专利名称：甾体性激素抑制剂类似物及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类特殊结构的甾体化合物及其合成，即A/B环为6，7，8，9，-四氢-5，10-亚甲基-10-轮烯结构单元的甾体化合物/类似物及其合成。
甾体化合物是存在于人体、动植物体以及微生物体内的内源性激素物质。甾体药物仍旧是当今药物研究的热点之一，人们通过修饰天然甾体激素化学结构而获得的一些类天然甾体分子。已被作为药物成功地用于防治人类各种与甾体激素有关的疾病以及控制人口的增长。近年来甾体芳构化酶抑制剂、雌甾激素受体拮抗剂和5α-还原酶抑制剂、雄甾激素受体拮抗剂的研究正在引起人们极大的兴趣。其中在雌激素依赖的疾病如乳房癌、子宫癌治疗药物研究中，有许多相关的报道，如J.O.Johnston，B.W.Metcalf，“Novel Approaches to CancerChemotherapy”，ed.P.Sunkara，Academic Press，NewYork，1984，P307； A.M.H.Brodic，Biochem.Pharmacol.，1985，34，3213；C.H.Robinson，J.Chem.Soc.，Chem.Commnu.，1987，213；C.H.Robinson，et.al.，J.Org.Chem.，1988，53，5947.为了寻找更有效的甾体药物，人们不断地设计合成新的甾体分子，以发现新型的甾体芳构化酶抑制剂、雌甾激素受体拮抗剂以治疗日益增大的以及乳房癌、子宫癌等雌激素依赖性的肿瘤疾病。如近来涉及甾体芳构化酶抑制剂和雌甾激素受体拮抗剂方面的专利有US5491136中公开了
；JP07258284中公开了
；WO9517417中公开了
；而甾体5α-还原酶抑制剂是治疗二氢睾酮DHT依赖性疾病的良好药物。5α-还原酶抑制剂、雄甾激素受体拮抗剂在治疗日益增多的前列腺肥大症、前列腺癌等雄激素依赖性的肿瘤疾病，自从1988年MK906(Proscar)获得FDA批准用于良性前列腺增生的临床治疗以来，甾体5α-还原酶抑制剂和雄甾激素受体拮抗剂的研究一直方兴未艾，例如US5527807中公开了
GB2290084公开了
，JP0892278中公开了
WO9533761公开了
仔细研究，我们不难发现现有技术的甾体芳构化酶抑制剂、雌甾激素受体拮抗剂和5α-还原酶抑制剂、雄甾激素受体拮抗剂都是根据底物性激素的结构进行适当改造而设计的。在此研究的基础上，我们合成了一类新型具有特殊结构的甾体化合物。
本发明的目的就是提供一类化学结构新颖，其优势构象与雄甾激素和雌甾激素的优势构象有较好重叠性的A/B环为6，7，8，9，-四氢-5，10-亚甲基-10-轮烯结构单元的甾体化合物/类似物及其简便的合成方法。
本发明所提供的A/B环为6，7，8，9，-四氢-5，10-亚甲基-10-轮烯结构单元的甾体化合物/类似物，其分子通式为
ICF2CF2OCF2CF2SO2O、ClCF2CF2OCF2CF2SO2O、CF3(CF2)7SO2O、CF3(CF2)3SO2O、CF3SO3、Br、CH3COO、CH3CH2COO、
、PO(OEt)2、CO2CH3、CO2H、H、
(R1＝R2＝H、Me、Et、i-Pr、t-Bu、Ph)、CH3O；R2＝H、OH；R3＝H、CH3、C2H5；R4＝OH、OAc、COCH3、COCH(CH3)2、C8H17、CO2NR1R2(R1，R2＝CH3、CH2CH3、i-Pr、t-Bu、Ph)；R5＝CH3、CH2CH3、CH3CCH、C≡CH；R4＝R5＝O；R6＝H、F、CH3、CH2CH3；R7＝CH3、OCOCH3、Br、F、Cl。
本发明所提供的简便合成此类化合物的方法是以19-羟基甾体化合物
