丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的取代的噁二唑、噻二唑和三唑类胨。
背景技术：
丝氨酸蛋白酶是一类酶，它包括弹性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶G、胰蛋白酶和凝血酶。这些蛋白酶都具有由丝氨酸-195、组氨酸-57和天冬氨酸-102(胰凝乳蛋白酶计数系统)组成的催化三联体。人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)是由多形核白细胞(PMN)应答各种炎症刺激所分泌的蛋白水解酶。HNE的释放及其细胞外的蛋白水解活性是受高度调控的并且是PMN的正常、有益的功能。在正常情况下，HNE的降解容量受到相对较高的α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的血浆浓度的调控。但是，受激的PMN会产生活性氧代谢物，其中的一些代谢物(例如次氯酸)可以氧化α1-PI中的重要的蛋氨酸残基。已证实被氧化的α1-PI仅有有限的HNE抑制剂的活性，并且推测该蛋白酶/抗蛋白酶平衡的改变使得HNE可以在局部的、受控制的环境中发挥其降解功能。
尽管存在着蛋白酶/抗蛋白酶活性的平衡，但许多人类疾病的病因均与该控制机制的破坏有关。HNE活性的调节不当被认为是成人呼吸窘迫综合征、脓毒性休克和多器官衰竭的原因。一系列的研究还证实，PMN和嗜中性白细胞弹性蛋白酶与心肌缺血-再灌注损伤有关。α1-PI低于正常水平的人发生肺气肿的可能性增加。HNE-介导的过程还与关节炎、牙周疾病、肾小球性肾炎、皮炎、牛皮癣、胆囊纤维化、慢性支气管炎、动脉粥样硬化、早老性痴呆、器官移植、角膜溃疡和恶性肿瘤的侵袭行为等其它病情有关。
因此，需要有效的HNE抑制剂作为治疗和预防剂来治疗和/或预防弹性蛋白酶介导的问题。
发明概述本发明提供了可以用作丝氨酸蛋白酶、包括人嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的化合物。这些化合物的特征在于，与HNE相比，它们具有相对较低的分子量、高的效力和选择性。此外，某些本发明的化合物还显示出了口服生物利用度，即在口服给药后表现出较高血液浓度。口服生物利用度说明可以对慢性疾病进行口服给药，其优点在于可以自我给药并且成本低于其它给药方法。本发明的化合物可以有效地用于预防、缓解或治疗其特征在于结缔组织被蛋白酶降解的人类疾病。
本发明提供具有噁二唑、噻二唑或三唑环结构的化合物，该化合物可用如下通式表示

其中Z是丝氨酸蛋白酶结合部分，优选弹性蛋白酶结合部分，首选人人嗜中性白细胞弹性蛋白酶结合部分。具体地讲，Z是含羰基的基团，优选含α-氨基羰基并且其中的羰基碳与杂环的碳共价连接的基团。
R1是选择性地被一个或多个、优选1-3个卤素、羟基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、链烯基或链炔基；羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、环烯基、烷基环烯基、链烯基环烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基链烯基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基。
X和Y彼此独立地是O、S或N，其中N可被如下基团选择性取代被1-3个卤原子选择性取代的烷基或链烯基；选择性含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基。优选X和Y中至少有一个是N。应当理解，当X或Y是取代的N时，X和Y均是N。优选本发明的化合物含有1，2，4-噁二唑(即X是O；Y是N)或1，3，4-噁二唑环(即X是N；Y是O)。
可将本发明的化合物分类成I-VI组。
在优选的实施方案中，本发明提供下式化合物(I组)

其中X、Y和R1如上所述；R2和R3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″Ro或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和Ro彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；A是直接键、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)、-C-或氨基酸，所述氨基酸选自(但不仅限于)脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脱氢苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基或苯基选择性取代的四氢异喹啉-2-甲酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、丝氨酸或选择性地被烷基或芳基取代的苏氨酸；组氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸和在侧链氮上被取代基选择性取代的赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R4是H、烷基、链烯基或链炔基；或是选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被烷基、链烯基、链炔基、卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代的环烷基、烷基环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或稠合的烷基(C5-C12)芳基环烷基，或是不存在。
在优选的实施方案中，X是N，Y是O。在另一个优选的实施方案中，X是O，Y是N。优选R4-A是芳基烷氧羰基如苄氧羰基；烷氧羰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基或烷基。
优选R2和R3是烷基如甲基或异丙基，或是H。在一个优选实施方案中，R2是异丙基，R3是H。
在本发明的优选实施方案中，R1是选择性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基苄基、苄基或苯基。
根据一些优选的实施方案，苯环被如下基团取代烷基，例如甲基；卤代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，优选二甲氨基。在另一个实施方案中，R1是稠合的芳烷基如亚甲基萘基；或稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，例如3，4-亚甲二氧基苄基。在另一个实施方案中，R1是烷基，优选直链或支链的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明还提供下式化合物(II组)

其中X、Y、R1、R2和R3如上所述；B是-S(O)2-、-C(O)-、-OC(O)-或-CH2C(O)-；R6是

其中R′2和R′3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″Ro或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和Ro彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基，或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R13是或H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R14是或H、烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基、烷基稠合的芳基环烷基或芳氧基甲酰胺，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、芳烷基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R15是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；W是O或S；或被H、烷基或芳基选择性取代的C或N。
在优选的实施方案中，X是N，Y是O。在另一个优选的实施方案中，X是O，Y是N。根据一些优选的实施方案，R13是选择性取代的苯基或苄基；吡啶基、哌啶基、烷基或H或稠合的环系如3，4-亚甲二氧基苄基；R14是选择性取代的氨基或芳基烷氧基甲酰胺如苄氧基甲酰胺；R15是H或卤素。
优选R2是异丙基，R3是H。
在本发明的优选实施方案中，R1是选择性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基苄基、苄基或苯基。根据一些优选的实施方案，苯环被如下基团取代烷基，例如甲基；卤代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，优选二甲氨基。在另一个实施方案中，R1是稠合的芳烷基如亚甲基萘基；或稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，例如3，4-亚甲二氧基苄基。在另一个实施方案中，R1是烷基，优选直链或支链的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明还提供下式化合物(III组)

其中X、Y、R1、R2、R3和B如上所述；R6是下式(I)

其中m是0或1；n是0或1；D是直接键或氨基酸，所述氨基酸选自(但不仅限于)脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脱氢苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基或苯基选择性取代的四氢异喹啉-2-甲酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、丝氨酸或选择性地被烷基或芳基取代的苏氨酸；组氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸和在侧链氮上被取代基选择性取代的赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；A是直接键、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-OC(O)或-C-；R14是H、烷基、链烯基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基。
或者，R6是式(II)

其中W是S或O；R8是烷基氨基、二烷基氨基或氨基；R9是H、烷基或卤素。
在优选的实施方案中，X是N，Y是O。在另一个优选的实施方案中，X是O，Y是N。根据一个实施方案，R6是式(I)，m是1，n是0。在另一个实施方案中，m和n均是1。优选R14是苄基，A是-OC(O)-，D是缬氨酸。
优选R2是异丙基，R3是H。
在本发明的优选实施方案中，R1是选择性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基苄基、苄基或苯基。根据一些优选的实施方案，苯环被如下基团取代烷基，例如甲基；卤代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，优选二甲氨基。在另一个实施方案中，R1是稠合的芳烷基如亚甲基萘基；或稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，例如3，4-亚甲二氧基苄基。在另一个实施方案中，R1是烷基，优选直链或支链的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
根据一个实施方案，W是S；R8是氨基，R9是H。
在本发明(III)组化合物的另一个实施方案中，R6是芳基、芳烷基、环烷基或烷基环烷基。根据一个实施方案R6-B是Cbz。
本发明还提供下式化合物(IV组)

其中X、Y、R1、R2和R3如上所述；R10是(C5-C6)芳基、(C5-C6)芳烷基、(C5-C6)芳基链烯基、环烷基、稠合的芳基环烷基，这些基团选择性地含有一个或多个选自N、S和非过氧化物O的杂原子并且选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；D是直接键、-C(O)-或氨基酸，所述氨基酸选自(但不仅限于)脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脱氢苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基或苯基选择性取代的四氢异喹啉-2-甲酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、丝氨酸或选择性地被烷基或芳基取代的苏氨酸；组氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸和在侧链氮上被取代基选择性取代的赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；A是直接键、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)或-C-；R14如上所述。
在优选的实施方案中，X是N，Y是O。在另一个优选的实施方案中，X是O，Y是N。优选D是缬氨酸，A是-OC(O)-，R14是芳基或芳烷基如苄基。在一个优选实施方案中，R10是(C5-C6)芳基或(C5-C6)芳烷基，优选苄基，或稠合的芳基环烷基如二氢化茚基。根据另一个优选的实施方案，D是-C(O)-，R14-A是吡咯。
优选R2是异丙基，R3是H。
在本发明的优选实施方案中，R1是选择性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基苄基、苄基或苯基。根据一些优选的实施方案，苯环被如下基团取代烷基，例如甲基；卤代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，优选二甲氨基。在另一个实施方案中，R1是稠合的芳烷基如亚甲基萘基；或稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，例如3，4-亚甲二氧基苄基。在另一个实施方案中，R1是烷基，优选直链或支链的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明还提供下式化合物(V组)

