新的羧酸衍生物及其制备和用途的制作方法

专利名称：：新的羧酸衍生物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的羧酸衍生物、其制备及用途。内皮肽是由21个氨基酸组成的肽，并由血管内皮合成并释放。内皮肽以三种形式存在ET-1、ET-2和ET-3。下文中内皮肽或ET指内皮肽的一种或所有同种型。内皮肽是强血管收缩药并对血管紧张性起极大的作用。已知此收缩作用是由内皮肽与其受体的结合引起的(Nature，332，411-415，1988；FEBSLetters，231，440-444，1988及Biochem.Biophys.Res.Commun.，154，868-875，1988)。内皮肽的增加或非正常释放引起周围、肾及脑血管持续收缩，这可能导致疾病的发生。如文献报道，在高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征、动脉硬化患者中及哮喘患者的呼吸道中，已发现血浆内皮肽浓度升高(JapanJ.Hypertension，12，79(1989)，J.VascularMed.Biology2，207(1990)，J.Am.Med.Association264，2868(1990))。因此，特异性抑制内皮肽与其受体结合的物质应也能拮抗内皮肽的上述多种生理作用，并因此具有药用价值。现已发现(WO94/02474)通式Q的某种羧酸衍生物是良好的内皮肽受体抑制剂RC＝COOH等。但是，这主要涉及分子中含双键的化合物。除RA和RB外在β中心最多允许有一个氢原子。现已发现，令人惊奇的是此氢原子可以被烷基代替。这便产生了一个季β中心，同时大大增加了对内皮肽受体的活性(见实施例)。本发明涉及式I的羧酸衍生物其中R1是四唑、腈、COOH或可以水解成COOH的基团，其它取代基的含义如下R2和R3(可相同或不同)苯基或萘基，其上取代有一个或多个如下基团卤素、氰基、NO2、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、苄氧基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基；或者是通过价键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、或氧或硫原子邻位连接在一起的苯基或萘基；R4苯基或萘基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、2，3-二氢化茚基、吲哚基、吡啶基、苯并吡喃基、呋喃基、苯并呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、嘧啶基、2，3-苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、C3-C7环烷基、噻吩基、噁唑基、噻唑基，每个都可以取代有一个或多个如下基团卤素、氰基、羟基、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、苄氧基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基，烷基可以一起形成环；R5C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C8环烷基，这些基团中的每一个都可以被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二C1-C4烷氨基取代一次或多次；苯基、苄基、1-甲基萘基、2-甲基萘基或萘基，其中每个都可以被一个或多个下列基团取代卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、二氧亚甲基或二氧亚乙基；n1-2。这些化合物及制备它们的中间体(如Va)可以有一个或多个不对称的取代的碳原子。此类化合物可以是纯对映体或纯非对映异构体或其混合物的形式。优选使用对映异构纯的化合物作为试剂。此外，本发明涉及上述羧酸衍生物制备药物、特别是制备内皮肽受体抑制剂的用途。式I的化合物可以通过式II的酮与式III的膦酰基酯在碱的存在下开始反应得到式IV的化合物质子惰性的极性溶剂如DMF或THF用作溶剂。可以使用的碱为碱金属或碱土金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物如丁基锂，碱金属醇化物如乙醇钠或叔丁醇钾，或者是碱金属氨化物如二异丙基氨基锂。此反应优选在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。然后可以将式IV的化合物与芳香化合物在催化剂的存在下反应得到通式Va的羧酸衍生物用于此反应的适当的催化剂是强无机酸及Lewis酸。其实例特别是硫酸、三氯化铝、氯化锌或三氯化铁。当使用硫酸时，可以直接得到游离酸。或者，可以通过β-二羰基化合物VI与芳香化合物在催化剂的存在下反应制备式Vb的对称羧酸衍生物。用于此反应的适当的催化剂是强无机酸及Lewis酸。其实例特别是硫酸、三氯化铝、氯化锌或三氯化铁(也可参见GogteG.R.