为反应底物，在有机溶剂中，磺酰化试剂RfSO2F和碱存在的条件下，经过串联重排反应而得到一系列反应产物。其中磺酰化试剂、碱与原料的摩尔比为1-10∶1-10∶1。磺酰化试剂是HCF2CF2OCF2CF2SO2F、ICF2CF2OCF2CF2SO2F、ClCF2CF2OCF2CF2SO2F、CF3(CF2)7SO2F、CF3(CF2)3SO2F、(CF3SO2)2O、CH3OOCCF2SO2F、FSO2F；碱是吡啶、2，6-二甲基吡啶、NEt3、(i-Pr)2NH、Na2CO3、NaH、t-BuOK、NaOH、KOH、NH3、DBN、DBU；有机溶剂是甲苯、CH2Cl2、Et2O、THF、CH3CN、DMF、吡啶、乙二醇二甲醚；反应温度为0-120℃；推荐反应温度为30-70℃，反应时间为0.5-10小时。具体反应步骤是在碱存在下，19-羟基甾体类化合物
与多氟或全氟烷基磺酰氟RfSO2F反应，反应温度由0℃逐渐上升至有机溶剂的回流温度，由于碱/磺酰化试剂与原料的摩尔比的不同可得到A环分别为
的目标产物。
本发明所提供的甾体性激素抑制剂类似物在计算机上通过和雌雄激素进行最低能量的构象优化，并叠加结果显示，它们与雌雄激素化合物的优势构象重叠得较好，有可能成为有效的性激素抑制剂，具有潜在的医学价值。而本发明提供的合成方法以简便易得的试剂为反应原料，反应条件温和，操作简便，具有高选择性和产率良好的优点，具有工业实用性。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明实施例1在25ml蛋形瓶中加入6mmol的反应底物
并溶解于干燥的甲苯中，依次滴加2.2ml(12.7mmol)HCF2CF2OCF2CF2SO2F和5.3ml(36mmol)DBU，30℃下搅拌反应5小时，停止反应，反应液经一硅胶柱过滤，滤液浓缩得产物
1HNMRδ(ppm)0.88(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，3.40(d，1H，J＝10.2Hz，C19H)，5.85(tt，1H，J＝52.5，3.0Hz，HCF2CF2-)，6.04(s，1H，C3-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0 Hz，C1-H).
IR(KBr)(cm-1)3010，2933，1735，1596，1457，1417，1231.1192，1137.
EIMS(m/e)564(M+，9.77)，507(10.51)，400(13.53)，284(21.74)，267(36.12)，150(53.75)，149(59.70)，119(64.89)，91(100)，79(49.38).
13CNMRδ(ppm)12(C18)，112(C3)，118(C1)，120(C4)，129(C5)，130(C10)，148(C2)，218(C17).
19FNMRδ(ppm)60(d，2F，2JHF＝56.4Hz，HCF2CF2OCF2SO3-)，46(宽峰，2F，HCF2CF2OCF2CF2SO3-)，10.5(宽峰，2F，HCF2CF2OCF2CF2SO3-)，4(宽峰，2F，HCF2CF2OCF2CF2SO3-).
C23H24O5F8SAhal.(％)C HCalcd.48.944.26Found 48.944.24实施例2在25ml蛋形瓶中加入5mmol的反应底物
并溶解于干燥的CH2Cl2中，依次滴加15mmolHCF2CF2OCF2CF2SO2F和5.3ml(36mmol)DBN，70℃下搅拌反应3小时，停止反应，反应液经一硅胶柱过滤，滤液浓缩得产物，所不同的是反应底物为.产物为
1HNMRδ(ppm)0.88(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.10(d，J＝6Hz，C16-H)3.40(d，1 H，J＝10.2Hz，C19-H)，5.85(tt，1H，J＝52.5，3.0Hz，HCF2CF2-)，6.04(s，1H，C3-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2933(m)，1735(s)，1596(m)，1457(m)，1417(s)，1231(s).1192(s)，1137(s)；EIMS(m/e)578，563，507，283，267，150，149，119，91，79.
