专利名称：4,6－二羟基嘧啶的制造方法
技术领域：
本发明的对象是由丙二酸酯、甲酰胺和醇化物制造4，6-二羟基嘧啶(DHP)的改进的方法，4，6-二羟基嘧啶的互变异构体亦称为1-H-嘧啶-4，6-二酮。DHP是用于活性物质合成的有价值的中间体。由4，6-二羟基嘧啶可制造相应的二氯嘧啶，该化合物可加工成新的高效杀真菌剂(EP-A1.0382375、0393861、0468684和0468695)。
已知制造DHP的胡氏(R.Hull J.Chem.Soc.195 1.2214)方法，它是将丙二酰胺和乙醇钠的乙醇溶液于室温下混合，再加入甲酸乙酯，然后将此混合物加热回流2小时。相对于每1摩尔丙二酰胺加入1.5或2摩尔的乙醇钠和甲酸乙酯。将沉淀的盐分离，并溶于水，在溶液中加入酸，将DHP由溶液中沉淀出来而分离。DHP的收率约为理论值的40％。亨氏等人(C.Hennart等，Bull.Soc.Chim.，1959，741)确认，仅加入1摩尔的甲酸乙酯，所得DHP的粗收率为理论值的44％。
布朗(D.J.Brown，J.Chem.Soc.1 956)改进了胡氏的合成方法，其中用1.6摩尔甲酰胺代替甲酸乙酯，从而使收率提高到约为理论值的52％。
松氏(A.Sommer，DE-OS 1200308)将DHP的收率提高约30％，最高可达到81％用丙二酰胺在大于2摩尔的，优选为3.0至3.9摩尔的碱金属醇化物的醇溶液中与甲酰胺反应。在实施例中与布朗不同的是，对于每1摩尔丙二酰胺采用约大于2摩尔的甲酰胺。作为碱金属的醇化物采用在甲醇中的甲醇钠和在乙醇中的乙醇钠。在后一种情况下，将甲醇由反应混合物中蒸馏出来，这样就不必将沉淀出的盐过滤。用甲酸乙酯代替甲酰胺，并用甲醇钠的方法，DHP收率仅为61.5％。
上文引用的松氏制造DHP的方法可用下列总反应方程式描述。
查氏(V.A.Zasonov等，Khim-Farm.Zh.8卷，12期，28-31)也报道了相似的结果。对于每摩尔丙二酰胺使用2摩尔甲酰胺和3摩尔乙醇钠，可得到收率为83.2％的DHP。查氏等也列举了由丙二酸酯和氨制造原料丙二酰胺的实例，其收率为95％。丙二酰胺在用于制造DHP以前要进行分离。因此这里涉及的是非一体化的两步工艺方法。DHP的收率基于丙二酸酯而言为理论值的79％。
所有上述的方法的缺点是原料丙二酰胺不能以商业化的数量获得。在胡氏、亨氏和布朗等(Hull，Hennart和Brown)的方法中，收率不够满意。而松氏(A.Sommer)和查氏(V.A.Zasosov)等用甲酰胺能得到更好的、但也不十分满意的收率，他们也是沿用上述以前的方法，要以丙二酰胺作原料，该原料由丙二酸酯制得。如此并通过甲酰胺按化学计量已引入4摩尔的氮，其中在最好的情况下(V.A.Zasosov等收率为83.2％)只有1.664摩尔氮是在DHP中。一半以上的氮形成氨，而进入甲醇、乙醇或废水中。被氨污染的甲醇或乙醇较难再加工利用，且昂贵。还有通过过滤分离DHP-钠盐也存在问题，因为这些盐类常常为很细的结晶，故难以过滤。同时在反应混合物中DHP的浓度低，使其时空收率亦低。从100重量份的反应混合物中在最好的情况下，可得到约7重量份的DHP。
Kyowa Hakko制造DHP的改进方法在GB-A2-1092144作了描述。其中以丙二酸烷基酯为原料，在碱金属催化剂存在下与氨或甲酰胺反应生成丙二酰胺，然后再与甲酰胺缩合制成DHP。这里采用的也是二步法，但它不同于查氏等人的方法，而是在同一反应器内进行，无需分离第一步产物。作为碱金属催化剂，采用乙醇钾盐或乙醇钠，对于每一摩尔丙二酸酯，总计不得加入少于3摩尔的氨或甲酰胺。在4个实例中，收率达到理论值的75％至90％。然而收率最好的那个实例在后处理时钠盐很难过滤，故DHP的收率实际上仅为理论值的85％。