等，J.Univ.Bombay，Sect.A，27，1958，41)。制备式Va化合物的另一种可能是由酮VII开始它可以与Meldrum氏酸在碱如吡啶或氢化钠的存在下反应得到式VIII的化合物式VIII的化合物在乙醚中与通式为IX的Grignard试剂反应R3-MgYY＝Br，Cl，I(IX)得到式X化合物其中另外使用铜盐并在Lewis酸的存在下可能是有利的，铜盐的例子有氯化铜、溴化铜、碘化铜或氰化酮，Lewis酸如三甲硅烷基氯化物或醚合三氟化硼。式X化合物与无机酸如盐酸或硫酸进行水解反应得到式Va化合物(R＝OH)。制备化合物Va的另外一种可能的方法与ZimmermannH.E.等，J.Am.Chem，Soc.83(1961)1196或者YuA.J.等，J.Org.Chem.23(1958)1004的方法相似。可以用强碱如丁基锂或二异丙基氨基锂，在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在惰性气体如氮气或氩气气氛下，在-78℃至室温将式Va、b的化合物转化为阴离子(或者R＝H时，二价阴离子)。此阴离子与式VII的烷基化试剂在-78℃至室温反应。用浓氯化铵或稀无机酸如盐酸停止反应得到式I的化合物Z＝卤素，三烷基氨基R1＝四唑的式I化合物可由式I羧酸(R1＝COOH)开始合成。为此，此羧酸与亚硫酰氯在室温反应得到酰氯，然后将其与氨水反应得到式XII的酰胺。式XII的酰胺可与草酰氯或磷酰氯或三氟乙酸酐在DMF或吡啶中，在0℃至室温下反应，得到式XIII的腈。式XIII的腈与叠氮钠或三甲硅烷基叠氮化物在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1-甲基-2-吡咯烷酮中在催化剂如氯化铵(也可见BernsteimP.R.等，Synthesis，1987，1133)的存在下在室温或较高温度下反应，得到式XIV的四唑。式I的化合物的制备也可由相应的羧酸，即R1＝COOH的式I化合物开始，并以常规方法将这些转化为活化形式如酰卤、酸酐或酰咪唑，然后将后者与适宜的羟基化合物HOR反应。此反应可在常规溶剂中进行并常需要加入碱，在此情况下，上面提及的那些是适宜的。这两步也可简化，例如，通过在脱水试剂如碳化二亚胺的存在下使此羧酸与羟基化合物作用。式I的化合物也可由相应羧酸的盐，即由R1是COR且R是OM的式I化合物(其中M可以是碱金属阳离子或等当量的碱土金属阳离子)开始制备。这些盐可以与很多式R-A化合物反应，其中A是常规的离核的离去基团，例如卤素如氯、溴、碘，或未取代或被卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基或烷基磺酰基如甲苯磺酰基和甲磺酰基，或其它相当的离去基团。带有反应性取代基A的式R-A化合物是已知的或可以根据本领域的一般知识容易地制得。此反应可以在常用溶剂中进行，加入碱是有利的，在此情况下，上面提及的那些碱是适宜的。可以用适宜的对映异构纯的碱对式VI的外消旋或非对映异构体化合物进行典型的外消旋拆分，得到式I的对映异构纯的化合物。该碱的例子有番木鳖碱、马钱子碱、奎宁、奎尼定、辛可尼定、辛可尼辛、育亨宾、吗啡、脱氢枞胺、麻黄碱(-)或(+)、脱氧麻黄碱(-)或(+)、苏型-2-氨基-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇(-)或(+)、苏式-2-(N，N-二甲氨基)-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇(-)或(+)、苏式-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(-)或(+)、α-甲基苄胺(-)或(+)、α-(1-萘基)乙胺(-)或(+)、α-(2-萘基)乙胺(-)或(+)、氨基甲基蒎烷、N，N-二甲基-1-苯基乙胺、N-甲基-1-苯基乙胺、4-硝基苯基乙胺、假麻黄碱、去甲麻黄碱、去甲假麻黄碱、氨基酸衍生物及肽衍生物。式I中基团R1可以有很宽的变化形式。例如，R1是其中R的含义如下a)琥珀酰亚氨基氧基；b)通过氮原子连接的5元杂芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基及三唑基，它们可以带有一个或两个卤原子，特别是氟和氯原子，和/或一个或两个如下基团C1-C4烷基如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基、2-丁基；C1-C4卤代烷基，特别是C1-C2卤代烷基如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；C1-C4卤代烷氧基，特别是C1-C2卤代烷氧基如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基，特别是三氟甲氧基；C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、特别是甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