实施例3反应步骤同实施例1，所不同的是反应底物为
，溶剂为干燥的THF，碱为2，6-二甲基吡啶，反应温度为50℃，反应时间为4小时。反应产物为
1HNMRδ(ppm)0.88(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，0.97(s，3H，t，J＝7Hz)，1.04(q，2H，J＝7Hz)，3.40(d，1 H，J＝10.2Hz，C19-H)，5.85(tt，1H，J＝52.5，3.0Hz，HCF2CF2-)，6.04(s，1H，C3-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2933(m)，1735(s)，1596(m)，1457(m)，1417(s)，1231(s)，1192(s)，1137(s)；EIMs(m/e)578，523，521，284，267，150，149，119，91，79.
实施例425ml蛋形瓶中，150mg(0.5mmol)底物原料
溶解于干燥的DMF中，依次滴加1.2mmolCF3(CF2)7SO2F和0.45ml(3mmol)DBU，20℃下搅拌反应7小时，停止反应，反应液经一短硅胶柱过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.05(s，3H，C18-H)3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，6.04(s，1H，C5-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C3-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2930(m)，1734(s)，1596(m)，1427(s)，1377(w)，1213(s)，1152(s)，1052(s)；EIMS(m/e)766(M+，16.38)，709(15.05)，602(11.81)，283(37.50)，267(44.83)，163(53.14)，150(95.56)，149(93.06)，121(76.43)，119(78.08)，91(94.84)，69(100)；19FNMRδ(ppm)32.5(宽峰，2F，CF3(CF2)6CF2SO3-)，4.00(t，2F，J＝13Hz，CF3(CF2)6CF2SO3-)；实施例525ml蛋形瓶中，150mg(0.5mmol)底物原料
溶解于干燥甲苯中，依次滴加1.2mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F和5mmolDBU，30℃下搅拌反应6小时，停止反应，反应液经一短硅胶柱过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得产物
1HNMRδ(ppm)0.88(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)3.40(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，6.04(s，1H，C5-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C3-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2940(m)，1730(s)，1595(m)，1415(s)，1299(m)，1237(m)，1214(s)，1145(s)；EIMS(m/e)690(M+，6.68)，526(8.55)，283(29.59)，267(53.91)，227(39.58)，163(44.63)，149(44.65)，145(64.25)，135(48.46)，119(100)；19FNMRδ(ppm)46(s，2F，ICF2CF2OCF2CF2SO3-)，77(宽峰，2F，ICF2CF2OCF2CF2SO3-)，4.3(t，2F，J＝12Hz，ICFCF2OCF2CF2SO3-)，12.3(s，2F，ICF2CF2OCF2CF2SO3-).C23H23O5F8SIAnal.(％)C HCalcd. 40.003.33Found 40.413.20实施例6反应步骤同实施例5，所不同的是反应底物为
，反应有机溶剂为Et2O，碱为(I-Pr)2NH，反应温度为30℃，反应时间为6小时，反应产物为
1HNMRδ(ppm)0.88(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，3.40(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，6.04(s，1H，C1-H)，6.08(d，1H，J＝6.0 Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2940(m)，1730(s)，1595(m)，1415(s)，1299(m)，1237(m)，1214(s)，1145(s)；EIMS(m/e)676，492，267，227，163，149，145，135，119.
实施例725ml蛋形瓶中，0.5mmol底物
溶解于干燥吡啶中，依次滴加1.5mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F和0.5mmolNaH，60℃下搅拌反应1小时，停止反应，反应液经一短硅胶柱过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得产物
1HNMRδ(ppm)0.88(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，1.10(d，J＝6Hz，CH3)，3.40(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，6.04(s，1H，C1-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2940(m)，1730(s)，1595(m)，1415(s)，1299(m)，1237(m).1214(s)，1145(s)；EIMS(m/e)690(M+)，526，283，267，227，163，149，145，135，119.
实施例825ml蛋形瓶中，0.5mmol底物原料
溶解于干燥乙二醇二甲醚中，依次滴加1.0mmolClCF2CF2OCF2CF2SO2F和1mmolNaOH，0℃下搅拌反应10小时，停止反应，反应液经一短硅胶柱过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得产物
1HNMRδ(ppm)0.88(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，3.40(d，1H，J＝10.2Hz，C19-H)，6.04(s，1H，C3-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2940(m)，1730(s)，1595(m)，1415(s)，1299(m)，1237(m)，1214(s)，1145(s)；EIMS(m/e)600(M+)，598(M+)，543，541，283，267，227，163，149，145，135，119.
