3.79(2H，m)，3.94(1H，dd，J＝8.5，6.0Hz)，4.10(1H，d，J＝12.0Hz)，6.57(2H，s)，6.79(1H，s)，8.70(1H，s)。
实例551-[2-双(羟甲基)环丙烷-1-基]-甲基-5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮5-异丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2，4-嘧啶二酮与[2-双(第三丁基二甲基硅烷基氧甲基)环丙烷-1-基]甲基溴借实例48的相同方法反应获得标题化合物(194mg)。
产率(％)48.5m.p.91～92℃1H NMR(CDCl3)δ0.07(1H，t，J＝5.5Hz)，0.60(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz)，1.13(3H，t，J＝6.5Hz)，1.23(3H，d，J＝8.0Hz)，1.25(1H，m)，2.33-2.35(1H，m)，2.41(6H，s)，3.28(1H，d，J＝12.0Hz)，3.35(1H，d，J＝12.5Hz)，3.68-3.77(2H，m)，3.96-4.12(2H，m)，7.36(1H，s)，7.54(1H，s)，7.60(1H，s)，8.84(1H，s)。
实验例抗病毒活性及毒性试验抗HIV检定分析如J.Med.Chem，34，357，1991所述方法，基于于MT-4细胞抑制病毒诱发细胞病变效果。简言之，MT-4细胞以2.5×105细胞/ml悬浮于培养基及感染1000 CCID50(50％细胞培养感染剂量)HIV。病毒感染后，即刻将100μl细胞悬浮液加入含不等浓度试验化合物的平底微力价平板的各孔内。于37℃培育4或5日后，如J.Virol.Methods，20，309，1998揭示，借3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)方法测定存活细胞数。本发明化合物的细胞毒性是与其抗病毒活性平行检定分析，借MTT方法基于mock感染寄主细胞的存活能力测定。试验结果示于下表。
由上述结果可知，本发明化合物比对照AZT具有优异的抗病毒活性。
医药制剂实例试验结果表
借习知注射剂制备方法以下表成分制备注射剂。
成分 用量安瓿(5ml) 实例4化合物 10mg聚氯40氢化蓖麻油2mg利度卡因(lidocaine) 5mg无水柠檬酸 0.3mg柠檬酸钠0.1mg氯化钠 适量乙醇1ml注射用蒸馏水适量小瓶以下表成分借习知制法制备。小瓶(150mg)实例4化合物 100mg对-羟苯甲酸甲酯 1.0mg无水柠檬酸 30mg柠檬酸钠18.5mg锭剂以下表成分借习知制法制备。锭剂(700 mg) 实例4化合物 250mg玉米淀粉130mg微晶纤维素 50mg乳糖--水合物180mg羟丙基纤维素30mg聚乙烯基吡咯啶酮k-3030mg硬脂酸镁10mg羧甲基纤维素钙 20mg胶囊以下表成分借习知制法制备。胶囊(400mg)实例4化合物 250mg乳糖--水合物100mg淀粉35mg硬脂酸镁10mg
权利要求
1.一种新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳环核苷衍生物，其特征在于为通式(I)化合物
其中R1、R2及R3分别表示氢原子、卤原子、C1～C10烷基、C1～C10硫烷基、C3～C8选择性取代环烷基、未饱和烷基、取代烷基羟基或芳基羟基、C1～C10烷胺基、硝基、C1～C4低碳酯基、低碳硫低碳烷氧基、C1～C4低碳硫烷氧基；Z表示氧原子、硫原子、碳原子及羰基；X表示氧原子、硫原子；n表示1～3的整数；及(sub)cycloalk(en)yl表示
或
其中
代表
或
其中R4及R5分别表示氢原子、羟甲基、被护羟甲基、苄基、取代羰基、取代烷基磺酰基或芳基磺酰基，取代硅烷基等。
2.一种制备如权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于由式(a)化合物与式(b)化合物反应得到；
其中R1、R2及R3分别表示氢原子、卤原子、C1～C10烷基、C1～C10硫烷基、C3～C8选择性取代环烷基、未饱和烷基、取代烷基羟基或芳基羟基、C1～C10烷胺基、硝基、C1～C4低碳酯基、低碳硫低碳烷氧基、C1～C4低碳硫烷氧基；Z表示氧原子、硫原子、碳原子及羰基；X表示氧原子、硫原子；n表示1～3的整数；及(sub)cycloalk(en)yl表示
或
其中
代表
或
其中R4及R5分别表示氢原子、羟甲基、被护羟甲基、苄基、取代羰基、取代烷基磺酰基或芳基磺酰基，取代硅烷基等；Lie表示离去基卤原子、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
3.一种医药组成物，其特征在于包括通式(I)化合物或其酸加成盐作为活性成分及一种或多种选自习知媒剂、粘结剂、分解剂、润滑剂、溶解剂、溶解助剂、安定剂、软膏基剂、pH调节剂、香料的习知佐剂。
全文摘要
一种新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳环核苷衍生物为通式(Ⅰ)所示化合物及该等衍生物的制法及含有该等化合物作为活性成分的医药组成物,通式(Ⅰ)为右上式,其中R
文档编号C07D239/54GK1182420SQ96193400
公开日1998年5月20日 申请日期1996年12月30日 优先权日1996年2月22日
发明者曹义焕, 郑淳侃, 金重莹, 李淳焕, 权镐哲, 李在雄, 周定采, 金丙哲, 姜东旭 申请人:三进制药株式会社