基；C1-C4烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1，1-二甲基乙硫基，特别是甲硫基和乙硫基；c)此外，R还可是基团其中m是0或1，R6和R7可以相同或不同，具有如下含义氢；C1-C8烷基，特别是上述C1-C4烷基；C3-C6链烯基如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，特别是2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基及3-甲基-2-戊烯基；C3-C6炔基如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，优选2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基及1-甲基-2-丁炔基，特别是2-丙炔基。C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基，这些烷基、环烷基、链烯基和炔基中的每一个都可能带有一个至五个卤原子，特别是氟或氯，和/或一个或两个如下基团上述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基，C3-C6链烯基氧基、C3-C6链烯基硫基、C3-C6炔基氧基、C3-C6炔基硫基，这些基团中的链烯基和炔基优选相应于上述定义；C1-C4烷基羰基，具体如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、1，1-二甲基乙基羰基；C1-C4烷氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基；C3-C6链烯基羰基、C3-C6炔基羰基、C3-C6链烯基氧羰基及C3-C6炔基氧羰基，其中链烯基和炔基优选定义如上；未取代或者单或多取代的苯基，例如被卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基一至三取代的，例如，2-氟苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟乙氧基苯基、2-甲硫基苯基、2，4-二氯苯基、2-甲氧基-3-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-硝基-5-氰基苯基、2，6-二氟苯基；二-C1-C4烷氨基如，特别是，二甲氨基、二丙氨基、N-丙基-N-甲基氨基、N-丙基-N-乙基氨基、二异丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-乙基氨基、N-异丙基-N-丙基氨基；R6和R7还可以是苯基，它们可以被一取代或多取代，例如，被一至三个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，具体如上限定；或者R6和R7一起形成C4-C7亚烷基链，它们可以闭合成环，并未取代或被例如C1-C4烷基取代，并且其中可以含选自氧、硫或氮原子的杂原子，例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-NH-(CH2)3-、-CH2-NH-(CH2)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-(CH2)3-；d)R还可以是基团其中k是0、1及2，p是1、2、3及4，而R8是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或者未取代或取代的苯基，具体如上所述。e)R还可是OR9，其中R9是氢、碱金属如锂、钠、钾的阳离子或碱土金属如钙、镁或钡的阳离子，或者是与周围环境相容的有机铵离子如叔C1-C4烷铵或铵离子；上述C3-C8环烷基，其中可带有一个至三个C1-C4烷基；C1-C8烷基如，特别是，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基，它们可以带有一至五个卤原子，特别是氟和氯，和/或下列基团之一C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基羰基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧羰基、苯基、苯氧基或苯基羰基，其中每个芳香基团又可以带有一至五个卤原子和/或一至三个下列基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，具体如上所述；如上述的C1-C8烷基，它们可以带有一至五个卤原子，特别是氟和/氯，并可以带有下列基团含一至三个氮原子的5元芳杂环基，或含一个氮原子和一个氧或硫原子的5元芳杂环基，它们可以带有一至四个卤原子和/或一或二个下列基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。