实施例9反应步骤同实施例5，所不同的是磺酰化试剂是CF3SO2F，反应产物为
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.05(s，3H，C18-H)3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，6.04(s，1H，C3-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2930(m)，1734(s)，1596(m)，1427(s)，1377(w)，1213(s)，1152(s)，1052(s)；EIMS(m/e)416(M+)，359，283，267，163，150，149，121，119，91，69.
实施例10反应步骤同实施例5，所不同的是磺酰化试剂是CF3(CF2)3SO2F，反应产物为
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.05(s，3H，C18- H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，6.04(s，1H，C3-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2930(m)，1734(s)，1596(m)，1427(s)，1377(w)，1213(s)，1152(s)，1052(s)；EIMs(m/e)566(M+)，509，402，283，267，163，150，149，121，119，91，69.
实施例11以实施例1、4、5、8、9、10中的任一产物为底物，经Pd催化后与甲醇和CO反应得到产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，3.60(3H，S，OCH3)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010，2930，1734，1690，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)322，307，267，265，163，150，149，121，119，91，69.
实施例12以实施例1、4、5、8、9、10中的任一产物为底物，经Pd催化后与CO加成反应得到产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，3.60(3H，S，OCH3)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3450，3010，2930，1734，1690，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)310，293，255，253，163，150，149，121，119，91，69.
实施例13以实施例1、4、5、8、9、10中的任一产物为底物，经Pd催化后，在二乙胺存在下与CO反应得到产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.15(t，6H，J＝7.1Hz，)，3.40(m，5H，C19-H&N(CH2CH3)2)，3.60(3H，S，OCH3)，6.01s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3450，3010，2930，1734，1690，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)365，350，308，293，253，163，150，149，121，119，91，69.
实施例14在25ml蛋形瓶，将1mmol底物
溶解于干燥的CH3CN中，依次滴加5mmol(CF2SO2)2O和8mmolt-BUOK，回流温度下搅拌反应2小时，停止反应，反应液经硅胶柱过滤得到产物
，该产物经Pd催化后，在二乙胺存在下与CO反应得到产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.15(t，6H，J＝7.1Hz，)，1.36(s，9H，C(CH3)3)，3.40(m，5H，C19-H&N(CH2CH3)2)，3.60(3H，S，OCH3)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；
IR(KBr)(cm-1)3450，3010，2930，1734，1690，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)450，435，393，378，350，293，283，163，150，149，121，119，91，69.
实施例15在25ml蛋形瓶，将2mmol底物
溶解于干燥的甲苯中，依次滴加15mmolCH3OOCCF2SO2F和20mmolNa2CO3，回流温度下搅拌反应4小时，停止反应，反应液经硅胶柱过滤得到反应产物
，该产物经Pd催化后，在二乙胺存在下与CO反应得到最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.15(t，6H，J＝7.1Hz，)，2.0(s，3H，C21-H)，3.40(m，5H，C19-H & N(CH2CH3)2)，3.60(3H，S，OCH3)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3450，3010，2930，1734，1690，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)393，382，350，325，323，321，293，163，150，149，121，119，91，69.
实施例16以实施例1、4、5、8、9、10中的任一产物，经Pd催化得到产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，6.01(1H，dd，J＝7.0 & 7.3Hz，C3-H)，6.05(dd，1H，J＝6.0 & 7.3Hz，C2-H)，6.43(dd，1H，J＝7.0Hz，C4-H)，6.60(dd，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010，2930，1734，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)268，253，211，163，150，149，121，119，91，69.
实施例17在25ml蛋形瓶，将0.5mmol底物
溶解于干燥的甲苯中，依次滴加5mmolFSO2F和0.5mmolKOH，回流温度下搅拌反应3小时，停止反应，反应液经硅胶柱过滤得到反应产物，
，该产物经Pd催化后得到最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.12(d，J＝7Hz，3H，C21-H)，1.18(d，J＝6Hz，6H，C26，27-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，6.01(1H，dd，J＝7.0 & 7.3Hz，C3-H)，6.05(dd，1H，J＝6.0 &7.3Hz，C2-H)，6.43(dd，1H，J＝7.0Hz，C4-H)，6.60(dd，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010，2930，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)366，351，253，163，150，149，133.
