专利名称：：1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物的制作方法发明领城本发明涉及1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的新型水合物。更准确地说，本发明涉及由下面式(I)表示的、具有2.5-15.5wt％水分含量(用卡尔·费歇尔法测量)的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物其中n代表数值1/2至3。由于与1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐无水物相比，本发明的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物具有优越的成型性，这样在制片过程中只需用较低的压制压力就可能得到具有令人满意硬度的药片。而且，由于成片时所需的压制压力降低，从而可以带来多种优点，如所产生的片剂在口服时具有改进的崩解性，因此可以从片中获得良好的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐溶解作用，这些优点还体现在压制成片时能抑制压模和冲头的磨损等。现有技术1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪是由日本AsahiKaseiKogyoKabushikiKaisha(AsahiChemicalIndustries，Ltd.)，研制开发的异喹啉磺酰胺化合物，并且制备其的各种方法都是已知的[有关其合成方法，参见未审日本专利申请公开说明书61-227581(相应于美国专利4,678,783和已审查过的欧洲专利公开0,187,371)]。1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪氢氯化物[上述1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的盐酸盐](以下常常简称作“伐苏地盐酸盐”(fasudilhydrochloride))是高水溶性无水结晶，熔点217-223℃。1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐具有优越的血管舒张活性，在临床上用于治疗脑血管痉挛(患有蛛网膜下出血患者动手术后极有可能发生的疾病)，脑血管痉挛引起的大脑局部缺血症状等病症，其中上述1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐以口服制剂或非肠道制剂[以商标名“ErilInj.”购得(日本AsahiKaseiKogyokabushikiKaisha生产销售的产物的注册商标)]形式使用。通常是将ErilInj.用适当量电解质或蔗糖水溶液稀释，然后在30分钟内通过静脉内滴注法一次给药30mg1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐(对成人而言)施用，其中给药每天进行两次或三次。优选在手术后治疗蛛网膜下出血的早期阶段开始给药且每天三次，连续给药两周。按常规，作为1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐结晶，迄今仅报道了无水结晶，这种结晶含有≤1wt％的水分(“wt％”以下常常简写作“％”)，其中水分用卡尔费歇尔法测量(本说明书中所提及的的结晶中的水分均用同一方法测量)。图1中示出了伐苏地盐酸盐无水结晶的红外吸收(IR)光谱，这是利用红外光谱仪通过石蜡糊法测得(本说明书中所提及的所有红外吸收光谱均用同一方法测量)。无水结晶在其IR光谱中显示出特征峰，即大约1618cm-1处的吸收峰，由异喹啉骨架的骨架拉伸振动吸收所引起，(ν芳环)；大约1588cm-1处的吸收峰，由异喹啉骨架的骨架拉伸振动吸收所引起，(ν芳环)；大约1338cm-1处的吸收峰，由磺酰胺基团的反对称拉伸振动吸收所引起(ν反对称SO2)；以及大约1160cm-1处的吸收峰，由磺酰胺基团的对称拉伸振动吸收所引起(ν对称SO2)，对于采用粉末X-射线衍射仪(SG-7型，日本Rigaku公司制造并销售；靶Cu，Kv-mA30-10，滤光片Ni)的粉末X-射线衍射学，伐苏地盐酸盐的无水结晶显示出衍射图，其中在大约14.7，16.6，17.5，20.5，24.6和25.5处(误差范围为±0.2)观测到衍射角(2θ)，尤其是在大约17.5和大约24.6处观测到特征衍射角。