特别要提及的是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3-异丙基-5-异噁唑基、3-甲基-5-异噁唑基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、3-乙基-5-异噁唑基、3-苯基-5-异噁唑基、3-叔丁基-5-异噁唑基；2位带有下列基团之一的C2-C6烷基C1-C4烷氧基亚氨基、C3-C6炔氧基亚氨基、C3-C6卤代链烯基氧基亚氨基或苄氧基亚氨基；C3-C6链烯基或C3-C6炔基，这些基团又可能带有一至五个卤原子；R9还可以是苯基，该苯基可带有一至五个卤原子和/或一至三个下列基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，具体如上所述；通过氮原子连接并含一至三个氮原子的5元芳杂环基，其上可以带有一或两个卤原子和/或一或两个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。特别要提及的是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3，4-二氯-1-咪唑基；R9还可以是基团其中R10和R11可相同或不同地为C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，这些基团可以带有C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或未取代或取代的苯基，具体如上所述；苯基，该苯基可以被一个或多个，例如一至三个，下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，其中这些基团特别对应于如上所述的基团；或者R10和R11一起形成C3-C12亚烷基，其上可以带有一至三个C1-C4烷基并含有氧、硫及氮杂原子，特别如对R6和R7所述。f)R还可以是基团其中R12是C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，具体如上所述；这些基团上可以带有C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基，如上所述；苯基，未取代或被取代，具体如上所述。g)R是基团其中R12与上相同。R1还可以是四唑或腈。考虑到生理作用，优选的通式I的羧酸衍生物，包括纯对映体和纯非对映异构体及其混合物，其取代基具有下列含义R1是四唑、COOH或可水解为COOH的基团；R2和R3可相同或不同，是苯基或萘基，它们可被一个或多个下列基团取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、甲硫基、乙硫基、苄氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基；R4是苯基、亚甲二氧基苯基、亚乙基二氧苯基、2，3-二氢化茚基、吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2，3-二氢苯并噻吩基，它们中每个都可以被一个或多个下列基团取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、苯氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、苄氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基；R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、己基、3-戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基，其中每个都可以被下列基团取代一次或多次氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基；烯丙基、乙烯基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基；苯基、苄基，其中每个都可被一个或多个下列基团取代氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、二氧亚甲基，二氧亚乙基；n为1-2。优选化合物的例子列于下表中</tables>本发明的化合物为治疗下列疾病提供了一种新的治疗潜力。这些疾病包括高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、心绞痛、急性肾衰竭、肾功能不全、脑血管痉挛、脑缺血、珠网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉硬化、内毒性休克、内毒性引起的器官衰竭、血管内凝集、动脉血管成型术后再栓塞、良性前列腺增生、由局部缺血及中毒和高血压引起的肾衰竭。本发明化合物良好的作用可通过下列试验证明受体结合试验用克隆人ETA受体表达的CHO细胞和豚鼠脑膜进行结合试验，后者具有＞60％的ETB受体，用来与ETA受体进行比较。