实施例18在25ml蛋形瓶，将0.5mmol底物
溶解于干燥的DMF中，依次滴加5mmol(CF3SO2)2O和5mmolNH3，回流温度下搅拌反应6小时，停止反应，反应液经硅胶柱过滤得到反应产物
，该产物经Pd催化后得到最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.12(d，J＝7Hz，3H，C21-H)，1.18(d，J＝6Hz，6H，C26，27-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，4.40(m，1H，C6-H)；6.01(1H，dd，J＝7.0 & 7.3Hz，C3-H)，6.05(dd，1H，J＝6.0 &7.3Hz，C2-H)，6.43(dd，1H，J＝7.0Hz，C4-H)，6.60(dd，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010，2930，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)447，445，456，378，443，441，376，365，253，163，150，149，121，113.
实施例19以实施例1、4、5、8、9、10中的任一产物，经Pd催化后与亚膦酸二乙酯反应得到最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C10-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.31(m，6H，P(OCH2CH3)2)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，4.07(m，4H，P(OCH2CH3)2)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3350，3010，2930，1734，1670，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)388，373，283，163，150，149，121，119，91，69.
实施例20在25ml蛋形瓶中加入6mmol的反应底物
并溶解于干燥的甲苯中，依次滴加12.7mmolHCF2CF2OCF2CF2SO2F和36mmolDBU，30℃下搅拌反应5小时，停止反应，反应液经一硅胶柱过滤，滤液浓缩得产物
，该产物经Pd催化后与亚膦酸二乙酯反应得到最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.31(m，6H，P(OCH2CH3)2)，1.82(s，3H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，4.07(m，4H，P(OCH2CH3)2)，6.01(s，1H，C2-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3350，3010，2930，1734，1670，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)428，413，410，389，373，283，163，150，149，121，119，91，69.
实施例2125ml蛋形瓶中，0.5mmol底物原料
溶解于干燥甲苯中，依次滴加1.2mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F和5mmo1DBU，30℃下搅拌反应6小时，停止反应，反应液经一短硅胶柱过滤得到反应产物
，该产物经Pd催化后与亚瞵酸二乙酯反应得到最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.31(m，6H，P(OCH2CH3)2)，2.0(s，3H，COCH3)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，4.07(m，4H，P(OCH2CH3)2)，4.4(1H，m，C6-H)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010，2930，1734，1670，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)446，431，386，371，281，163，150，149，121，119，91，69.
实施例2225ml蛋形瓶中，2mmol底物
溶解于干燥甲苯中，依次滴加12mmol(CF3SO2)2O和10mmolDBU，30℃下搅拌反应6小时，停止反应，反应液经一短硅胶柱过滤得到反应产物
该产物经Pd催化后与亚膦酸二乙酯反应得到最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.23(s，3H，CH3)，1.31(m，6H，P(OCH2CH3)2)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，4.07(m，4H，P(OCH2CH3)2)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3350，3010，2930，1734，1670，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)402，387，384，370，299，163，150，149，121，119，91，69.
实施例23
为反应底物，在实施例22的反应条件和步骤下得到反应产物
，该产物经Pd催化后与亚膦酸二乙酯反应得到最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，3.1(m，1H，C16-H)，1.31(m，6H，P(OCH2CH3)2)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，4.07(m，4H，P(OCH2CH3)2)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3350，3010，2930，1734，1670，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)406，391，386，299，373，283，163，150，149，121，119，91，69.
实施例2425ml蛋形瓶中，将0.5mmol反应底物
溶于干燥的甲苯中，依次滴入1mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F和3mmolDBU，0℃下搅拌反应0.5小时，反应液经一短硅胶柱过滤，滤液与1mmolDBU在甲苯中回流反应，反应液经柱层析纯化得产物
1HNMRδ(ppm)0.4(d，1H，J＝4.3Hz，C19-H)，0.9(s，3H，C18-H)，1.1(s，1H，J＝4.3Hz，C19-H)，2.48(d，1H，J＝18.5Hz，C4-H)，2.88(d，1H，J＝18.5Hz，C4-H)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，C2-H)，7.33(d，1H，J＝10.1Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3020(w)，1734(s)，1666(s)，1449(m)，1403(m)，1006(m)；EIMS(m/e)284(M+，67.31)，269(25.37)，197(31.04)，159(39.59)，121(50.78)，105(74.85)，91(100)；13CNMRδ(ppm)197(C3)，156(C1)，124(C2)，220(C17).