另外，如图2所示，在热分析中(使用热分析仪，TAS-200型，日本Rigaku公司制造并销售)(本说明书中所提及的所有热分析都使用同一分析仪进行)，1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的无水结晶仅显示222.5℃的吸热峰，这是无水结晶的特征峰。由于1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐具有特殊味道(苦味)，因此有必要将含有1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的药片包衣。要包衣的药片需要具有令人满意的硬度。因此，对于含有1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的药片，当使用用现有技术制得的无水结晶时，为得到具有令人满意硬度的片剂，需要高压制压力，然而，压制压力越高，则口服施用时片剂中的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的溶解性越差。因此，当使用无水结晶1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐生产具有高含量1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的药剂(片剂)时，为制得具有足以包衣硬度以及优越的从药片中溶解出1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的作用的片剂，需要大量赋形剂和崩解剂。结果，药片体积必然增大。另外，1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的无水结晶存在其水分不稳定的问题。发明概述在这种情况下，为解决1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的上述问题，本发明人进行了深入研究。结果，意外地发现一种不同于上述无水结晶的新型1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐结晶，即1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物(以下常常简称作“伐苏地盐酸盐水合物”)，这种结晶具有优越成型性和压片性。基于这些发现，我们完成了此发明。因此，本发明的目的是提供具有优越成型性和稳定性的新型1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物。根据下面的详细描述和附加的权利要求内容并结合附图，本发明的上述及其它目的，特征和优点是显而易见的。附图简述附图图1示出了参考实施例1所得的伐苏地盐酸盐无水物的红外吸收(IR)光谱。图2示出了参考实施例1所得的伐苏地盐酸盐无水物的热分析结果。图3示出了实施例1所得的伐苏地盐酸盐三水合物的IR谱。图4示出了实施例1所得的伐苏地盐酸盐三水合物的热分析结果。图5示出了实施例3所得的伐苏地盐酸盐半水合物的IR谱。图6示出了实施例3所得的伐苏地盐酸盐半水合物的热分析结果。图7示出了实施例3所得的伐苏地盐酸盐半水合物和实施例1所得的伐苏地盐酸盐三水合物中的水含量随着它们在40℃和75％相对湿度(RH)条件下放置的时间而变化的关系。发明详述本发明一方面提供了由下面式(I)表示的、具有2.5-15.5wt％水分的含量1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物其中n代表数值1/2至3。业已发现，当1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物为三水合物(伐苏地盐酸盐三水合物)时，水含量为大约14.0至大约15.5wt％(根据结晶水含量计算的理论值为14.2wt％)。图3中示出了利用红外光谱仪得到的三水合物的红外吸收(IR)光谱。在其IR光谱中，三水合物显示出特征峰，，即大约1630cm-1处的吸收峰，由异喹啉骨架的骨架拉伸振动吸收所引起，(ν芳环)；大约1598cm-1处的吸收峰，由异喹啉骨架的骨架拉伸振动吸收所引起，(ν芳环)；以及大约1150cm-1处的吸收峰，由磺酰胺基团的对称拉伸振动吸收所引起(ν对称SO2)，在大约14.2，16.3，16.9，23.1，25.7和36.8处观测到用粉末X-射线衍射法测得的三水合物的衍射角(2θ)，尤其是在大约23.1和大约36.8处观测到特征衍射角。而且，如图4中所示，在热分析中，1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐三水合物显示出吸热峰，它们为三水合物的特征峰。