膜的制备在含10％胎牛血清、1％谷氨酰胺、100U/ml青霉素和0.2％链霉素(GibcoBRL，Gaithersburg，MD，USA)的F12培养基培养ETA受体表达CHO细胞。48小时后，用PBS洗涤这些细胞并用含0.05％胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用F12培养基中和，通过以300×g离心收集细胞。为了裂解这些细胞，用裂解缓冲液(5mMtris-HCl，pH7.4，含有10％甘油)简单地洗涤沉降细胞，然后将浓度为107细胞/ml的裂解缓冲液在4℃孵育30分钟。细胞膜以20000×g离心10分钟，并将沉降物保存在液氮中。用Potter-Elvejhem均浆器将豚鼠大脑均浆化并通过以1000×g离心10分钟并将上清液以20000×g重复离心10分钟，进行差示离心得到试验用物质。结合试验ETA和ETB受体结合试验中，将膜以浓度为50μg蛋白质/每一试验混合物悬浮于孵育缓冲液(50mMTris-HCl，pH7.4，含5mMMnCl2，40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)，并于25℃，在存在或不存在试验物质情况下与25pM125I-ET1(ETA受体试验)或25pM125I-RZ3(ETB受体试验)孵育。用10-7MET1测定非特异性结合。30分钟后，在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，Norway)上通过GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman，England)过滤分离游离和结合的放射性配体，并用冰冷的含0.2％BSA的tris-HCl缓冲液，pH7.4洗涤。用Packad2200CA液体闪烁计数器测定收集在过滤器上的放射活性。寻找内皮肽受体(A亚型)拮抗剂的功能性体外试验系统此试验系统是内皮肽受体的功能性的基于细胞的试验。某些细胞表明，当用内皮肽1(ET1)刺激时，细胞间钙浓度升高。这种升高可以在加有钙离子敏感染料的完整细胞中测量。在已测定A亚型内源性内皮肽受体的由鼠分离的1-成纤维细胞中按照如下方法加载荧光染料Fura2-an用胰蛋白酶酶解后，将细胞悬浮于缓冲液A(120mM氯化钠，5mM氯化钾，1.5mM氯化镁，1mM氯化钙，25mMHEPES，10mM葡萄糖，pH7.4)，其密度为2×106/ml，并在37℃，在暗处，与Fura-2-am(2μM)、PluronicF-127(0.04％)和DMSO(0.2％)孵育30分钟。然后用缓冲液A将细胞洗涤两次，再以2×106/ml悬浮。在30℃，连续记录在Ex/Em380/510处每ml中2×105细胞的荧光信号。向细胞中加入试验物质，孵育3分钟后，加入ET1。在30分钟内，测定荧光的最大变化。未先加入试验物质时细胞对ET1的反应作为对照并设为100％。ET拮抗剂的体内试验用异戊巴比妥麻醉体重为250-300g的雄性SD鼠，植入人工换气装置，切断迷走神经并刺毁脑脊髓。施行颈动脉和颈静脉插管。给对照动物静脉注射1μg/kgET1使其血压长时间内明显升高。在ET1给药前5或30分钟，给试验动物静脉注射(1ml/kg)试验化合物。为了测定ET-拮抗性质，比较试验动物和对照动物中血压的升高。内皮肽-1引起的鼠突然死亡本试验的原理包括由内皮肽引起的鼠突然死亡的抑制，此突然死亡可能是由于冠状血管的收缩，该方法包括用内皮肽受体拮抗剂预处理。以体积5ml/kg体重静脉注射10nmol/kg内皮肽导致动物在几分钟内死亡。用一小组动物来核查每种情况下的内皮肽致死量。如果试验物质是静脉给药，通常5分钟后在参考组中注射致死量的内皮肽-1，对于其它给药模式，此给药前的间隔时间应更长，适当的话长至几小时。记录存活率，并确定对抗内皮肽引起的心脏猝死(ED50)将50％动物保护24小时或更长时间的有效剂量。血管内皮肽受体拮抗剂的功能性试验起始张力为2g而松弛时间为1小时的兔主动脉碎片在37℃Krebs-Henseleit溶液中，在pH7.3至7.4，开始用K+引起收缩。洗涤后，建立最大量的内皮肽量效曲线。在开始内皮肽量效曲线15分钟前，在其它同样血管的样品中使用潜在的内皮肽拮抗剂。以K+收缩的％计算内皮肽的作用。有效的内皮肽拮抗剂导致内皮肽量效曲线向右移动。本发明的化合物可以常规方式口服或非肠道(皮下、静脉内、肌肉、腹膜内)给药。也可通过鼻咽腔用气雾或喷雾的方式给药。剂量依赖于患者的年龄、健康状况和体重及给药方式。作为一般原则，药剂的每日剂量为口服约0.5-50mg/kg体重，非肠道给药为约0.1-10mg/kg体重。此新化合物可以以常规固体或液体药剂形式使用，例如，为无包衣或(膜)包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、栓剂、溶液剂、软膏剂、霜剂或喷雾剂。这些可以用常规方法制备。为此，此试剂可以与常规药物助剂如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释试剂、抗氧剂和/或推进剂气体(cf.H.Sucker等PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)混合制备。