实施例2525ml蛋形瓶中，将0.5mmol反应底物
溶于干燥的THF中，依次滴入1mmolICF2CF2OCF2CF2SO2F和3mmolDBU，0℃下搅拌反应0.5小时后再加入1mmolDBU迅速升温，在甲苯中回流反应，反应液经柱层析纯化得产物
1HNMRδ(ppm)0.4(d，1H，J＝4.3Hz，C19-H)，0.9(s，3H，C18-H)，1.1(d，1H，J＝4.3Hz，C19-H)，2.48(d，1H，J＝18.5Hz，C4-H)，2.88(d，1H，J＝18.5Hz，C4-H)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，C2-H)，7.33(d，1H，J＝10.1Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3020(w)，1734(s)，1666(s)，1449(m)，1403(m)，1006(m)；EIMS(m/e)312，297，283，225，187，149，105，91.
实施例26反应步骤和条件同实施例24，所不同的是反应底物为
，反应产物为
1HNMRδ(ppm)0.4(d，1H，J＝4.3Hz，C19-H)，0.9(s，3H，C18-H)，1.1(d，1H，J＝4.3Hz，C19-H)，2.48(d，1H，J＝18.5Hz，C4-H)，2.88(d，1H，J＝18.5Hz，C4-H)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，C2-H)，7.33(d，1H，J＝10.1Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3460，3020，1666，1449，1403，1006；EIMS(m/e)314，299，296，285，225，187，149，105，91.
实施例27反应步骤同实施例24，所不同的是反应底物为
，溶剂为CH2Cl2，反应温度此有机溶剂的回流温度，产物为
1HNMRδ(ppm)0.4(d，1H，J＝4.3Hz，C19-H)，0.9(s，3H，C18-H)，1.1(d，1H，J-＝4.3Hz，C19-H)，2.48(d，1H，J＝18.5Hz，C4-H)，2.88(d，1H，J＝18.5Hz，C4-H)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，C2-H)，7.33(d，1H，J＝10.1Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3460，3020，2230，1666，1449，1403，1006；EIMS(m/e)310，295，293，285，225，187，149，105，91.
实施例2825ml蛋形瓶中，0.5mmol底物
溶于8ml干燥的甲苯中，依次滴入1mmolCF2CF2OCF2CF2SO2F和0.5-1mmolDBU，30℃下搅拌反应10小时，反应液经一短硅胶柱过滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化得产物
1HNMRδ(ppm)0.9(s，3H，C18-H)，5.68(s，1H，C4-H)；IR(KBr)(cm-1)3585(m)，3412(s)，3010(w)，1730(s)，1629(s)；EIMS(m/e)302(M+，11.55)，284(11.23)，274(43.04)，229(26.01)，185(23.16)，174(26.78)，149(100)；13CNMRδ(ppm)15(C18)，74(C10)，126(C4)，158(C5)，204(C3)，221(C17)；C19H26O3Anal.(％)CHCalcd. 75.508.61Found 75.278.53.
实施例29以实施例24的产物为底物，与
进行酯化反应，反应产物脱保护基后得最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.05(s，3H，C18-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，4.63(1H，d，J＝2.2Hz)，5.78(1H，d，J＝2.2Hz)，6.04(s，1H，C3-H)，6.08(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.70(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)，6.90-8.10(10H，m，苯环)；IR(KBr)(cm-1)3515，3010(w)，2930(m)，1730，1660(s)，1240(s)；EIMS(m/e)551(M+)，494，446，283，163，150，149，121，119，105，91，69.
实施例30以实施例24的产物为底物，与卤代试剂PBr3反应得到产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010(w)，2930(m)，1734(s)，1596(m)，1427(s)，1377(w)，1213(s)，1152(s)，1052(s)；EIMS(m/e)348(M+)，346(M+)，291，289，163，150，149，121，119，91，69.