本发明人进行了进一步研究，并发现，当伐苏地盐酸盐三水合物在40℃和75％相对湿度(RH)条件下放置时，随着时间推移，伐苏地盐酸盐三水合物的水分从大约14.1％降低至最后为大约2.8％-3.0％。因此，伐苏地盐酸盐三水合物需要在90％相对湿度或更高湿度下贮藏。在这样高的湿度下几乎很难保持贮藏气氛。在这种情况下，本发明人又进行了进一步的深入研究，旨在开发别的在其生产和贮藏过程中具有优越稳定性的伐苏地盐酸盐水合物结晶。结果，发现了一种不同于三水合物(伐苏地盐酸盐三水合物)结晶的新型1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐结晶，这种结晶具有令人满意的成型性和稳定性。这种新型结晶为1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐半水合物(伐苏地盐酸盐半水合物)，并且非常稳定，以致在40℃和75％相对湿度条件下放置96小时其水分也不发生变化。更准确地说，伐苏地盐酸盐半水合物含有大约2.5至大约3.1wt％水分(根据结晶水含量计算的理论值为2.67wt％)。图5中示出了利用红外光谱仪得到的半水合物的IR光谱。在其IR光谱中，三水合物显示出特征峰，，即大约1620cm-1处的吸收峰，由异喹啉骨架的骨架拉伸振动吸收所引起，(ν芳环)；大约1592cm-1处的吸收峰，由异喹啉骨架的骨架拉伸振动吸收所引起，(ν芳环)；以及大约1140cm-1处的吸收峰，由磺酰胺基团的对称拉伸振动吸收所引起(ν对称SO2)，并且在大约8.4，12.4，14.0，16.2，16.8，18.2，19.5，22.4和25.6处观测到由粉末X-射线衍射法测得的半水合物的衍射角(2θ)，尤其是在大约14.0和大约18.2处观测到特征衍射角。而且，如图6中所示，在热分析中，伐苏地盐酸盐半水合物显示出吸热峰，它们为半水合物的特征峰。关于本发明水合物的优选实例，可提及的有含大约2.5至大约3.1wt％水分的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐半水合物(伐苏地盐酸盐半水合物)，即其中n为1/2的式(I)化合物，和含大约14.0至大约15.5wt％水分的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐三水合物(伐苏地盐酸盐三水合物)，即其中n为3的式(I)化合物。这两种类型水合物中，较优选1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐半水合物(伐苏地盐酸盐半水合物)。另外，上述伐苏地盐酸盐半水合物的优选实例为这样一种半水合物，即在其IR光谱中，显示出下述特征峰大约1620cm-1处的吸收峰，由异喹啉骨架的骨架拉伸振动吸收所引起，(ν芳环)；大约1592cm-1处的吸收峰，由异喹啉骨架的骨架拉伸振动吸收所引起，(ν芳环)；以及大约1140cm-1处的吸收峰，由磺酰胺基团的对称拉伸振动吸收所引起(ν对称SO2)，而且在大约8.4，12.4，14.0，16.2，16.8，18.2，19.5，22.4和25.6处观测到由粉末X-射线衍射法测得的特征衍射角(2θ)，尤其是在大约14.0和大约18.2处观测到特征衍射角。关于制得本发明1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物(伐苏地盐酸盐水合物)结晶的方法，没有特别限制，但举例来说可提及下述方法。将用上述参考文献所述的合成方法得到的粗制伐苏地盐酸盐无水结晶溶于40至80℃的热水中，得到伐苏地盐酸盐浓度为40至50％的水溶液。用膜滤器过滤所得溶液，得到滤液并冷却所得滤液至0-5℃，再在0-5℃下搅拌2天，沉积结晶。在20-25℃下干燥所得结晶，由此得到伐苏地盐酸盐三水合物。进一步地将所得伐苏地盐酸盐三水合物结晶在40-70℃干燥2至100小时，由此得到伐苏地盐酸盐半水合物。此外，其中n大于1/2且小于3的式(I)伐苏地盐酸盐水合物也可以很容易地通过调节干燥伐苏地盐酸盐三水合物的条件得到。按上述方法制得的伐苏地盐酸盐水合物的施用方式可以与常规伐苏地盐酸盐无水合物的施用方式相同。急性毒性试验(口服给药)测得的伐苏地盐酸盐半水合物的LD50值为280-285mg/kg(小鼠，雄性)和345-360mg/kg(大鼠，雄性)。另一方面，就伐苏地盐酸盐半水合物的药理活性而言，测得狗股动脉和椎动脉中的血流量增大。结果，在0.3mg/kg剂量下，股动脉中的血流量增加45％，且椎动脉中增加了198％。这表明伐苏地盐酸盐半水合物具有优越的药理活性。