其中X、Y、R1、R2、R3、R′2和R′3如上所述；R11、R12和E合在一起形成含有5-10个选自C、N、S和O的原子的单环或双环；所述环含有一个或多个酮基并且选择性地被如下基团取代卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、烷硫基、卤代烷硫基；选择性地含有一个或多个选自N、S和非过氧化物O的杂原子并且选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、烷基甲酰氨基、烷硫基或卤代烷硫基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳烷基)OC(O)NH-或(C5-C12)芳基链烯基。
在优选的实施方案中，X是N，Y是O。在另一个优选的实施方案中，X是O，Y是N。
优选R2是异丙基，R3是H。
在本发明的优选实施方案中，R1是选择性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基苄基、苄基或苯基。根据一些优选的实施方案，苯环被如下基团取代烷基，例如甲基；卤代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，优选二甲氨基。在另一个实施方案中，R1是稠合的芳烷基如亚甲基萘基；或稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，例如3，4-亚甲二氧基苄基。在另一个实施方案中，R1是烷基，优选直链或支链的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
根据本发明的一个优选实施方案，R11、R12和E合在一起形成式(I)或(Ia)的环结构

其中A如(IV)组中所述；V1、V2、V3和V4彼此独立地或一起是C或N；其中V3是C；R13是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R14是H、烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基、芳基烷氧羰基或芳烷基甲酰胺，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；并且W1、W2和W3彼此独立地选自被烷基选择性取代的N；C、S和O。
根据一个优选的实施方案，V4是N；V1、V2和V3是C。优选R13是H或卤素；R14-A是CbzNH、氨基或H；R′2和R′3是H。优选R11、R12和E合在一起形成式(I)的环。在特别优选的实施方案中，R13是H或F；R14-A是H或H2N-。当R11、R12和E合在一起形成式(Ia)的环时，优选W1是S，W2和W3是C。
在另一个实施方案中，R11、R12和E合在一起形成式(II)的环，

其中A、R13和R14如上所述。
优选R′2和R′3是H。根据一个实施方案，R13是1-哌啶基；R14-A是CbzNH。或者，R13是H；R14-A是氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在另一个优选的实施方案中，R13是卤素；R14-A是CH3-O-C(O)-。在又一个实施方案中，R13是H；R14-A是CbzNH。
根据本发明的另一个实施方案，R11、R12和E合在一起形成式(III)或(IV)的环

其中A是直接键、-C-或-C(O)-；R13、R14和R15如上所述。
根据一个特别优选的实施方案，R11、R12和E合在一起形成式(III)的环；-A-R13是-C(O)苯基；R15是H；R′2和R′3是H。
在另一个实施方案中，R11、R12和E形成式(IV)的环；-A-R13是-C(O)苯基；R15是H；R′2和R′3是H。
在本发明的另一个实施方案中，R11、R12和E合在一起形成式(V)的环

其中W是S、SO、SO2或C；n是0、1或2；R13和R14如上所述；G是-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-C(O)-、-NHS(O)2-或直接键。
根据一个实施方案，n是0，W是S，其中优选R14-G是H。优选R13是被选择性取代的苄基或苯基。
在另一个实施方案中，n是1，W是C。优选R14-G是芳基烷氧基甲酰胺，例如CbzNH-。在一个优选的实施方案中，R13是H或被卤素取代的苯基。优选R′2和R′3是H。
本发明还提供其中R11、R12和E形成式(VI)、(VIa)、(VII)或(VIII)的环的化合物

其中R13如上所定义，或是CH＝R15或R15，其中R15是被卤素、二烷基氨基或-C(O)OCH3选择性取代的吡啶基、苯基或苄基；R14和R′14彼此独立地或一起是H、烷基、链烯基、CH3C(O)-；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基、芳氧羰基或芳基烷氧羰基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R16、R17、R′16和R′17彼此独立地或一起是H、烷基、链烯基、烷硫基、烷硫基烷基；或被胍、烷氧羰基、羟基、卤代烷基、烷硫基、烷基胍、二烷基胍或脒选择性取代的环烷基、环烯基、烷基环烷基、芳基、芳烷基或芳基链烯基。
优选的化合物是式(VI)或(VIa)，其中R13是＝CHR15或R15；R14是H、烷基、CH3C(O)-、被烷基、卤素或烷基氨基选择性取代的Cbz或苄基；或3，4-亚甲二氧基苄基或3，4-亚乙二氧基苄基；R′2和R′3是H。优选R13是＝CHR15，其中R15是被卤素或-C(O)CH3选择性取代的苯基或苄基。
在另一个实施方案中，R11、R12和E形成式(IX)或(IXa)的环；

其中U、V、W和Y彼此独立地或一起是N、C、C(O)、N(R13)，其中R13是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；N(R14)，其中R14是H、烷基、链烯基或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；或C(R16)(R17)，其中R16和R17彼此独立地或一起是H、烷基、烷硫基、烷硫基烷基；式-(CH2)mC(O)OR的羧酸酯或式-(CH2)mC(O)NRR′的N-取代的烷基酰胺，其中m是1-6，R和R′彼此独立地或一起是H或烷基或选择性地含有一个或多个选自N、S和非过氧化物O的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、胍、烷氧羰基、酮、羟基、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基胍、二烷基胍或脒，或合在一起形成含有4-8个选自C、N、O和S的原子的环结构。
在一个优选的实施方案中，U是C(R16)(R17)，V是N，W是N(R14)并且Y是C(O)，其中优选R′2和R′3是H；R16是苯基或苄基；R17是H；R14是H或被烷基、卤素或烷基氨基选择性取代的苄基。
在另一个优选的实施方案中，U是C(O)，V是N，W是N、N(R13)或N(R14)；Y是C(R16)(R17)，其中优选R′2和R′3是H；R14是H，R16是H、烷基、选择性取代的芳基或芳烷基，优选被二烷基氨基或羟基选择性取代的苄基或苯基；吡啶基、亚甲基吡啶基；稠合的芳基如吲哚基；或以上所定义的羧酸酯或N-取代的烷基酰胺；R17是H、烷基、琥珀酰亚氨基、芳基或芳烷基。
在又一个优选的实施方案中，U是C(O)，V是N，W是N、N(R13)或N(R14)；Y是N(R13)，其中优选R′2和R′3是H；W是NH；R13是芳烷基，R14是H。
在另一个实施方案中，U是C(R16)(R17)；V是N；W是N或N(R13)；Y是C(O)。优选R13和R16是芳基；R17是H。
当R11、R12和E形成式(IXa)的环时；W通常是N(R13)，其中R13是芳基或环烷基如哌啶基。
在另一个实施方案中，R16和R17形成环状结构，例如环戊基或环己基。
本发明还提供下式化合物(VI组)

其中X、Y、R1、R2和R3如上所述，R11和R12和E合在一起形成式(X)的环

其中U和V彼此独立地或一起是N、C、N(R13)，其中R13是H、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；或C(R16)(R17)，其中R16和R17如上所定义；n是1或2。
本发明还提供合成式(A)化合物的方法

其中Z′如下所定义；R1是选择性地被1-3个卤素或羟基取代的烷基或链烯基；-烷基-C(O)OCH3；烷基氨基、二烷基氨基、烷基二烷基氨基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基链烯基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或稠合的(C5-C12)芳基环烷基烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；
X和Y彼此独立地是O、S或N，其中N可被如下基团选择性取代被1-3个卤原子选择性取代的烷基或链烯基；选择性含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R2和R3彼此独立地均是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″Ro或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和Ro彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；该方法包括如下步骤(a)将式(B)的化合物

其中M是Li或MgBr，与式(C)的醛反应，

其中[PGR1]是保护基；(b)从得到的醇(D)中脱除保护基；(c)将步骤(b)中得到的醇与式(E)的酸偶联；Z′-COOH(E)和(d)氧化所得到的产物，并且，如需要，脱除保护基以得到最终化合物。
根据一个实施方案，通过将式(C)的醛与盐酸在二噁烷中反应而从醇(D)中脱除保护基[PGR1]。保护基[PGR1]可以是任何适宜的基团，例如Boc。
根据另一个实施方案，(d)的氧化步骤用Dess Martin试剂进行。
在另一个实施方案中，式(B)化合物通过如下步骤合成(e)将式(R1)COOH的酸用亚硫酰氯或草酰氯处理；(f)将得到的酰氯用肼处理得到式(R1)CONHNH2的酰肼；