以此方式得到的给药剂型一般含有0.1至90％(重量)的此试剂。合成实施例实施例13，3-二(4-甲氧基苯基)丁酸a)(2E，Z)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丁酸乙酯(6.6g，30mmol)在0℃溶解在茴香醚(4.9g，45mmol)中，小心地加入50ml80％硫酸。在室温将此2相混合物剧烈搅拌20小时，然后倒在冰上，并用乙酸乙酯提取产品。将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，用乙醚回收此残余物并用2N氢氧化钠溶液提取，将醚层弃去。用2N盐酸将碱性相的pH调节至2，用乙酸乙酯提取产品。然后将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，将此固体残余物与异丙醚一起搅拌。抽滤出产品并干燥。得到5.1g白色粉末(56％)。熔点161-164℃进一步处理母液，又得到1.1g(12％)此酸。此酸也可如下制备b)在0℃，将32ml(294mmol)茴香醚与33ml乙酰基乙酸乙酯(258mmol)混合，小心地加入150ml70％硫酸，室温下将所得2相混合物剧烈搅拌72小时。然后将此混合物倒在冰上并如1a)进一步处理。用异丙醚将此残余物重结晶，得到15.3g(35％)白色固体。c)与3，3-二苯基丁酸的制备(实施例3，4)相似实施例2(2R，S)-3，3-二-(4-甲氧基苯基)-2-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)丁酸在-10℃，氮气氛下，将丁基锂(13.8ml，22mmol，1.6M己烷溶液)加入到二异丙基胺(3.1ml，22mmol)的50ml干燥的四氢呋喃溶液中，将此混合物在-10℃搅拌5分钟，然后在0℃滴加在15ml无水四氢呋喃中的3，3-二(4-甲氧基苯基)丁酸(3.0g，10mmol)中。加毕，在室温将此混合物搅拌1小时，冷却至-20℃，并加入在10ml四氢呋喃中的胡椒基溴(2.6g，12mmol)，室温搅拌72小时。然后用饱和氯化铵溶液停止此混合物的反应，分离有机相并用乙酸乙酯提取水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤并在旋转蒸发器中浓缩。将棕色残余物在硅胶(甲醇/二氯甲烷1∶19)上进行色谱，得到1.3g(30％)白色泡沫产品。熔点137-140℃(由异丙醚中结晶)实施例33，3-二苯基丁酸乙酯在0℃，将65g三氯化铝(487mmol)悬浮于500ml苯中，缓慢加入61.7g(2E，Z)-3-苯基-2-丁酸乙酯。室温下将此暗红色溶液搅拌20小时，然后倒入冰和浓盐酸的混合物。分离有机相，用乙酸乙酯提取水相。用氢氧化钠提取合并的有机相，然后干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩(66.8g暗棕色油)。将56.5g此油蒸馏，得到46.3g无色油状产品。实施例43，3-二苯基丁酸将4.9g3，3-二苯基丁酸乙酯(18.3mmol)溶解在30ml二噁烷中，加入1M氢氧化钾36ml，然后将此混合物在60-70℃搅拌6小时。在旋转蒸发器中将二噁烷除去，用水稀释此水性残余物并乙醚提取。然后将水相的pH调节至1并用乙酸乙酯提取。将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将此固体残余物在庚烷中搅拌，得到2.35g白色粉末(55％)。母液不再进一步纯化。实施例5(2R，S)-3，3-二苯基-2-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)丁酸在-20℃，将15ml丁基锂(24mmol，1.6M己烷溶液)滴加到3，3-二苯基丁酸(2.4g，10mmol)的40ml无水四氢呋喃溶液中，将此混合物在-10℃至-20℃之间搅拌1小时。然后加入在10ml四氢呋喃中的胡椒基氯(2.2g，13mmol)，将此混合物室温搅拌16小时，然后用饱和氯化铵溶液停止反应。分离有机相，用乙酸乙酯提取水相，将合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇19∶1)上进行色谱，得到2.4g(65％)所需产品。将此酸溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸钠溶液振摇。将有机相分离、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。得到2.5g此酸的钠盐。熔点308-310℃(分解)实施例63，3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)丁酸如实施例1b那样进行制备。但在此情况中，主要是分离出相应的乙酯，随后需要水解(如实施例4)。熔点121-124℃实施例7(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)丁酸制备与实施例2相似。