另外还发现伐苏地盐酸盐三水合物的药理活性基本上与伐苏地盐酸盐半水合物相同。实施发明的最佳方式本发明借助下述实施例，参考实施例和对比实施例更详细说明，但不应当认作它们是对本发明范围的限制。参考实施例1在冰冷却下，3小时内将含有5.0kg5-异喹啉磺酰氯的40升氯仿溶液滴加到含有8.8kg高哌嗪的40升氯仿溶液内，得到一混合物。接着在冰冷却下搅拌所得混合物一小时以完成反应，然后用2NHCl水溶液提取所得反应混合物，随后分离水相。用10％NaOH水溶液调节水相的pH值为10，由此得到pH10的溶液。所得溶液用80升氯仿提取，接着分离氯仿相。水洗所得的氯仿相，然后用无水硫酸钠干燥，其后减压蒸除溶剂，得到残留物。使用150kg硅胶(WakogelC-200，WakoPureChemicalIndustries，Ltd.(Japan)生产并销售)柱层析纯化所得残留物，甲醇和氯仿的混合溶剂(5v/v％甲醇)为展开剂，得到6.01kg伐苏地(产率89％)。伐苏地的元素分析结果实测值(计算值)C57.59(57.71)，H5.92(5.88)，N14.29(14.42)，S10.83(11.00)(wt％)将2.0kg伐苏地悬浮于10升甲醇中，得到悬浮液，向所得悬浮液内加入10升水和6.57升1NHCl水溶液，继之在40℃加热以溶解伐苏地形成溶液。减压蒸发所得溶液至干，得到一固体，然后将所得固体用5升水和甲醇的混合溶剂(水/甲醇2/1(v/v))，由此得到结晶，随后将所得结晶在120℃干燥8小时。结果，得到2.01kg伐苏地盐酸盐无水物结晶(产率89％)。伐苏地盐酸盐无水物的元素分析结果实测值(计算值)C51.01(51.29)，H5.47(5.53)，N12.80(12.82)，S10.14(9.78)，Cl10.53(10.81)伐苏地盐酸盐无水物中的水分为0.33％，其红外(IR)光谱见图1所示。在大约14.7，16.6，17.5，20.5，24.6和25.5处观测到无水结晶的衍射角(2θ)(用粉末X-射线衍射法测量)。另外，如图2中所示，无水结晶的热分析结果表明为无水结晶特征。实施例1将210g上面参考实施例1所得的伐苏地盐酸盐无水物溶于525ml50℃的热水中，然后用膜滤器(孔径0.8μm)过滤所得溶液，从而得到滤液。将所得滤器冷却至5℃并于5℃下搅拌48小时以沉积结晶。减压过滤收集结晶并于25℃干燥6小时，由此得到190g伐苏地盐酸盐三水合物(产率78％)。用Karl法测得伐苏地盐酸盐三水合物中的水分为14.0-15.5％(理论值14.2％)，其IR谱见图3所示。在大约14.2，16.3，16.9，23.1，25.7和36.8处观测到三水合物的衍射角(2θ)(用粉末X-射线衍射法测量)。另外，如图4中所示，三水合物的热分析结果表明为三水合物特征。实施例2和时比实施例按下所述比较按实施例1所述方法制得的伐苏地盐酸盐三水合物(三水合物)与用参考实施例1所述方法制得的伐苏地盐酸盐无水物(无水物)的成型性。在实施例2和对比实施例中，分别在各种不同的压制压力下将三水合物和无水物各自加工成片。即，逐一准确称取各200mg的三水合物和无水物，在400-1400kg压制压力下，利用带有压模和在其冲头表面上具有12R凹面和8mm直径的冲头的手动压机，将它们加工成片，由此得到药片。然后，利用硬度试验仪TS-50N(日本OkadaSeikoCo.Ltd.(制造并销售)，将所得的每种药片逐一进行硬度试验，测量它们的硬度。药片的硬度被定义为用电动加重装置加载使药片碎裂时的载荷量(单位kg)。结果见表1中所示。表1(药片硬度kg)</tables>正如从表1中很明显地看到的那样，对于无水物，药片的硬度随压制压力的增大而变高。然而，为得到具有8kg硬度的药片，压制压力需要高至1400kg。另一方面，与无水物相比，三水合物药片的硬度在较低压制压力下就非常高，由此表明三水合物具有优越的成型性。因此，显而易见的是伐苏地盐酸盐三水合物是一种具有优越成型性和成片性的结晶，所以很容易加工成片剂。此外，由于伐苏地盐酸盐三水合物具有优越的成型性，故赋形剂和崩解剂的用量就可被减少，因此药片的体积也减小，药片变得容易口服施用，更特别的是能制得高伐苏地盐酸盐三水合物量的药剂(片剂)。然而，如下所述，伐苏地盐酸盐三水合物的稳定性具有问题，即其水分随时间而变化。实施例3在40℃和75％RH条件下，干燥190g按实施例1所述方法制得的伐苏地盐酸盐三水合物10小时，由此得到167g伐苏地盐酸盐半水合物(产率100％)。所得伐苏地盐酸盐半水合物中的水分为2.5-3.1％(用卡尔·费歇尔法测定)(理论值2.67％)，其红外(IR)光谱见图5所示。在大约8.4，12.4，14.0，16.2，16.8，18.2，19.522.4和25.6处观测到半水合物的衍射角(2θ)(用粉末X-射线衍射法测量)。