实施例31以实施例24的产物为底物，在碱性条件下与卤代烃CH3I反应得最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，3.60(3H，S，OCH3)，6.01(s，1H，C3-H)，6.05(d，1H，J＝6.0Hz，C2-H)，6.60(d，1H，J＝6.0Hz，C1-H)；IR(KBr)(cm-1)3010，2930，1734，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)298，283，241，163，150，149，121，119，91，69.
实施例32
为反应底物，在实施例24相同的反应条件和步骤下反应得产物
，与
发生酯化反应，反应所得产物脱保护基后得最终产物
1HNMRδ(ppm)0.90(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，1.04(s，3H，C18-H)，1.12(d，J＝7Hz，3H，C21-H)，1.18(d，J＝6Hz，6H，C26，27-H)，3.40(d，1H，J＝10.3Hz，C19-H)，3.6(1H，S，)，6.01(1H，dd，J＝7.0&7.3Hz，C3-H)，6.05(dd，1H，J＝6.0&7.3 Hz，C2-H)，6.4.3(dd，1H，J＝7.0Hz，C4-H)，6.60(dd，1H，J＝6.0Hz，C1-H)，6.7-8.0(5H，Ar-H)；IR(KBr)(cm-1)3450，3010，2930，1720，1596，1427，1377，1213，1152，1052；EIMS(m/e)416，366，401，303，253，163，150，149，133.
权利要求
1.一种新型甾体性激素抑制剂类似物，其特征在于是A/B环为6，7，8，9，-四氢-5，10-亚甲基-10-轮烯结构单元的甾体化合物或类似物，其分子通式为
ICF2CF2OCF2CF2SO2O、ClCF2CF2OCF2CF2SO2O、CF3(CF2)7SO2O、CF3(CF2)3SO2O、CF3SO3、Br、CH3COO、CH3CH2COO、
PO(OEt)2、CO2CH3、CO2H、H、
(R1＝R2＝H、Me、Et、i-Pr、t-Bu、Ph)、CH3O；R2＝H、OH；R3＝H、CH3、C2H5；R4＝OH、OAc、COCH3、COCH(CH3)2、C8H17、CO2NR1R2(R1，R2＝CH3、CH2CH3、i-Pr、t-Bu、Ph)；R5＝CH3、CH2CH3、CH3CCH、C≡CH；R4＝R5＝O；R6＝H、F、CH3、CH2CH3；R7＝CH3、OCOCH3、Br、F、Cl。
2.一种新型甾体性激素抑制剂类似物的合成方法，其特征在于以
19-羟基甾体化合物为原料，在有机溶剂中，磺酰化试剂RfSO2F和碱存在的条件下，在0-120℃下经过串联重排反应0.5-10小时而得到一系列反应产物.
3.一种如权利要求2所述的甾体性激素抑制剂类似物的合成方法，其特征在于磺酰化试剂、碱与原料的摩尔比为1-10∶1-10∶1。其中磺酰化试剂是HCF2CF2OCF2CF2SO2F、ICF2CF2OCF2CF2SO2F、ClCF2CF2OCF2CF2SO2F、CF3(CF2)7SO2F、CF3(CF2)3SO2F、(CF3SO2)2O、CH3OOCCF2SO2F、FSO2F；碱是吡啶、2，6-二甲基吡啶、NEt3、(i-Pr)2NH、Na2CO3、NaH、t-BuOK、NaOH、KOH、NH3、DBN、DBU。
4.一种如权利要求2所述的甾体性激素抑制剂类似物的合成方法，其特征在于有机溶剂是甲苯、CH2Cl2、Et2O、THF、CH3CN、DMF、吡啶、乙二醇二甲醚.
5.一种如权利要求2所述的甾体性激素抑制剂类似物的合成方法，其特征在于反应温度为30-70℃。
全文摘要
本发明涉及一类甾体性激素抑制类似物及其合成,即A/B环为6,7,8,9－甲氢－5,10－亚甲基－[10]－轮烯结构单元的甾体化合物/类似物及其合成。其是19－羟基甾体化合物在有机溶剂中与碱和磺酰化试剂RfSO
文档编号C07J63/00GK1175584SQ9710657
公开日1998年3月11日 申请日期1997年8月28日 优先权日1997年8月28日
发明者田伟生, 雷震 申请人:中国科学院上海有机化学研究所