专利名称：非离子维生素e衍生物、其制法和用其制备的聚合两亲水泡液的制作方法
技术领域：
本发明涉及能形成聚合两亲水泡液的非离子维生素E衍生物及其制备方法。具体地说，本发明涉及能形成聚合两亲水泡液的非离子维素素E或多乙氧基化的维生素E衍生物及其制备方法，和用其制备聚合的两亲水泡液，该水泡液显示了优异的热力学稳定性，生物体相容性及生理活性(如抗氧化作用)。
各种油性物质如甘油三酯，脂肪酸酯或石蜡已经广地在化妆品中用作润肤剂和外用皮肤软膏，以阻止水汽从皮肤表面蒸发。然而，含有这些油性物质的化妆品或皮肤软膏还需要用表面活性剂，以补偿其与作为化妆品和皮肤软膏基本成份的水或水溶性成份之间很差的相容性。
表面活性剂是一种两亲分子，既有亲液基团，又有憎液基团，也就是说，它是由一条含有极性基团的长的烷基链组成。而且，表面活性剂在溶液中显示有表面活性，当表面活性剂溶质在溶液总体中的浓度超过一临界值，即所谓的临界胶束浓度时，形成被称为胶束的分子或离子聚集体。胶束可以是球形的，圆柱形的或盘状的，并能使水溶液中不溶于水的物质溶解度增大。
另外，有许多天然的两亲的生物化合物如甘油脂，蛋白质，磷脂，皂角苷和胆质醇，这些化合物因其来源和表面活性而被称为“生物表面活性剂”。由于其具有表面活性，这些生物物质能够很容易地溶解于水和其它水溶液中，从而有效地发挥其生理活性，并且很容易吸收其它物质。特别是磷脂是膜脂的组成部分，还能容易地形成脂质体，因为磷脂含有由两条脂肪链组成的憎水基团；磷脂也具有优异的安全防护和保湿活性，因为它们是生物细胞的组成部分。然而，由于磷脂分子中含有双键，其很容易被氧化成过氧化物，从而引起细胞损伤，结果促进了衰老。
因此，就开发新型的能形成与由磷脂形成的脂质体相似的水泡液的物质进行了深入的研究和讨论。
由于只有当表面活性剂有两条烷基链和相平衡的憎水、亲水活性时，它才具有形成水泡液的能力，对表面活性剂的研究集中于开发合成的两亲化合物。
杰·埃姆·戈比基(J．M．Gebicki)和埃姆·黑克斯(M．Hicks)于1975年第一次报道了用合成的两亲物质形成的水泡液形成的双层膜结构。这种双层膜结构是通过在水溶性缓冲液中摇振一薄层油酸和亚油酸而形成的。然而，这种封闭的双层膜结构只在pH6～8时稳定，而且不能用例如离心方法浓缩。
之后，孔尼泰克(Kunitake)等人报道了用超声波方法分散二烷基二甲基铵和双-十六烷基磷酸酯而形成的水泡液，这样得到的水泡液在全部pH范围都是稳定的。然而，这些合成的表面活性剂水泡液热力学稳定性差，长期存放很容易凝集并沉淀出来，这就限制了合成表面活性剂水泡液的应用。
近来，有人提出用水泡液聚合来改善合成的水泡液的稳定性，除此之外，也有报道了“聚合肥皂”，它是聚合的含有一条烷基链的两亲分子。
因此，本发明人作了深入的研究以开发新型的聚合两亲水泡液。该研究基于这样的事实，即维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物具有优异的生物体相容性、表面活性、抗氧化作用如保护皮肤或头发不受氧化或紫外线的作用、消炎作用以及作为形成水泡液的憎水基团而具有足够的憎水和定向特性，结果，本发明人提出了通过把季氮阳离子基团引入维生素E或多乙氧基化的维生素E而得到的阳离子型维生素E或多乙氧基维生素E衍生物，以及用其制成的聚合两亲水泡液。正如所期望的那样，所提出的阳离子维生素E或多乙氧基化的维生素E具有优异的形成水泡液的能力。但是，由于其阳离子特性，它们与生物体中的阴离子或两亲成份的相容性很差。基于这一缺点，本发明人又提出通过把丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丁烯酸酯衍生物引入维生素E或多乙氧基化的维生素E，而得到非离子的维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物，以及用其制成的聚合两亲水泡液，但是，这种非离子衍生物缺乏能阻止生理活性物质氧化的抗氧化作用。