另外，如图6所示，半水合物的热分析结果表明为半水合物特征。实施例4将各20g的伐苏地盐酸盐半水合物和伐苏地盐酸盐三水合物各自放在陪替氏培养皿中，然后将陪替氏培养皿放在保持在40℃和75％RH的恒温恒湿室中(日本TABAIESPEC公司制造并销售)并让门开着。然后，用卡尔·费歇尔装置在预定时间间隔下测定每一种水合物中的水分，并记录每一种水合物中水分随时间而变化的情况。通过在上述条件下测定每一种水合物中的水分变化，比较三水合物和半水合物的稳定性。结果示于表2和图7之中。其中·-·表示三水合物情况而o-o则表示半水合物情况。表2</tables>如表2所示，对于伐苏地盐酸盐三水合物，水分从14.11降至2.99％，这说明伐苏地盐酸盐三水合物是不稳定的。与此相反，伐苏地盐酸盐半水合物中的水分不发生变化，这说明伐苏地盐酸盐半水合物是稳定的。而且，即使在上述条件下放置96小时后，伐苏地盐酸盐半水合物中的水分也不发生变化。实施例5在各种不同的压制压力下，将用实施例3所述方法制得的伐苏地盐酸盐半水合物(半水合物)加工成片。即，准确称取各200mg半水合物，在400-1400kg压制压力下，利用带有压模和在其冲头表面上具有12R凹面和8mm直径的冲头的手动压机，将它们加工成片，由此得到药片。然后，利用硬度试验仪TS-50N(OkadaSeikoCo.Ltd.(Japan)制造和销售)，将所得的每种药片进行硬度试验，测量它们的硬度，并比较伐苏地盐酸盐半水合物，伐苏地盐酸盐三水合物和伐苏地盐酸盐无水物的成型性。结果见表3中所示。表3(药片硬度kg)</tables>正如从表3中很明显地看到的那样，与无水物相比，半水合物的药片的硬度在较低压制压力下比较高，这说明半水合物具有优越的成型性。工业适用性本发明提供了1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的新型水合物，它们具有优越成型性。由于与1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐无水物相比，本发明的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物具有优越的成型性，因此在制片过程中即使在比较低的压制压力下也可能得到具有令人满意硬度的片剂。而且，由于成片所需的压制压力降低，从而可以带来多种优点，如所产生的片剂在口服时具有改进的崩解性，因此可以从片中获得良好的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐溶解作用，这些优点还体现在压制成片时能抑制压模和冲头的磨损等。权利要求1.下面式(I)所示的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物其中n代表数值1/2至3，用卡尔·费歇尔法测定，所述水合物具有2.5-15.5wt％水分含量。2.根据权利要求1的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物，其中式(I)中的n为1/2，且用卡尔·费歇尔法测得的水分含量为2.5-3.1wt％。3.根据权利要求1的1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物，其中式(I)中的n为3，且用卡尔·费歇尔法测得的水分含量为14.0-15.5wt％。全文摘要本发明公开了由右式(Ⅰ)表示的、含有2.5—15.5wt%水分的1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物:其中n代表数值1/2至3。由于与1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐无水物相比,本发明的1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物具有优越的成型性,因此在制片过程中即使在比较低的压制压力下也可能得到具有令人满意硬度的片剂。而且,由于成片所需的压制压力降低,从而可以带来多种优点,如所产生的片剂在口服时具有改进的崩解性,这样可以从片中获得良好的1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐溶解作用,这些优点还体现在压制成片时能抑制压模和冲头的磨损等。文档编号C07D401/12GK1183782SQ96193768公开日1998年6月3日申请日期1996年6月19日优先权日1995年7月3日发明者川久保弘,大野胜申请人:旭化成工业株式会社