(g)将酰肼与原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯和TsOH反应得到式(F)的噁二唑
(h)将噁二唑用丁基锂处理，并且，如需要，使之与MgBr□OEt2反应得到化合物B。
在一个实施方案中，Z′是

其中A是直接键、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)-、-C-或氨基酸，所述氨基酸选自脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脱氢苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基或苯基选择性取代的四氢异喹啉-2-甲酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、丝氨酸或选择性地被烷基或芳基取代的苏氨酸；组氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸和在侧链氮上被取代基选择性取代的赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R4是H、烷基、链烯基或链炔基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被烷基、链烯基、链炔基、卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代的环烷基、烷基环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或稠合的(C5-C12)芳基环烷基烷基，或不存在；或者Z′可以是

其中R′2和R′3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″Ro或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和Ro彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R13是或H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R14是或H、烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基、烷基稠合的芳基环烷基或芳氧基甲酰胺，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、芳烷基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R15是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基。
在另一个实施方案中，Z′是

其中m是0或1；n是0或1；D是直接键或氨基酸，所述氨基酸选自脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脱氢苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基或苯基选择性取代的四氢异喹啉-2-甲酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、丝氨酸或选择性地被烷基或芳基取代的苏氨酸；组氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸和在侧链氮上被取代基选择性取代的赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；A′是直接键、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)或-C-。
在又一个实施方案中，Z′是

其中W是S或O；R8是烷基氨基、二烷基氨基或氨基；R9是H、烷基或卤素；或者Z′是

其中
R10是(C5-C6)芳基、(C5-C6)芳烷基、(C5-C6)芳基链烯基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，这些基团选择性地含有一个或多个选自N、S和非过氧化物O的杂原子并且选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代。
在一个优选的实施方案中，Z′是

R11、R12和E合在一起形成含有5-10个选自C、N、S和O的原子的单环或双环；所述环含有一个或多个酮基并且选择性地被如下基团取代卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基、卤代烷硫基；选择性地含有一个或多个选自N、S和非过氧化物O的杂原子并且选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、烷基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳烷基)OC(O)NH-或(C5-C12)芳基链烯基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供合成式(G)化合物的方法

其中T是H或NH2；R1是选择性地被1-3个卤素或羟基取代的烷基或链烯基；羧酸酯例如-烷基-C(O)OCH3；烷基氨基、二烷基氨基、烷基二烷基氨基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基链烯基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或稠合的(C5-C12)芳基环烷基烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；Ar是被H、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素或羟基选择性取代的芳基或芳烷基；该方法包括如下步骤(a)将式(B)化合物

其中M是Li或MgBr，与式(C)的醛反应，

其中[PrG1]是保护基；(b)从得到的醇(D)中脱除保护基；(c)将步骤(b)中得到的醇与式(H)的酸偶联；

其中T′是H或[PGR2]NH，其中[PGR2]是保护基；(d)氧化所得到的产物，生成式(J)的酮

然后，当T′是[PGR2]NH时，(e)脱除保护基[PGR2]得到式(G)的化合物。优选[PGR2]是Cbz。
对于有取代的情况，本文所用术语“选择性取代的”是指单取代至完全取代的。
本文所用术语“彼此独立地”是指取代基可以相同或不同。
本文所用术语“烷基”是指C1-C15，但优选C1-C8。
本文所用术语“链烯基”是指C1-C15，但优选C1-C8。
本文所用术语“链炔基”是指C1-C15，但优选C1-C8。
可以理解，对于烷基、链烯基或链炔基，无论是取代的还是未取代的，均可以是直链或支链的。
若无另外说明，本文所用术语“芳基”是指优选含有5-12个碳、更优选5-6个碳的芳基。若无另外说明，该术语既包括单环也包括二环的稠合环系。
本文中，当术语“芳烷基”是用通式(Cx-Cy)芳烷基定义时，x和y是指构成芳基的碳数。烷基如上所定义。该术语包括单取代的烷基(例如苄基)，以及二取代的烷基例如-烷基(芳基)2(例如-CH(苯基)2)。术语芳烷基和烷基稠合的芳基环烷基包括(α，α)-二取代的基团例如(α，α)-二取代的苄基和(α，α)-二取代的3，4-亚甲二氧基苄基，其中的α取代基优选烷基如甲基、乙基或丙基。具体的例子包括(α，α)-二甲基苄基和(α，α)-二甲基-3，4-亚甲二氧基苄基。
本文所用术语“芳基链烯基”包括其中的链烯基含有1-3个或更多双键的芳基。芳基链烯基的例子包括＝CH-CH2-芳基和-CH＝CH-芳基，其中的芳基优选苯基。
若无另外说明，本文所用术语“环烷基”是指优选含有3-12个碳、更优选3-6个碳的环烷基。若无另外说明，该术语包括单环、二环和三环的稠合环系。
本文所用术语“Cbz”是指苄氧羰基。
本文所用术语“甲酰胺”是酰胺的同义词，即式-NHC(O)-的基团。
本文所用术语“氧基甲酰胺”是指式-O-C(O)NH-的基团。
本文所用术语“氧羰基”是指式-OC(O)-的基团。
上述化合物的可药用盐也在本发明的范围内。
附图概述

图1是合成I组化合物的反应路线图。
图2是合成I组化合物的反应路线图。
图3是合成I组化合物的反应路线图。
图4是合成I组化合物的反应路线图。
图5是合成II组化合物的反应路线图。
图6是合成II组化合物的反应路线图。
图7是合成II组化合物的反应路线图。
图8是合成III组化合物的反应路线图。
图9是合成III组化合物的反应路线图。
图10是合成IV组化合物的反应路线图。
图11是合成V组化合物的反应路线图。
图12是合成V组化合物的反应路线图。
图13是合成V组化合物的反应路线图。
图13是合成V组化合物的反应路线图。
图14是合成V组化合物的反应路线图。
图15是合成V组化合物的反应路线图。
图16是合成V组化合物的反应路线图。
图17是合成V组化合物的反应路线图。
图18是合成V组化合物的反应路线图。
图19是合成V组化合物的反应路线图。
图20是合成V组化合物的反应路线图。
图21是合成V组化合物的反应路线图。
图22是合成V组化合物的反应路线图。
图23给出了某些I组化合物的活性。
图24给出了某些I组化合物的活性。
图25给出了某些I组化合物的活性。
图26给出了某些I组化合物的活性。
图27给出了某些I组化合物的活性。
图28给出了某些II组和III组化合物的活性。
图29给出了某些II组、III组和IV组化合物的活性。
图30给出了某些V组化合物的活性。
图31给出了某些V组化合物的活性。
图32给出了某些V组化合物的活性。
图33给出了某些V组化合物的活性。
图34给出了某些V组化合物的活性。
图35给出了某些V组化合物的活性。
图36给出了某些V组化合物的活性。
图37给出了某些V组化合物的活性。
图38给出了某些V组化合物的活性。
图39是合成本发明某些化合物的反应路线图。
发明详述已证实本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶人噬中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)的强抑制剂。它们是可逆的抑制剂，推测其可与活性位点的丝氨酸残基形成过渡态中间体。该化合物的特征在于，它们的分子量低、对HNE的选择性高并且对于生理条件稳定。因此，该化合物可用于预防、缓解和/或治疗由与存在HNE有关的降解作用所介导的疾病。这些化合物的用途非常重要，因为它们不仅涉及人类的各种体内治疗，而且还可以用作体外的诊断工具。
本发明提供(但不仅限于)实施例中以及下文中所描述的实施方案。