3.25ml二异丙基胺(23mmol)、15.6ml丁基锂(23mmol，1.5M己烷溶液)、3.28g3，3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)丁酸(10mmol)、2.19g胡椒基氯(13mmol)得到4.1g粗品。在硅胶(二氯甲烷/甲醇19∶1)上色谱得到1.6g产品(35％)。熔点152-153℃实施例8(2R，S)-3，3-二苯基-2-(3’，4’-二甲氧基苄基)丁酸制备如实施例5。2.4g3，3-二苯基丁酸(10mmol)、15.6ml丁基锂(23mmol，1.5M己烷溶液)、2.2g3，4-二甲氧基苄基氯(13mmol)得到3.8g粗品。在硅胶(庚烷/乙酸乙酯1∶1)上纯化得到2.1g产品(54％)。熔点141-143℃实施例93，3-二(4-甲氧基苯基)戊酸(2E，Z)-3-(4-甲氧基苯基)-2-戊酸乙酯(7.0g，30mmol)在0℃溶解在茴香醚(4.9g，45mmol)中，小心地加入50ml80％硫酸。在室温将此2相混合物剧烈搅拌30小时，然后倒在冰上，并用二氯甲烷提取产品。将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，用乙醚回收此残余物并用2N氢氧化钠溶液提取，将醚层弃去。用2N盐酸将碱性相的pH调节至2，用乙酸乙酯提取产品。然后将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，将此固体残余物与庚烷一起搅拌。过滤出产品并干燥。得到6.8g白色粉末(72％)。熔点136-139℃实施例10(2R，S)-3，3-二(4-二甲氧基苯基)戊酸在-20℃，将29ml丁基锂(46mmol，1.6M己烷溶液)滴加到3，3-二(4-甲氧基苯基)戊酸(6.2g，20mmol)的100ml无水四氢呋喃溶液中，将此混合物在室温搅拌1小时。然后在-10℃加入在10ml四氢呋喃中的胡椒基氯(4.4g，24mmol)，将此混合物室温搅拌72小时，然后用饱和氯化铵溶液停止反应。分离有机相，用乙酸乙酯提取水相，将合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残余物(11.2g)在硅胶(二氯甲烷/甲醇24∶1)上进行色谱，得到3.1g(34％)所需产品。熔点84-86℃(在庚烷中搅拌)实施例113，3-二(4-甲氧基苯基)己酸甲酯将茴香醚(6.6g，61mmol)溶解在200ml二氯乙烷中，在0℃，分批加入三氯化铝(12.3g，92mmol)，随后在搅拌的同时，滴加(2E，Z)-3-(4-甲氧基苯基)-2-己酸甲酯(18g，61mmol)。反应混合物在5℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2天。为了进行处理，将此混合物倒入冰水中并用二氯甲烷提取，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的残余物在硅胶(正庚烷/7.5％乙酸乙酯)上进行色谱纯化。得到5.2g(25％)无色油状物。1H-NMR(CDCl3)，δ0.9(m，3H)，1.1和2.2(eachm，2H)，3.08(s，2H)，3.4(s，3H)(s，6H)，6.8和7.1(eachm，4H)ppm.实施例123，3-二(4-甲氧基苯基)己酸将3，3-二(4-甲氧基苯基)己酸甲酯(5.2g，15.2mmol)加入到20ml二噁烷中，加入氢氧化钾(1.05g，18.2mmol)，然后将此混合物加热沸腾约1小时。然后用水稀释并用乙酸乙酯洗涤，然后用稀盐酸将水相的pH调节至3并用乙酸乙酯提取。然后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、用硫酸镁干燥并浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇3％)进行色谱，得到4.1g淡黄色油状物(84％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.9(m，3H)，1.1和2.2(eachm，2H)，3.1(s，3H)，3.8(s，6H)，6.8和7.1(eachm，4H)ppm.实施例13如实施例5制备下列化合物。(2R，S)-3，3-二苯基-2-(甲基-2’-萘基)丁酸熔点163-166℃FAB-MS380(M+)(2R，S)-3，3-二苯基-2-(3’，5’-二甲基苄基)丁酸熔点141-143℃FAB-MS358(M+)(2R，S)-3，3-二苯基-2-(4’-苄氧基-3’-甲氧基苄基)丁酸熔点163-166℃FAB-MS466(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4’-苄氧基-3-甲氧基苄基)丁酸熔点137-140℃FAB-MS526(M+)(2R，S)-3，3-二苯基-2-(4’-羟基-3’-甲氧基苄基)丁酸熔点153-155℃FAB-MS376(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