在这种情况下，本发明人进行了研究，以提供解决上述问题的办法。结果，他们发现，通过控制反应温度和把含有氨基的烯丙基衍生物引入维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物时所用的反应物的量，可以得到非离子的聚合两亲水泡液。他们证实，所提出的非离子的水泡液表现了优异的热力学稳定性、生物体相容性和生理活性如抗氧化作用。
本发明的一个目的是提供下式(Ⅰ)所代表的非离子维生素E或多乙氧化基的维生素E衍生物
其中，n是0-30的整数，包括端值；A是-CH2-CH(CH3)-或；B是位于5-，7-，或8-位的甲基m为1，2，或3；和R为下式(Ⅱ)所代表的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的衍生物的残基；
其中，R1为H或CH3。
本发明的另一个目的是提供一种制备式(Ⅰ)所代表的非离子维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物的方法。
本发明还有一个目的是提供下式(Ⅲ)所代表的聚合的两亲水泡液，该水泡液表现了优异的热力学稳定性、生物体相容性和生理活性如抗氧化作用
其中，n，A，B，m和R的定义如上；而
P表示由10-1，000的整数所代表折聚合度。
通过以下的详细的描述，本发明的这些和其它目的及特征对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。
以下将对本发明作更详细的描述。
这里所用的术语“水泡”指由合成的表面活性剂形成的小孢子，其意义与磷脂所形成的脂质体意义相同，而这里所用的术语“聚合水泡”指聚合所说的合成表面活性剂所形成的水泡。
本发明的制备非离子的维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物的方法包括下列步骤(a)使下式(Ⅳ)所代表的维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物与卤代乙酸或卤代乙酸酐反应，生成下式(Ⅴ)所代表的维生素E卤代乙酸酯或多乙基化的维生素E卤代乙酸酯衍生物。
其中，B，n和m定义如上；A为-CH2-CH(CH3)-或；和X为F，Cl，Br和I。
(b)使步骤(a)中式(Ⅴ)的维生素E卤代乙酸酯或多乙氧基化的维生素E卤代乙酸酯衍生物与下式(Ⅵ)所代表的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生物，按1∶1．5或更高的摩尔比，在非质子性溶剂中，于100-200℃的温度下反应
其中，R1的定义如上。
上述方法中所用的维生素E可含有合成或天然的例如从植物种子中提取的维生素E。合成的维生素E可包括但不限于dι-α-维生素E，dι-β-维生素E，dι-γ-维生素E和dι-δ-维生素E。
更进一步地说，其中含有1-30摩尔的环氧乙烷的多乙氧基化的维生素E衍生物考虑到其聚合两亲水泡液在水中的溶解性能、流动性、以及有规律排列的结晶性而被优选使用。
优选地，使化合物(Ⅴ)与化合物(Ⅵ)以1∶1．5或更大的摩尔比反应，过量的化合物(Ⅵ)将加速步骤(b)中亲核取代反应。而且，为了使这种取代更容易进行，反应优选在非质子性溶剂中进行。非质子性溶剂的例子可包括但不限于二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)。
而且，重要的是让步骤(b)的反应在100-200℃的温度下进行，优选在120-170℃的温度下反应。
式(Ⅲ)的聚合两亲水泡液可通过把本发明的非离子维生素E衍生物分散，或者优选用超声波处理，然后使非离子维生素E衍生物聚合(假如优选的话)而得到。
非离子维生素E衍生物的聚合可用自由基引发剂在50-80℃的温度下进行或者在紫外线照射下进行。
该聚合中所用的自由基引发剂可包括但不限于过硫酸钾(K2S2O8)、过氧化氢(H2O2)、偶氮异丁腈(AIBN)和偶氮双(4-氰戊酸)。