以上实施方案的命名如下(尽管所公开的大部分实施方案表示的是具有(S)-构型的2-甲基丙基立体化学，但应当理解(R)-构型以及外消旋的(R，S)-构型均在本发明的范围内)CE-2157 2-氧代-5-(苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2158 3-(S)-[(苄氧羰基)氨基-(5，6-苯基)-□-内酰胺]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2159 2-(R，S)-[(亚甲基-4-吡啶基)哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2160 3-(R，S)-[(苄氧羰基)氨基-□-内酰胺]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2161 (吡啶基-3-羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2162 4-[1-(2-N-吗啉代)乙基-3-(R)-苄基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2163 甲基磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2164 (吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2165 N-乙酰基-2-(L)-(2，3-二氢-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2166 1-苯基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2168 苯基磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2170 1-[2-(5-[3-甲基苄基]-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-3-甲基丁-1-酮CE-2171 (3-吡啶基羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2172 甲基磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2173 1-(3-吗啉代乙基)-5-(R)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2174 4-(R)-异丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2176 1-苄基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2177 (苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2178 (苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2179 5-(R，S)-苯基-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2180 1-(N-吗啉代乙基)-5-(R)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2181 1-(N-吗啉代乙基)-5-(S)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2182 5-(R，S)-苯基-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2183 苄氧羰基-L-(1，2，3，4-四氢异喹啉)-3-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]酰胺CE-2184 1-(N-吗啉代乙基)-5-(S)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2185 4-吡啶基亚甲基氧基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2186 4-吡啶基亚甲基氧基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2187 4-[1-(3，4-亚乙二氧基苄基)-3-(S)-苄基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺
CE-2188 1-苄基-4-(S)-苄基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2189 1-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2190 [1-苄氧羰基-5-(R)-苄基哌嗪-3-酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2191 1-苄基-4-(S)-苄基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2192 1-(N-吗啉代乙基)-5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2193 1-(N-吗啉代乙基)-5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2194 [4-(R，S)-(4-二甲氨基苯基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2195 (吡咯-2-羰基)-N-(1-(R，S)二氢化茚基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2196 (6-(R)-苄基哌嗪-2-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2197 4-[1-(3，4-亚甲二氧基苄基)-3-(R)-苄基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2198 4-(R，S)-苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2200 [4-(R，S)-(4-二甲氨基苯基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2202 异丙基氧羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2203 [4-(R)-(3-吡啶基亚甲基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2204 1-苄氧羰基-(2-(R)-苯基哌嗪-5-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺
CE-2205 [4-(R)-(3-吡啶基甲基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2206 [4-(R，S)-(4-吡啶基)-4-(R，S)-N-琥珀酰亚氨基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2207 异丙基氧羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2208 (2-(R)-苯基哌嗪-5-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2209 [4-(R，S)-(4-吡啶基)-4-(R，S)-N-琥珀酰亚氨基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2210 (N-苄基羰基)-N-(苄基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2211 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-(6-2′-氯苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-丙基]乙酰胺CE-2212 3-[1-(4-哌啶)]-苯并咪唑烷-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2213 甲氧羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2214 甲氧羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2215 1，4-喹唑啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2216 [4-(R，S)-(2-吡啶基)-4-(R，S)-甲基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2217 2-氧代-5-(2-吡啶基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2218 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺
CE-2219 1，4-喹唑啉-2-酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2220 (2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢吖庚因并[3.2.1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]酰胺CE-2221 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(3-[5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2223 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-(2′-氯苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2224 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2225 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(2′，3′-亚甲二氧基)苯并二氮杂)N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2226 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2227 4-(S)-(2-异丁基)-2，5-咪唑烷二酮N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2228 3-(R，S)-氨基-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2229 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2230 (R，S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2231 4-螺环戊烷-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2232 苄氧羰基-L-缬氨酰基-N-(苯基)甘氨酰基N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺
CE-2233 2-氧代-5-(4-哌啶基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2234 2-(2-吡啶基)-苯并咪唑-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2235 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(2′，3′-二甲氧基苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2236 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(1-噻吩并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2237 2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2238 2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2239 4，4-二甲基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2240 4-(S)-(2-异丙基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2241 4-螺环己烷-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2242 2-氧代-5-苯基-1，4-(4′-甲基苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2243 4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2244 2-氧代-5-甲基-1，4-(1-噻吩并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2245 2-氧代-5-甲基-1，4-(2-苯基-1-噻吩并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2246 4-(R)-(2-异丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2247 4-(R)-(2-N，N-二甲基甲酰氨基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2248 2-氧代-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2249 4-(R)-(3-甲氧羰基)丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2250 2-氧代-5-(2-甲氧基苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2251 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2252 4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2253 4-螺-(2-二氢化茚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2254 2-[(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2255 4-(R)-(4-羟基苄基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2256 4-(R)-(4-羟基苄基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2257 4-(R)-(2-咪唑基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2258 2-氧代-5-苯基-1，4-(2′-二甲基氨基苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2259 4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2260 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2261 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺
CE-2262 2-[5-氨基-6-氧代-2-噻吩基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2263 2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-690 2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-691 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-692 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-693 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-694 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-695 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-696 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-697 2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-698 2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-699 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-700 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-701 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-二羟基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-702 2-[5-(甲磺酰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-703 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苄基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-704 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-甲基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-705 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-异丙基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-706 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-707 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-708 4-(S)-(2-异丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-709 4-(S)-(2-异丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-710 甲磺酰基-L-缬氨酰基N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺ONO-PO-711 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-712 2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-713 甲磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺ONO-PO-714 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-715 2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-716 2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-717 2-氧代-5-(4-氯苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-718 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-719 4-(R)-异丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-720 4-(R)-异丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-721 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-722 2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-723 4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-724 4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-725 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-726 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-727 2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-728 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-729 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-730 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-731 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-732 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-733 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-734 2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-735 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-736 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-737 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺本发明的化合物不仅限于用作人弹性蛋白酶的抑制剂。弹性蛋白酶是一类称为丝氨酸蛋白酶的酶中的一员。丝氨酸蛋白酶还包括例如胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶G、胰蛋白酶和凝血酶。这些蛋白酶都具有由丝氨酸-195、组氨酸-57和天冬氨酸-102(胰凝乳蛋白酶计数系统)组成的催化三联体。存在于这些氨基酸残基之间的精确的氢键网使得丝氨酸-195的羟基可与酰胺底物的羰基形成四面体中间体。该中间体的分解导致释放出游离的胺和酰化的酶。在随后的步骤中，新形成的酯水解生成天然的酶和羧酸。正是该羧基成分有助于确定酶的特异性。当羧基成分是肽时，氨基酸的α-取代基主要负责对酶的特异性。使用公认的Schechter和Berger的子集命名法(生物化学和生物物理研究通迅(Biochem.Biophy.Res.Commun.)，27157(1967)和生物化学和生物物理研究通迅，32898(1968))，底物中经历裂解的氨基酸残基被定义为P1…指向N-末端的Pn和P1′…指向C-末端的Pn′。因此，易断裂的键在P1和P1′之间。类似的命名法用于构成容纳底物亚单位之结合袋的酶的氨基酸残基。不同之处在于酶的结合袋由S1…Sn指定，而底物用P1…Pn指定。
定义丝氨酸蛋白酶特异性的P1残基的特征是公知的。基于P1残基的的不同，可将蛋白酶分为三种亚型弹性蛋白酶、胃促胰酶和类胰蛋白酶。弹性蛋白酶优选小的脂族部分如缬氨酸，而胃促胰酶和类胰蛋白酶分别优选大的芳族疏水性的和带正电荷的残基。
另一种不属于这些种类的蛋白酶是丙基内肽酶。定义特异性的P1残基是脯氨酸。该酶与早老性痴呆患者的记忆丧失有关。最近证实由α-酮基杂环组成的抑制剂可以抑制丙基内肽酶；Tsttsumi等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，373492-3502(1994)。作为扩充，本文所定义的α-酮基杂环可以增加酶P′区的结合。
表1. 蛋白酶特异性的特征