4’-羟基-3-甲氧基苄基)丁酸熔点157-160℃FAB-MS436(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3’，5’-二甲基苄基)丁酸熔点150-152℃FAB-MS446(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(甲基-2’-萘基)丁酸熔点162-164℃FAB-MS440(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’，5’-二甲基苄基)丁酸熔点125-128℃FAB-MS418(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3’，4’-二甲氧基苄基)丁酸熔点155-157℃FAB-MS478(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’，4’-二甲氧基苄基)丁酸熔点148-150℃FAB-MS450(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(5’-甲氧基-3’，4’-亚甲二氧基苄基)戊酸熔点138-141℃FAB-MS478(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3’，4’-亚甲二氧基苄基)丁酸熔点134-136℃FAB-MS464(M+)(2R，S)-3，3-二苯基-2-(5’-甲氧基-3’，4’-亚甲二氧基苄基)丁酸熔点135-138℃FAB-MS464(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’，4’-亚乙二氧基苄基)戊酸熔点168-170℃FAB-MS462(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’，4’-亚乙二氧基苄基)丁酸熔点161-163℃FAB-MS448(M+)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’，4’-亚甲二氧基苄基)己酸熔点142-145℃(由正庚烷中)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’，4’-亚乙二氧基苄基)己酸熔点163-165℃(由正庚烷/乙醚中)(2R，S)-3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(3’，4’-亚甲二氧基-5’-甲氧基苄基)己酸熔点180-182℃(由正庚烷/乙醚中)实施例14通过上述方法，检测实施例2至10制备的化合物的内皮肽受体亲和力。将WO94/02474公开的一种化合物作为对照物质。结果在下表中报告。权利要求1.式I的羧酸衍生物其中R1是四唑、腈、COOH或可以水解成COOH的基团，其它取代基的含义如下R2和R3(可相同或不同)苯基或萘基，其上可取代有一个或多个如下基团卤素、氰基、NO2、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、苄氧基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基；或者是通过价键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、或氧或硫原子邻位连接在一起的苯基或萘基；R4苯基或萘基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、2，3-二氢茚基、吲哚基、吡啶基、苯并吡喃基、呋喃基、嘧啶基、苯并呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、C3-C7环烷基、噻吩基、噁唑基、噻唑基，每个都可以取代有一个或多个如下基团卤素、氰基、羟基、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、苄氧基、C1-C4烷氨基或C1-C4二烷氨基，烷基可以一起形成环；R5C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C8环烷基，这些基团中的每一个都可以被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二C1-C4烷氨基取代一次或多次；苯基、苄基、1-甲基萘基、2-甲基萘基或萘基，其中每个都可以被一个或多个下列基团取代卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、二氧亚甲基或二氧亚乙基；n1-2。全文摘要式Ⅰ的羧酸衍生物:其中R文档编号C07C57/30GK1200720SQ96197840公开日1998年12月2日申请日期1996年8月29日优先权日1995年9月7日发明者W·阿堡,A·克玲,D·林格,H·里赫尔斯,L·翁格尔,M·拉斯查克,S·赫根罗德尔,B·艾格尔,S·舒尔特申请人:Basf公司