上述方法提供的化合物(Ⅰ)具有把维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物的憎水基团与用于聚合的叔氨基组合起来的结构。由于这种结构，通过超声波分散、圆筒注射等方法，化合物(Ⅰ)能形成水泡液。特别是，由于化合物(Ⅰ)具有用于聚合的双键，它能很容易地用自由基聚合法或紫外线照射法聚合，而且，经过聚合的水泡液比水泡单体更稳定。
当把本发明的聚合两亲水泡液掺入化妆品或药物组合物中时，它们显示了与其中所含的水溶性活性成分良好的相容性，从而由于它们的表面活性和形成水泡液的能力，通过增加它们与皮肤的亲和性，改善了这种成分的活性。另外，本发明的聚合两亲水泡液也表现了比维生素E更好的抗氧化作用和保湿作用。该改善的抗氧化作用能有效地阻止生理活性物质和生物膜的氧化，因此能延缓皮肤衰老，而且，改善的保湿作用能达到有效地抑制皮肤起皱的作用，从而延缓皮肤衰老。
通过下列实施例，将对本发明作更详细的说明。以下的实施例仅仅是说明本发明，应当理解为本发明不仅限于这些实施例。
(1)维生素E卤代乙酸酯的合成实施例1 维生素E氯代乙酸酯的合成把10g(23．2mmol)的合成维生素E(dι-α-维生素E)与4．0g(39．4mmol)的三乙胺溶于70ml氯仿中，在冰浴和搅拌下，向该混合物中滴加5．14g(30．0mmol)的氯乙酸酐。加完后，在室温下反应4小时，之后，反应液顺序以50ml水，100ml的5％NaHCO3溶液和50ml水洗涤。洗完后，混合物用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏，得到9．5g维生素E氯代乙酸酯(产率84．0％)。
实施例2 维生素E溴代乙酸酯的合成把10g(23．2mmol)的合成维生素E(dι-α维生素E)和3．0g(29．7mmol)的三乙胺溶于60ml氯仿中，在冰浴和搅拌下，向该混和物中滴加4．5g(28，7mmol)的溴代乙酰氯。加完后，在室温下反应3小时。之后，反应液顺序以100ml水，70ml的5％NaHCO3溶液和100ml水洗涤。洗完后，混和物用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏，得到11．5g维生素E溴代乙酸酯(产率89．8％)。
实施例3 多乙氧基化的维生素E氯代乙酸酯的合成把10g(11．5mmol)的多乙氧基化的维生素E(n=10)和3．5g(34．6mmol)的三乙胺溶于60ml氯仿中，在搅拌和冰浴下，向混合物中滴加5．0g(29．2mmol)的氯代乙酸酐。加完后，在室温下反应4小时，之后，反应液顺序以110mol水，70ml的5％NaHCO3溶液和110ml水洗涤。洗涤后，混合物用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏，得到11．2g多乙氧基化的维生素E氯代乙酸酯(产率92．0％)。
(2)非离子维生素E衍生物的合成实施例4将20．0g(21．1mmol)按照实施例3制备的多乙氧基化的维生素E氯代乙酸酯(n=10)和6．5g(41．3mmol)的2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯溶于无水二甲基甲酰胺中，然后在150℃下加热回流24小时，将产生的悬浮液在真空下加热以除去溶剂，用环己烷-乙酸乙酯混合溶在硅胶柱上纯化，得到17．9g的式(I)的非离子维生素E衍生物(产率80．5％)。产物结构用1H NMR和IR鉴定。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)，6．10-5．54(s，2H)，4．42-3．61(m，42H)，3．40(s，2H)，2．94-，2．88(t，2H)，2．56(s，3H)，2．47(s，3H)，2．15(s，3H)，2．11(s，3H)，1．90-1．50(m，2H)，1．3-0．95(m，21H)，0．67-0．59(m，12H)IR(KBr)2927(-C-H)，1759(-C=O)，1638(-C=C-)，1158(-C-O-)cm-1。