由于P1残基主要定义底物的特异性，本发明涉及P1-Pn′的修饰物，特别是某些由1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1-取代的和4-取代的1，2，4-三唑组成的α-取代的酮基杂环。通过改变α-
取代基和杂环上的取代基，这些化合物的特异性可以针对所需的蛋白酶(例如弹性蛋白酶的小的脂族基团)。
可以通过本领域已知的科学方法确定化合物用于治疗各种疾病的效力。以下是用于HNE介导的疾病的例子-对于急性呼吸窘迫综合征，可以使用根据人噬中性弹性蛋白酶(HNE)模型(AARD，141227-677(1990))；内毒素诱导的小猪急性肺损伤模型(AARD，142782-788(1990)的方法；或根据人多形核弹性蛋白酶诱导的仓鼠肺出血模型(欧洲专利公开号0769498)的方法；-在局部缺血/再灌注中，可以使用根据再灌注损伤的犬模型的方法(临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，81，624-629(1988))。
本发明的化合物、其盐或其中间体可以按照文中的描述或化学领域已知的各种方法(参见WO 96/16080)进行制备或生产。例如，I组的化合物可以根据图1-2所示反应路线(1，3，4-噁二唑类化合物)和图3-4所示反应路线(1，2，4-噁二唑类化合物)合成。图5-7描述了II组化合物的合成。图8-9描述了III组化合物的合成；图10描述了IV组化合物的合成。图11-22描述了多种V组化合物的合成。
或者，本发明的化合物可以按照图39的描述制备。2-取代的1，3，4-噁二唑(3)可以通过如下方法制备用例如亚硫酰氯或草酰氯从酸(1)形成酰氯，然后用肼在适宜的溶剂中处理得到酰肼(2)。将(2)与原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯和TsOH反应生成所需的2-取代的1，3，4-噁二唑(3)。
化合物(3′)的形成采用常规的条件处理(即，用丁基锂在低温下、在极性非质子传递溶剂中处理，然后，如需要，与MgBr·OEt2反应)并随后加入醛(4)得到醇(5)。
用盐酸在二噁烷中将(5)的保护的胺脱保护得到氨基盐酸盐(6)，然后通过本领域技术人员已知的方法将其与酸(7)偶联生成中间体(8)。用Dess-Martin’s Periodinane或有机化学中的氧化反应(Oxidation inOrganic Chemistry，Milos Hudlicky，ACS Monograph 186(1990))中所描述的方法氧化得到酮(9)。
最后的步骤需要从胺上脱除保护基。可以通过多种方法来进行。例如，可以使用氯化铝、茴香醚和硝基甲烷在适宜的溶剂如二氯甲烷中处理得到最终的化合物(10)。然后可将化合物(10)用亲电试剂(例如甲磺酰氯)在碱的存在下处理生成(14)。
醛(4)可以通过所描述的三种方法中的任意一种进行制备。从氨基酸(11)制备Weinreb胺(12)并随后将其用二异丁基氢化铝(DIBAL)还原成醛。或者，可以生成氨基酸的酯(13)并随后用DIBAL将其还原生成醛(4)。此外，还可以生成醇(13-1)并随后用SO3-Py在DMSO中将其氧化。
在图23-38中用Ki值(nM)给出了化合物的活性。若无另外说明，Ki值基本是按照WO 96/16080中的描述测定的，该文献引入本文作为参考。
尽管本文所述的化合物和/或其盐可以以纯净化合物的形式给药，但优选将活性成分以药物组合物的形式提供。因此，本发明还提供药物组合物的用途，所述药物组合物含有一种或多种化合物和/或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体，并且还可以选择地含有其它治疗和/或预防成分。在与组合物其它成分的相容性以及对其接受者无害的意义上，所述载体必需是“可接受的”。
药物组合物包括适于口服或胃肠外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给药的组合物。如需要，组合物可以是分散的单位剂量形式并且可以通过制药领域熟知的方法制备。所述方法包括如下步骤将活性化合物与液体载体、固体载体、半固体载体、细粉碎的固体载体或它们的组合形式混合，然后，根据需要将产物制成所需的给药系统的形状。
适于口服给药的药物组合物可以是分散的单位剂量形式，例如含有预定量活性成分的硬或软的明胶胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液剂、混悬剂或乳剂。活性成分还可以是干药糖剂、大丸药或糊剂的形式。用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂或湿润剂。还可将片剂根据本领域已知的方法进行包衣，例如，进行肠溶包衣。
口服液体制剂可以是例如水或油混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以是用于在临用前用水或其它适宜的溶媒构建的干的产品。所述液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水载体(包括食用油)或防腐剂。
还可将化合物配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，例如快速输注或连续输注)的形式并以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小的快速输注容器或含有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以是在油或含水溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并可含有药物辅剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用于在临用前用适宜的溶媒如无菌、无热源的水构建的粉末形式，该形式通过无菌分离无菌固体或通过冷冻干燥溶液得到。
对于向表皮的局部给药，可将化合物配制成软膏、霜剂或洗剂的形式，或将活性成分配制透皮贴剂的形式。适宜的经皮传递系统公开于，例如Fisher等，美国专利4788603或Bawas等，美国专利4931279、4668504和4713224。软膏和霜剂可以用例如水或油基配制并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水和油基配制并通常含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。还可将活性成分通过离子电渗疗法给药，参见美国专利4140122、4383529或4051842。
适宜在口内局部给药的组合物包括单位剂量形式，例如在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的香锭；在适宜的液体载体中含有活性成分的粘液粘附凝胶和漱口水。
如需要，可将上述组合物制成能够缓释所用活性成分的形式，例如，通过将其与某些亲水性聚合物基质(包括天然凝胶、合成聚合物凝胶或其混合物)混合。
本发明的药物组合物还可以含有其它辅料如矫味剂、着色剂、抗菌剂或防腐剂。
还应当理解，治疗用的化合物或其活性盐或衍生物的所需量不仅随所选的特定的盐而改变，而且还随给药途径、所治疗疾病的性质以及患者的年龄和状况而改变，并且最终由主治医生或临床医生来决定。
但是，适宜的剂量通常在约0.5-约100mg/kg/天的范围内，例如，从约1-约75mg/kg体重/天，例如3-约50mg/kg体重/天，优选在6-90mg/kg/天的范围内，首选在15-60mg/kg/天的范围内。
化合物通常以单位剂量形式给药；例如，每单位剂量形式含有0.5-1000mg、通常是5-750mg、更常见的是10-500mg活性成分。
理想的是，施用的活性成分应能达到活性化合物从约0.5-约75μM、更优选约1-50μM、首选约2-约30μM的峰值血浆浓度。这可以通过静脉内注射0.05-5％活性成分的溶液(可以是在盐水中的溶液)或通过口服施用含有约0.5-500mg活性成分的大药丸来达到。可以通过连续输注(约0.01-5.0mg/kg/小时)或通过间断输注含有约0.4-15mg/kg活性成分的输注液来维持适宜的血液水平。
所需剂量通常以单剂量给药或以分开的剂量以适宜的间隔给药，例如每天两个、三个、四个或多个亚剂量。还可将亚剂量本身进一步分成例如多个间隔的、松散的给药形式；例如从吹入器多次吸入或向眼中滴入数滴。
尽管结合具体的实施方案对本发明进行了描述，但可以理解，可以对其进行进一步的修饰，本申请涵盖根据本发明的原理而对本发明进行的各种改变、应用或变化，并且包括落入本发明所属领域内已知或常规实践内的那些与本文公开不同的改变，只要它应用了本文上面所公开的基本特征并落入了所附权利要求的范围。
以下实施例用来说明本发明，而并不是想以任何方式对其进行限定。实施例下文中使用如下缩写TFA-三氟乙酸；HOBT-羟基苯并三唑；DIEA-二异丙基乙胺；NMM-4-甲基吗啉；DMF-N，N-二甲基甲酰胺；TEA-三乙胺；EDCI-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺；BOPCl-二(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；FMOC-9-芴基甲氧羰基；BTD-二环回转(turned)二肽(参见，例如四面体(Tetrathedron)，493577-3592(1993))；THF-四氢呋喃。
实施例1-(CE-2072)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺0℃及氮气氛围下，向含0.79g(5.94mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和40mL无水甲苯的混合物中加入0.65mL(8.85mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(0.90g，1.49mmol)的17mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入1.0mL(7.17mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物升温至室温并保持20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.90g物质，将其通过制备HPLC进一步纯化得到665mg(73.9％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值604，实测值604。
中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰基N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.3-(S)-氨基-2-(R，S)-羟基-4-甲基戊酸向3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-乙酰氧基-4-甲基戊腈(参见WO96/16080的实施例1)(15.2g，50.0mmol)的183mL二噁烷溶液中加入183mL浓盐酸和7.45mL茴香醚。将反应混合物加热至回流过夜。将水解反应液冷却至室温，然后真空浓缩。将得到的含水溶液用乙醚萃取(2次)。将水相置于Dowex 50X8-100柱上(H+型，用去离子水预洗脱至pH＝7)。将柱子用2.0N氨水洗脱，将纯净的馏份浓缩得到5.53g(75％)淡黄色固体状的3-(S)-氨基-2-(R，S)-羟基-4-甲基戊酸。FAB MS[M+H]m/z；计算值148，实测值148。
b.3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-(R，S)-羟基-4-甲基戊酸氮气氛围下，向含有1.0g(6.8mmol)3-(S)-氨基-2-(R，S)-羟基-4-甲基戊酸的9.5mL 1N氢氧化钠和10mL二噁烷溶液中加入1.43g(8.4mmol)氯甲酸苄酯。需要时，用1N氢氧化钠将pH保持在pH8以上。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙醚洗涤。将水层用1N盐酸酸化至pH＝2并用乙醚萃取(2次)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到1.75g淡黄色粘稠油状的3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-(R，S)-羟基-4-甲基戊酸。FAB MS[M+H]m/z；计算值282，实测值282。
c.3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-(R，S)-乙酰氧基-4-甲基戊酸室温下，向3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-(R，S)-羟基-4-甲基戊酸(1.70g，6.04mmol)和吡啶(4.9mL)的溶液中滴加乙酸酐(5.7mL，6.17g，60.4mmol)。将反应液搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤(2次)。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到粘稠的油。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用15％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.56g(80％)淡黄色粘稠油状的3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-(R，S)-乙酰氧基-4-甲基戊酸。FABMS[M+H]m/z；计算值324，实测值324。
d.1-[(3-甲基苯乙酰基)-2-(2-(R，S)-乙酰氧基)-3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-4-甲基戊酰基]肼0℃及氮气氛围下，向3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-2-(R，S)-乙酰氧基-4-甲基戊酸(2.3g，7.11mmol)的40mLDMF溶液中加入1.31g(9.69mmol)HOBT和1.36g(7.09mmol)EDCI。搅拌30分钟后，加入1.20g(7.31mmol)3-甲基苯乙酰肼(类似于Rabins等(有机化学杂志，302486(1965))描述的单酸酰肼的制备)和1.0mL(9.10mmol)NMM。将反应液升温至室温并搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释并用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠、盐水和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到2.31g(89.0％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值470，实测值470。
e.1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-[(苄氧羰基)氨基]氨基]-3-甲基丁烷将含有2.31g(4.92mmol)1-[(3-甲基苯乙酰基)-2-(2-(R，S)-乙酰氧基-3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-4-甲基戊酰基]肼的25mL吡啶和1.88g(9.86mmol)甲苯磺酰氯溶液在氮气氛围下加热回流72小时。减压蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.41g(63.5％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值452，实测值452。
f.1-[2-(5-[3-甲基苄基]-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-3-甲基]-1-醇将1.80g(3.99mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基]-1，3，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-3-甲基丁烷和0.72g(5.21mmol)碳酸钾在30mL甲醇和8mL水中的溶液于室温搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.46g(89.3％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值410，实测值410。
g.1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐0℃及氮气氛围下，向含有1.31g(3.20mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基]-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-3-甲基丁-1-醇的25mL三氟乙酸溶液中加入0.43mL(3.94mmol)茴香硫醚。将反应液升温至室温过夜。减压蒸除溶剂，将残余物溶于乙醚中并在氮气氛围下冷却至-78℃。向该溶液中加入3mL(3mmol)1N氯化氢的乙醚溶液。使形成的白色固体沉降并倾出乙醚。再次加入乙醚并倾出(3次)。将固体真空干燥得到0.92g(92.2％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值276，实测值276。
h.(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺0℃及氮气氛围下，向含有1.30g(3.38mmol)Cbz-Val-Pro-OH的25mL无水二氯甲烷溶液中加入0.90g(3.54mmol)BOPCl和0.60g(3.44mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入0.90g(2.89mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的15mL二氯甲烷溶液和0.6mL(3.94mmol)DIEA。将反应液于0℃下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.0g(57.3％)褐色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值606，实测值606。
实施例2-(CE-2074)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(甲基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值514，实测值514。