虽然Kyowa Hakko方法有好的收率，并由商业化数量的丙二酸酯得到，但它总体上还是不能令人完全满意。如在实例中所表明的那样，第一步制造丙二酰胺存在问题。要么如例1和例2那样需要48小时的反应时间，使时空收率下降。或者存在着搅拌问题，如例3所述。在实例4中，用固体的乙醇钾操作，它有吸湿性，故难以处理，容易形成有腐蚀性的粉尘，且能自燃。此外，要达到高收率的目的，相对于每摩尔丙二酸烷基酯要加入大大超过在第1个权利要求中所述的3摩尔氨或甲酰胺的量。在实例3中，每摩尔丙二酸二乙酯加入7.7摩尔，而在实例4中甚至加入10.1摩尔甲酰胺。因此在过滤盐后于滤液中，含有大量的氨和甲酰胺。此外，如前述方法一样，在反应混合物中DHP的浓度较低，在最好的情况下(例3)在100g反应混合物中有6g DHP。相应地时空收率也低。
已发现，通过使丙二酸酯和甲酰胺以及碱金属醇化物在高温下反应可有利地制得4，6-二羟基嘧啶，其中丙二酸酯单独地或同时与所有或一部分甲酰胺一起以分批或连续方式加入到碱金属醇化物中，碱金属醇化物单独地或与全部或其余部分的甲酰胺一起预制成醇溶液或悬浮液。
在丙二酸二甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应的情况下，反应方程式可概括如下
本发明的方法与现有技术的方法相比，显示出一系列意想不到的优点。它由可大量购得的丙二酸酯出发，而不是由丙二酰胺出发，并以一体化方法只在一个反应过程中即得到很高收率的期望的DHP的碱金属盐，为用酸游离DHP，也无需从反应混合物中分离。为了实现嘧啶的闭环，本方法所需的胺或酰胺的氮比已知方法都少。无需采用昂贵措施即可回收无氨的醇，同时废水中氨或铵化合物的含量也少。反应混合物DHP浓度以及由此获得的时空收率也明显高于已知方法。
用作原料的丙二酸酯是已知的廉价物质，并可大量购得。特别优选的原料是丙二酸二甲酯。
甲酰胺可以高纯品或工业产品的形式加入，例如由甲酸甲酯和氨经工业合成而得到的产品。对每一摩尔丙二酸酯采用2.0至2.5，特别是2.1至2.25摩尔的甲酰胺可凑效。用更大量的甲酰胺也完全可能，但这与要使得到的液体被含氮物质污染的程度尽可能低的目的相矛盾。用较少量的甲酰胺也可能，但DHP的收率下降，因为使嘧啶闭环要2摩尔的氮化合物。
优选的碱金属醇化物是钾的醇化物，尤其是钠的醇化物，它们可由1至4碳原子的醇衍生。最好以在相应母体醇中的溶液或悬浮液形式使用。1至4碳原子的醇是该方法优选的相应醇类。特别优选甲醇钠，它可采用价格合理的市售的30％(重量)甲醇溶液。也可用高含量的甲醇钠或甲醇钾的溶液或悬浮液，而不会出现搅拌问题或反应混合物不可控制的凝固现象。也可采用其它醇化物，例如在已知制造方法中采用的钠的乙醇化物和钾的乙醇化物，但因为价格较高，故不优选。预制碱金属醇化物的醇的量(或溶解的或溶解和悬浮的碱金属醇化物的浓度)决定了DHP-碱金属盐在反应混合物中的含量，并由此决定时空收率。本发明方法的优点之一是可加入高含量碱金属醇化物的溶液或悬浮液。这样在采用约40％(重量)甲醇钠的甲醇溶液时，在酸化后，DHP的收率为14.5g/100g反应混合物。
本发明的方法可这样实施，将丙二酸酯单独或同时与所有或一部分甲酰胺一起以分批方式或连续方式加入到经预制的碱金属醇化物的醇溶液或悬浮液及任选的全部或其余部分的甲酰胺中。本发明的一个重要的特征是丙二酸酯要么以分批少量方式或者优选以连续方式加入到经预制的碱金属醇化物中。与此相反，甲酰胺与碱金属醇化物是否先预制好或者将甲酰胺加入到其中，并不重要。因此，甲酰胺可任选以随意的比例置于容器中和反应物料中。当将丙二酸酯同时与所有的或一部分甲酰胺一起加入到预制好的碱金属醇化物中时，甲酰胺可与丙二酸酯分别加入或优选将二者混合后加入。
反应混合物的温度有目的地保持在30℃至100℃范围，特别是保持在50℃到80℃的范围。该反应是轻微放热的，这样开始加入丙二酸酯之后，有时必须冷却。根据物料的加入量，加入丙二酸酯和任选的甲酰胺的过程一般约需15至60分钟。优选在加完物料后，使反应混合物在上述的温度范围上限，例如90℃至100℃，持续一段时间，例如30分钟至2小时。
在反应和持续反应时，用相应温度确定的压力是适宜的，一般在1至5巴。