实施例510．0g(19．6mmol)的实施例1中制备的维生素E氯代乙酸酯和5．6g(29．2mmol)的2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯溶于无水四氢呋喃中，在125℃下加热回流48小时，产生的悬浮液在真空下加热除去溶剂，以环己烷-乙酸乙酯硅胶柱纯化，得到7．8g式( Ⅰ)的非离子维生素E衍生物(产率66．1％)。
实施例6沿用实施例5中描述的方法，使用实施例2中制备的维生素E溴代乙酸酯，代替维生素E氯代乙酸酯，得到式(Ⅰ)的非离子的维生素E衍生物(产率71．6％)。
实施例7沿用实施例5描述的方法，使用多乙氧基化的维生素E氯代乙酸酯(n=20)代替维生素E氯代乙酸酯，得到式(Ⅰ)的非离子的维生素E衍生物(产率76．2％)。
实施例8把10．0g(19．6mmol)实施例1中制备的维生素E氯代乙酸酯和6．2g(39．2mmol)的2-(二甲基氨基)乙基丙烯酸酯溶于无水二甲基甲酰胺中，在170℃下加热回流48小时，真空中加热产生的悬浮液以除去溶剂，然后用环己烷一乙酸乙酯混合溶济在硅胶柱上纯化，得到式(Ⅰ)的非离子维生素E衍生物(产率78．3％)。
实施例9沿用实施例8中描述的方法，使用实施例2中制备的维生素E溴代乙酸酯代替维生素E氯代乙酸酯，得到式(Ⅰ)的非离子的维生素E衍生物(产率45．0％)。
实施例10沿用实施例8中描述的方法，使用四氢呋喃代替无水二甲酰胺，得到式(Ⅰ)的非离子维生素E衍生物(产率58．0％)。(3)聚合两亲水泡液的合成实施例11 在水中聚合的聚合两亲水泡液散于50ml去离子水中，然后于65℃，搅拌下，在有4mg的过硫酸钾(K2S2O8)存在下进行聚合，得到包含有维生素E的聚合两亲的水泡液，该聚合在氮气气氛下进行以避免氧化作用。
聚合反应进行得非常慢被认为是由憎水基团很大从而导致弱的亲水性。
形成的聚合两亲水泡液用显微照像和TEM(JEOL，TEM-100cx)观察。结果是水泡具有封闭的椭圆形状，其短径为300-1，200埃，长径为600-2，300埃。
实施例12 在乙醇中聚合的聚合两亲水泡液把0．2g实施例5中制备的非离子维生素E衍生物用超声波方法分散于50ml的4％乙醇溶液中，然后在2mg偶氮异丁腈(AIBN)存在下进行聚合反应。该聚合反应在加热到80℃下并且在氮气气氛下进行以避免发生氧化作用。形成的聚合两亲水泡液得到1H-NMR，13C-NMR(CDCl3)和IR的证实。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)，6．10-5．54(s，2H)，4．33-4．27(t，2H)，3．67(s，2H)，3．02-2．96(t，2H)，2．56(s，6H)，2．15(s，3H)，2．11(s，3H)，2．0(s，3H)，1．90-1．50(m，2H)，1．3-0．95(m，21H)，0．67-0．59(m，12H)13C-NMR(CDCl3)δ169．6，167．3(-C=O-)，δ149．5(-C=)，δ125．6(=CH2)，δ75．1，62．9，58．2，55．0(氧化六元环)，δ140．2，136．2，126．5，124．8，123．1，117．4(苯)，δ75．1，62．9，58．2，55．0(环氧乙烷环α碳，N-CH2-(=O)-)，-N-CH2-CH2-O-)，δ2．5，29．4，37．6，37．5，37．4，37．3，32．8，32．7，31．0，27．9，24．8，24．5，22．7，22．6，21．0，20．6，19．8，19．7，19．6，19．5，19．3，13．1，12．2，11．8IR(KBr)2927(-C-H)，1759(-C=O)，1638(-C=C-)，1158(-C-O-)。〈试验例〉对热稳定性实施例11和12中制备的聚合两亲水泡液室温下可保持稳定达8个月或以上。而且，经加热处理到45℃的水泡液可在室温下保持稳定达3个月或以上的时间。〈试验例2〉抗氧化活性实施例4和5中制备的非离子维生素E衍生物和实施例11和12中制备的聚合两亲水泡液的抗氧化作用按照下述两种方法评价，为了比较活性，也对维生素E、维生素E乙酸酯、大豆卵磷脂和二棕榈基磷脂酰胆碱作了试验。〈试验例2-1〉用DPPH测定的抗氧化作用活性已知二苯基-2，4，6-三硝基苯基偕腙肼(DDPH)作为自由基反应抑制剂，它因自由基反应而稳定化，而且，它也具有有抗氧化作用活性的化合物所具有的发色特性。因此，本试验利用了上述特性。