实施例3-(CE-2075)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值658，实测值658。
实施例4-(CE-2100)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(4-二甲氨基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值633，实测值633。
实施例5-(CE-2124)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(1-naphthylenyl)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值640，实测值640。
实施例6-(CE-2177)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值634，实测值634。
实施例7-(CE-2178)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值634，实测值634。
实施例8-(CE-2052)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值618，实测值618。
实施例9-(CE-2053)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z计算值650，实测值650。
实施例10-(CE-2054)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值726，实测值726。
实施例11-(CE-2055)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值604，实测值604。
实施例12-(CE-2057)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(联苯基次甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值666，实测值666。
实施例13-(CE-2058)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(4-苯基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值666，实测值666。
实施例14-(CE-2062)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-苯基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值666，实测值666。
实施例15-(CE-2066)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-苯氧基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值682，实测值682。
实施例16-(CE-2069)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(环己基亚甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z计算值596，实测值596。
实施例17-(CE-2073)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(α，α-二甲基-3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值686，实测值686。
实施例18-(CE-2077)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(1-萘基亚甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值640，实测值640。
实施例19-(CE-2078)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值591，实测值591。
实施例20-(CE-2096)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二苯基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值742，实测值742。
实施例21-(CE-21 15)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(4-二甲氨基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。类似于WO96/16080的实施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值633，实测值633。
实施例22-(CE-2089)2-[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含1.15g(8.60mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和43mL无水甲苯的混合液中加入0.95mL(12.9mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有2-[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺(1.52g，2.15mmol)的15mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入1.2mL(8.60mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物在20分钟内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2-10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱得到1.19g物质，将其通过制备HPLC进一步纯化得到629mg(41％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值707，实测值707。
中间体2-[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺的制备如下向含有1.35g(3.7mmol)1-[3-[5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基]-3-甲基丁-1-醇盐酸盐和[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙酸(药物化学杂志，3898-108(1995))的10mL无水DMF溶液中加入1.0mL(7.44mmol)TEA和0.76g(4.94mmol)HOBT。将混合物冷却至0℃并加入0.95g(4.94mmol)EDC，然后将反应混合物搅拌过夜。再次加入1.0mL(7..44mmol)TEA并将反应液继续搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵溶液(2次)和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.52g(87％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值709，实测值709。
实施例23-(CE-2090)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
室温及氮气氛围下，向含有0.41g(0.56mmol)2-[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺的4mL三氟乙酸溶液中加入87mg(0.70mmol)茴香硫醚。将反应混合物搅拌3天，然后真空浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化得到269mg(47％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值573，实测值573。
实施例24-(CE-2095)2-[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含0.83g(6.23mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和32mL无水甲苯的混合液中加入0.7mL(9.35mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有2-[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺(1.02g，1.56mmol)的12mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入0.9mL(6.23mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物在20分钟内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得到1.37g物质，将其通过制备HPLC进一步纯化得到368mg(36％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值653，实测值653。
中间体2-[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺的制备如下向含有1.35g(3.7mmol)1-[2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基]-3-甲基丁烷盐酸盐和[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙酸(药物化学杂志，3898-108(1995))的10mL无水DMF溶液中加入0.73mL(6.6mmol)NMM和0.46g(3.0mmol)HOBT。将混合物冷却至0℃并加入0.50g(2.6mmol)EDCI，然后将反应混合物搅拌2天。将反应液用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵溶液(2次)和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2-5％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱得到1.02g(77％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z计算值655，实测值655。
实施例25-(CE-2101)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
室温及氮气氛围下，向含有0.219g(0.335mmol)2-[5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺和3mL三氟乙酸的混合液中加入0.05mL(0.402mmol)茴香硫醚。将反应混合物搅拌3天，然后真空浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化得到187mg(88％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值519，实测值519。
实施例26-(CE-2164)(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含1.97g(14.7mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和60mL无水甲苯的混合液中加入1.54mL(21.0mmol)二甲硫。对所得混合物搅拌1小时。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺(0.90g，1.49mmol)的30mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌1小时，然后加入2.16mL(15.5mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物在20分钟内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)洗脱。将得到的物质通过制备HPLC进一步纯化得到1.20g(63.4％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值514，实测值514。
中间体(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺通过如下方法制备a.(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酸叔丁酯0℃及氮气氛围下，向含有3.00g(27.0mmol)吡咯-2-甲酸的75mL无水二氯甲烷悬浮液中加入6.96g(27.0mmol)BOPCl和14.1mL(81.0mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入5.97g(27.0mmol)N-(苄基)甘氨酸叔丁酯并将反应液升温至室温过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释并用5％硫酸氢钾溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用100％己烷-60％己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱得到2.92g(34.4％)白色固体状标题化合物。FABMS[M+H]m/z；计算值315，实测值315。
b.(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酸向冷却至0℃的含有2.85g(9.01mmol)(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酸叔丁酯的50mL无水二氯甲烷溶液中滴加25mLTFA。90分钟后再次加入25mLTFA并继续搅拌30分钟。将混合物真空蒸发得到2.19g褐色固体状(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酸。FAB MS[M+H]m/z；计算值259，实测值259。
c.(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺向含有1.90g(7.35mmol)(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酸的75mL无水DMF溶液中加入2.4mL(22.1mmol)NMM和1.29g(9.56mmol)HOBT。将混合物冷却至0℃并加入1.69g(8.82mmol)EDCl，然后搅拌反应混合物。30分钟后，加入2.17g(6.99mmol)1-[2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基]-3-甲基丁-1-醇盐酸盐溶于25mL无水DMF的溶液，然后将反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用5％硫酸氢钾溶液和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20-80％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱得到2.02g(56％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值516，实测值516。
实施例27-(CE-2097)(吡咯-2-羰基)-N-(苄基)甘氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。按照与实施例25类似的方式制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值568，实测值568。
实施例28-(CE-2130)(2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1]-吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(R，S)-2-甲基丙基]酰胺。
氮气氛围下，向含有0.93g(1.28mmol)(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺的4.5mL无水DMF溶液中加入0.45mL二乙胺。室温搅拌15分钟后，将混合物高真空浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化得到0.57g(72％)白色固体状标题化合物。FABMS[M+H]m/z；计算值502，实测值502。
中间体(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺的制备如下a.(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺0℃及氮气氛围下，向含有1.25g(2.67mmol)(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1]吲哚-4-酮-甲酸的200mL无水二氯甲烷和1mL无水DMF的溶液中加入0.71g(2.80mmol)BOPCl和0.6mL(3.45mmol)DIEA。搅拌1小时后，加入1.14g(3.66mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的10mL无水二氯甲烷溶液并将反应混合物于4℃下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.30g(67％)褐色固体状标题化合物。