反应混合物冷却后加入水，并经加入酸从碱金属盐中游离出来，而成为游离DHP，适用的一般为无机酸，如硫酸，磷酸，特别是盐酸。也可以如DE-OS 1200308所述，将含醇的反应混合物蒸干，为此，在工业上优选采用例如薄膜蒸发器，将残留的盐溶解于水，然后如上所述加入酸使DHP游离出来。在上述二种情况下，都用水洗涤沉淀出的DHP，并适当地在高温下，如50℃至90℃，减压条件下，如20至200毫巴下干燥。得到反应产物，其收率可超过理论值的90％。
下列实例对本发明做进一步的说明，但不限制权利要求中的范围。
实例1将30％(重量)甲醇溶液形式的8.25摩尔甲醇钠以及5.25摩尔的甲酰胺置于5升带转动搅拌的高压釜中，并将混合物加热到50℃。在60分钟内连续泵入2.5摩尔丙二酸二甲酯，这时温度升到65℃。再在95℃继续反应1小时，然后使高压釜降压，并用氮气吹洗。向反应混合物中加入1150ml水，并滴入7.0摩尔的36％(重量)的盐酸水溶液，经冷却使温度保持在20～25℃。将沉淀出的DHP抽滤，并用水洗涤三次。在70℃～80℃/20～30毫巴干燥后，得到235.4g DHP，收率相当于理论值的84.0％。以甲酰胺形式加入的5.25摩尔氮仅有1.05摩尔损失了，相当于每千克DHP损失62.5g。在迄今为止最有利的、由查氏(V.A.Zasosov)等描述的实例中，每千克DHP损失351g氮。
实例2将8.25摩尔溶解或悬浮在甲醇中的甲醇钠(固含量41.4％(重量))置于5升带转动搅拌的高压釜中，并加热至75℃。然后于60分钟内连续泵入2.5摩尔丙二酸二甲酯和5.6摩尔甲酰胺的混合物，此时温度升至85℃。
如实例1继续反应，向反应混合物中加入900ml水和7.0摩尔36％(重量)盐酸水溶液进行处理，收率为246.6g，相当于理论值的88％。每千克DHP损失氮68.2g。
实例3将8.25摩尔41.4％甲醇钠的甲醇悬浮液和5.6摩尔甲酰胺置于5升带转动搅拌的高压釜中，并加热至60℃。然后于60分钟内泵入2.5摩尔丙二酸二甲酯，这时温度缓慢地升至65℃。反应混合物如例1继续反应，并向该反应混合物中加入900ml水和7摩尔36％盐酸水溶液，以类似进行后处理。收率为254.7g，相当于理论值的90.9％。每千克DHP损失氮58g。
权利要求
1.在高温下通过丙二酸酯与甲酰胺和碱金属醇化物反应制造4，6-二羟基嘧啶的方法，其特征在于，丙二酸酯单独地或与全部或一部分甲酰胺一起以分批方式或连续方式加入到碱金属醇化物中，碱金属醇化物单独地或与全部或其余部分的甲酰胺一起预制成在醇中的溶液或悬浮液。
2.按权利要求1的方法，其特征在于，加入丙二酸酯时，反应混合物的温度为30℃至100℃，优选50℃至80℃。
3.按权利要求1或2的方法，其特征在于，相对于每摩尔丙二酸酯，使用2.0至2.5，优选2.1至2.25摩尔甲酰胺和3.0至4.0，优选3.0至3.5摩尔碱金属醇化物。
4.按权利要求1至3之一的方法，其特征在于，使用在甲醇中的悬浮液或溶液形式的甲醇钠或甲醇钾作为碱金属醇化物。
5.按权利要求1至4之一的方法，其特征在于，作为丙二酸酯使用二甲酯或二乙酯。
6.按权利要求1至5之一的方法，其特征在于，反应在相应的反应温度确定的压力下进行。
7.按权利要求1至6之一的方法，其特征在于，这样得到反应产物向反应混合物中加水，并加入酸，使反应产物沉淀。
8.按权利要求1至6之一的方法，其特征在于，采用薄膜蒸发器将醇从含有醇的反应混合物蒸出，将残留的盐溶于水中，并加入酸使4，6-二羟基嘧啶沉淀。
全文摘要
本发明涉及在高温下以丙二酸酯与甲酰胺和碱金属醇化物反应制造4,6－二羟基嘧啶的方法。该方法是将丙二酸酯单独地或与全部或一部分甲酰胺一起用分批方式或连续方式加到碱金属醇化物中,碱金属醇化物单独或者与全部或其余部分的甲酰胺一起预制成在醇中的溶液或悬浮液。
文档编号C07D239/54GK1175576SQ9711385
公开日1998年3月11日 申请日期1997年6月27日 优先权日1996年7月3日
发明者A·亨斯 申请人:希尔斯股份公司