把大约50ml DPPH放入试管中，把样品滴加进去。加完后，试管在37℃的恒温浴中保持30分钟，用紫外光谱仪测量颜色变化的程度，结果如表1所示。〈试验例2-2〉用亚油酸测定的抗氧化作用活性亚油酸由于其中所含的双键很容易氧化为过氧化物，因此，本试验利用了上述特性。
本试验中用的对照溶液通过把2．88ml亚油酸的2．5％的乙醇溶液和9ml和40mmol的磷酸缓冲液(pH 7．0)加入到120ml乙醇中而制得，该对照溶液在暗处40℃下保存。
样品溶液是通过把9．7ml 75％乙醇，0．1ml的30％硫氰酸铵和0．1ml样品加入0．1ml对照溶液中而制得。
3分钟后，用紫外光谱仪在50nm处测量吸收值。低的吸收值意味高的抗氧化作用活性，结果如表1所示。
表一
*对试验例2-1，对照是DPPH溶液，不含样品。
如表一所示，本发明的维生素E衍生物表现了与维生素相似的抗氧化作用活性，其聚合两亲水泡液也表现了稍低于维生素E但高于对照的抗氧化作用活性。
权利要求
1．下式(Ⅰ)所代表的非离子维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物
其中，n为0-30的整数，包括端值；A为-CH2-CH(CH3)-或；B为位于5-，7-或8-位的-CH3；m为1，2，或3；和R为下式(Ⅱ)所代表的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生物残基
其中，R1为H或CH3。
2．下式(Ⅲ)所代表的并且用权利要求1的非离子维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物经聚合反应而制得的聚合两亲水泡液
其中，n，A，B，m和R的定义如权利要求1；而P表示由10-1，000的整数所代表的聚合度。
3．一种制备权利要求1所述的非离子维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物的方法，其特征在于它包括下列步骤(a)使下式(Ⅳ)所代表的维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物与卤代乙酸或卤代乙酸酐反应，生成下式(Ⅴ)所代表的维生素E卤代乙酸酯或多乙氧基化的维生素E卤代乙酸酯衍生物；和
其中，B，n和m的定义如权利要求1；A为-CH2CH(CH3)-或；和X为F，Cl，Br或I；(b)使步骤(a)中的式(Ⅴ)的维生素E卤代乙氧酸酯或多乙氧基化的维生素E卤代乙酸酯衍生物与下式(Ⅵ)所代表的丙乙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生物以1∶1．5或更大的摩尔比，在非质子性溶剂中，于100-200℃的温度下反应
其中，R1的定义如权利要求1。
4．权利要求3中所述的方法，其中所说的维生素E选自合成维生素E和天然维生素E；
5．权利要求4中所述的方法，其中所述的合成维生素E选自dι-α维生素E，dι-β维生素E，dι-γ维生素E和dι-δ维生素E。
6．权利要求3中所述的方法，其中步骤(b)中所说的非质子性溶剂选自二噁烷，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
全文摘要
公开了右式(Ⅰ)所代表的非离子维生素E或多乙氧基化的维生素E衍生物及其制备方法,以及用其制得的聚合两亲水泡液:其中,n为0—30的整数,包括端值;A为－CH
文档编号C07D311/72GK1205333SQ9711998
公开日1999年1月20日 申请日期1997年10月30日 优先权日1997年7月12日
发明者金永大, 李正老, 金沅彩, 金荣炫, 金敏基, 具明秀, 赵义换 申请人:株式会社太平洋