b.(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺0℃及氮气氛围下，向含有0.95g(7.16mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和150mL无水甲苯的混合液中加入0.79mL(10.7mmol)二甲硫。将该混合物搅拌30分钟。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有1.30g(1.79mmol)(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺的10mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入1.17mL(8.4mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物在30分钟内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。将残余物过滤、减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.93g(72％)褐色泡沫状标题化合物。
实施例29-(CE-2126)BTD-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。
氮气氛围下，向含有0.41g(0.59mmol)Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺的4.5mL无水DMF溶液中加入0.5mL二乙胺。室温搅拌30分钟后，将混合物高真空浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化得到0.23g(66％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值472，实测值472。
中间体Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺的制备如下a.(2S，5S)-Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺0℃及氮气氛围下，向含有1.25g(2.85mmol)(2S，5S)-Fmoc-BTD的80mL无水二氯甲烷和2.5mL无水DMF的溶液中加入0.76g(2.99mmol)BOPCl和0.6mL(3.45mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入1.14g(3.66mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐和0.6mL DIEA的10mL无水二氯甲烷溶液并将反应混合物于0℃下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.13g(55％)褐色泡沫状标题化合物。
b.Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺0℃及氮气氛围下，向含有0.81g(6.09mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和110mL 1∶1无水二氯甲烷/甲苯的混合液中加入0.67mL(9.1mmol)二甲硫。将该混合物搅拌30分钟。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有1.06g(1.52mmol)Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2--(S)甲基丙基]酰胺的10mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入1.0mL(7.6mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物在40分钟内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。将所得混合物过滤、减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.53g(72％)黄色油状产物。将该物质通过制备HPLC进一步纯化得到0.41g(38.8％)白色固体状标题化合物。
实施例30-(CE-2134)(R，S)-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
氮气氛围下，向含有0.93g(1.19mmol)(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的6.0mL无水DMF溶液中加入0.45mL二乙胺。室温搅拌2.5小时后，将混合物高真空浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化得到0.030g(4.5％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值565，实测值565。
中间体(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下a.(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有0.75g(1.41mmol)(R，S)-FOMC-3-氨基-N-1-羧甲基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂的30mL无水二氯甲烷溶液中加入0.36g(1.41mmol)BOPCl和0.25mL(1.41mmol)DIEA。搅拌1小时后，加入0.48g(1.55mmol)1-[2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐和0.49mL(2.82mmol)DIEA的10mL无水二氯甲烷溶液并将反应混合物于4℃下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2-6％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱得到1.00g(89％)黄色固体状标题化合物。
b.(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有0.71g(7.6mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和40mL无水甲苯的混合液中加入0.84mL(11.4mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有1.50g(1.90mmol)(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的10mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入1.0mL(7.6mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物在1小时内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。将残余物过滤、减压浓缩得到0.94g(62％)物质，该物质不经进一步的纯化。FAB MS[M+H]m/z；计算值787，实测值787。
实施例31-(CE-2145)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-2-L-(2，3-二氢-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含有0.48g(3.67mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和30mL无水甲苯的混合液中加入0.40mL(5.41mmol)二甲硫。搅拌1小时后，用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有0.95g(1.90mmol)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-2-L-(2，3-二氢-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺的20mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入0.50mL(3.6mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物升温至室温。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N盐酸(2次)、饱和碳酸氢钠溶液(2次)和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。将混合物过滤、减压浓缩得到0.61g物质。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.27g物质，将其通过制备HPLC进一步纯化得到196mg(33.4％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值652，实测值652。
中间体(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-2-L-(2，3-二氢-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺通过如下方法制备a.2-L-甲基(2，3-二氢吲哚)甲酸酯向冷却至0℃的含有5.00g(30.6mmol)2-L-(2，3-二氢吲哚)甲酸的100mL无水甲醇悬浮液中缓慢通入氯化氢气体20分钟。将得到的均相溶液搅拌过夜升温至室温。将混合物蒸发并将残余物用甲醇/乙醚结晶，干燥后得到5.58g(85％)2-L-甲基(2，3-二氢吲哚)甲酸酯。
b.2-甲基[(S)-1-(N-[苄氧羰基]-L-缬氨酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚]甲酸酯0℃及氮气氛围下，向含有3.00g(14.0mmol)(2，3-二氢吲哚)-L-2-甲酸甲酯的60mL无水二氯甲烷溶液中加入7.15g(28.8mmol)BOPCl和7.72mL(70.2mmol)DIEA以及7.06g(28.08mmol)Cbz-Val-OH在40mL无水二氯甲烷和3mL DMF中的溶液。5℃下搅拌3天后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸(2次)和盐水洗涤。将混合物过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用9∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱得到4.85g(87％)白色泡沫状标题化合物。
c.2-[(S)-1-(N-[苄氧羰基]-L-缬氨酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚]甲酸0℃下，向含有4.85g(12.17mmol)2-甲基[(S)-1-(N-[苄氧羰基]-L-缬氨酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚]甲酸酯的45mL THF和15mL甲醇溶液中滴加15.8mL 1N氢氧化锂。30分钟后，加入1N盐酸至pH 2并将混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发得到4.51g(93％)白色固体状标题化合物。
d.(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-2-L-(2，3-二氢-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺向含有1.09g(3.96mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇和1.31g(3.3mmol)2-[(S)-1-(N-[苄氧羰基]-L-缬氨酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚]甲酸的30mL无水二氯甲烷溶液中加入1.21mL(6.93mmol)DIEA和0.49g(3.63mmol)HOBT。将混合物冷却至0℃并加入0.70g(3.63mmol)EDCI，然后将反应混合物搅拌过夜。加入1.0mL(7.44mmol)TEA并将反应液再次搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用1N盐酸(2次)、饱和碳酸氢钠溶液(2次)和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。将混合物过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.66g(30％)标题化合物。
实施例32-(CE-2125)(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-2-L-(2，3-二氢-1H-吲哚)-N-[1-(3-[5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。按照与实施例30类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值706，实测值706。
实施例33-(CE-2143)乙酰基-2-L-(2，3-二氢-1H-吲哚)-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。按照与实施例30类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值515，实测值515。
实施例34-(CE-2165)N-乙酰基-2-(L)-(2，3-二氢-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。按照与实施例30类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值461，实测值461。
实施例35-(CE-2104)(吗啉代-N-羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含有0.69g(5.17mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和60mL无水甲苯的混合液中加入0.60mL(8.17mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有(吗啉代-N-羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(0.75g，1.28mmol)的10mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入1.1mL(0.83g，7.89mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物于20分钟内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并过滤。真空蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱。最后用制备HPLC纯化得到405mg(54.3％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值583，实测值583。
中间体(吗啉代-N-羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制备如下a.(吗啉代-N-羰基)-L-缬氨酰基-L-脯氨酸-O-叔丁酯0℃及氮气氛围下，向含有L-缬氨酰基-L-脯氨酸-O-叔丁酯(1.80g，5.87mmol)的80mL无水二氯甲烷和1.5mL(13.64mmol)N-甲基吗啉溶液中滴加吗啉羰基氯化物。将混合物升温至室温过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.98g(88％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值384，实测值384。
b.(吗啉代-N-羰基)-L-缬氨酰基-L-脯氨酸0℃及氮气氛围下，向含有(吗啉代-N-羰基)-L-缬氨酰基-L-脯氨酸-O-叔丁酯(2.0g，5.22mmol)的80mL无水二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(13mL，130mmol)。将混合物升温至室温过夜并真空蒸除溶剂得到2.26g粘稠的油。该物质不经进一步纯化直接使用。
c.(吗啉代-N-羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺0℃及氮气氛围下，向含有0.95g(2.90mmol)(吗啉代-N-羰基)-L-缬氨酰基-L-脯氨酸的25mL无水二氯甲烷溶液中加入0.80g(3.14mmol)BOPCl和1.5mL(8.61mmol)DIEA。30分钟后，加入0.75g(2.41mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的10mL二氯甲烷溶液和1.1mL(6.31mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并过滤。将混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.77g(54.84％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值585，实测值585。
实施例36-(CE-2079)3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0 ℃及氮气氛围下，向含有2.37g(17.75mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和100mL无水甲苯的混合液中加入1.94mL(2.64mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有2.5g(4.44mmol)3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的20mL无水甲苯溶液。滴加结束后，将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入3.0mL(21.52mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物于30分钟内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.8g浅黄色的油。随后进行制备HPLC纯化得到950mg(38.1％)白色固体状标题化合物。FABMS[M+H]m/z；计算值562，实测值562。
中间体3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下a.3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺氮气氛围下，向含有9.9g(37.18mmol)Cbz-鸟氨酸和150mL乙腈的混合液中加入78mL(369.70mmol)六甲基二硅氮烷。将反应液加热回流48小时。将反应混合物冷却至室温并倒入250mL冷甲醇中。减压蒸除溶剂。加入氯仿并将混合物用一硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯。加入己烷直至溶液出现轻微的浑浊，然后将其放置过夜。将形成的固体过滤并干燥得到8.37g(90.7％)标题化合物。
b.N-[3-(S)-(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-叔丁基乙酸酯氮气氛围下，向含有1.0g(4.03mmol)3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺的20mL无水DMF溶液中加入1.50mL(10.16mmol)溴代叔丁基乙酸酯和1.17g(5.05mmol)氧化银。将反应液加热至45℃5小时，用乙腈稀释并用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.18g(80.97％)标题化合物。FABMS[M+H]m/z；计算值363，实测值363。
c.N-[3-(S)-(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-羧基甲烷向含有0.55g(1.52mmol)N-[3-(S)-(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-叔丁基乙酸酯的20mL(15.58mmol)三氟乙酸溶液中。将反应液升温至室温过夜。减压蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂得到0.50g标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值307，实测值307。
d.3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有2.72g(8.88mmol)N-[3-(S)-(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-羧基甲烷的80mL无水二氯甲烷溶液中加入2.37g(9.31mmol)BOPCl和1.60mL(9.91mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌30分钟，然后加入2.37g(7.60mmol)1-[3-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的20mL二氯甲烷溶液和1.60mL(9.19mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到2.58g(50.23％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值564，实测值564。
实施例37-(CE-2080)3-(S)-氨基-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺三氟乙酸盐。
该化合物通过将3-(S)-[(苄氧羰基)氨基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺在本领域技术人员已知的常规条件下脱保护制得。FAB MS[M+H]m/z；计算值428，实测值428。
实施例38-(CE-2091)3-(S)-[(4-吗啉代羰基-丁酰基)氨基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气下，向含有0.089g(0.475mmol)4-吗啉代羰基丁酸的10mL二氯甲烷溶液中加入0.127g(0.498mmol)BOPCl和0.09mL(0.492mmol)DIEA。将反应液搅拌30分钟，然后加入0.22g(0.406mmol)3-(S)-氨基-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺三氟乙酸盐。将反应液于0℃下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并通过制备HPLC纯化得到0.044g(18％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值597，实测值597。
实施例39-(CE-2087)6-[4-氟苯基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气下，向含有0.70g(5.24mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和30mL无水甲苯的混合液中加入0.60mL(8.17mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有0.67g(1.32mmol)6-[4-氟苯基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的15mL无水甲苯溶液。滴加结束后，将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入0.90mL(6.46mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物升温至室温并保持20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.61g浅黄色固体。随后进行制备HPLC得到338mg(50.5％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值507，实测值507。
中间体6-[4-氟苯基]-ε-内酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下a.6-[4-氟苯基]-6-羧基亚甲基-2-哌啶酮氮气氛围下，向2.15g(8.11mmol)6-[4-氟苯基]-1-甲氧羰基亚甲基-2-哌啶酮(按照与Compernolle(四面体，493193(1993))的报道类似的方式制备)的70mL甲醇和20mL水溶液中加入0.55g(13.11mmol)氢氧化锂。将反应液室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。将有机相用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂得到2.0g(98.2％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值252，实测值252。
b.6-[4-氟苯基]-ε-内酰胺N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有1.04g(4.14mmol)6-[4-氟苯基]-6-羧基亚甲基-2-哌啶酮的25mL无水二氯甲烷溶液中加入1.10g(4.32mmol)BOPCl和0.80mL(4.59mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入1.1g(3.53mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的10mL二氯甲烷溶液和1.10mL(6.31mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到736mg(41.0％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值509，实测值509。
实施例40-(CE-2121)2-[2-(R，S)-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气下，向含有2.05g(15.38mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和250mL无水甲苯的混合液中加入1.70mL(23.06mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加1.90g(3.84mmol)2-[2-(R，S)-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的20mL无水甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入2.52mL(18.07mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物于40分钟内升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.10g黄色油。将其进一步通过制备HPLC纯化得到0.45g(24％)米色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值493，实测值493。
中间体2-[2-(R，S)-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下0℃及氮气氛围下，向含有1.78g(7.51mmol)2-(2-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基)乙酸(按照Holmes(有机化学杂志，607328(1995))的描述制备)的80mL二氯甲烷溶液中加入2.04g(8.02mmol)BOPCl和1.35mL(7.76mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入2.0g(6.41mmol)1-[3-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的50mL二氯甲烷溶液和1.35mL(7.76mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱得到2.30g黄色泡沫。随后进行制备HPLC得到1.9g标题化合物。计算值495，实测值495。
实施例41-(CE-2122)2-[2-(R，S)-苄基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺按照与实施例39类似的方式制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值507，实测值507。
实施例42-(CE-2136)2-[2-(R，S)-苄基-4-氧代噻唑烷-3-基氧化物]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
氮气氛围下，向含有1.31g(2.59mmol)2-[2-(R，S)-苄基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的15mL甲醇溶液中加入0.51mL(5.17mmol)30％过氧化氢。将反应液室温搅拌过夜，然后将之在盐水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用85％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.73g褐色的油。随后进行制备HPLC得到0.54g(48％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值523，实测值523。
实施例43-(CE-2137)2-[2-(R，S)-苄基-4-氧代噻唑烷-3-基氧化物]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例41类似的方式制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值577，实测值577。
实施例44-(CE-2118)2-[2-(R，S)-苄基-4-氧代间噻嗪烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例39类似的方式制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值507，实测值507。
实施例45-(CE-2140)(1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含有1.70g(2.74mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和75mL无水甲苯的混合液中加入1.70mL(23.15mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加1.90g(3.27mmol)(1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的10mL甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入3.20mL(22.96mmol)三乙胺。移走冷却浴，将反应液升温至室温并保持15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.37g棕色油。将其进一步通过制备HPLC纯化得到450mg(40.1％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值580，实测值580。
中间体(1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下a.1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮-2-叔丁基乙酸酯氮气氛围下，向含有5.0g(18.78mmol)1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮(按照与Melnyk等(四面体通讯，374145(1996))报道的类似的方法制备)的100mL DMF溶液中加入4.30mL(29.12mmol)溴代叔丁基乙酸酯和5.4g(23.30mmol)氧化银。将反应液加热至50℃过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到5.25g(73.49％)产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值381，实测值381。
b.1-苯甲酰基-2-羧基亚甲基-3，8-喹唑啉二酮0℃及氮气氛围下，向含有5.20g(13.67mmol)1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮-2-叔丁基乙酸酯的300mL二氯甲烷溶液中加入21.0mL(211.44mmol)三氟乙酸。将反应液升温至室温过夜。减压蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂得到4.32g(97.45％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z计算值325，实测值325。
c.(1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有1.80g(5.55mmol)1-苯甲酰基-2-羧基亚甲基-3，8-喹唑啉二酮的100mL无水二氯甲烷和5mL DMF溶液中加入1.90g(7.46mmol)BOPCl和1.40mL(8.05mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入1.70g(5.45mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的20mL二氯甲烷溶液和3.80mL(21.84mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.93g(60.9％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值582，实测值582。
实施例46-(CE-2138)(1-苯甲酰基-3，6-哌嗪二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例44类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值532，实测值532。
实施例47-(CE-2147)(1-苯基-3，6-哌嗪二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例44类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值504，实测值504。
实施例48-(CE-2148)(1-苯基-3，6-哌嗪二酮)-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例44类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值558，实测值558。
实施例49-(CE-2108)3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含0.16g(1.18mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和20mL无水甲苯的混合液中加入0.13mL(1.77mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有0.18g(0.30mmol)3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的20mL二氯甲烷溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入0.19mL(1.38mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物升温至室温并保持30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.23g油。通过制备HPLC进一步纯化得到100mg标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值608，实测值608。
中间体3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下a.3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮氮气氛围下，向含有0.5g(3.10mmol)3-氨基-喹啉-2-(1H)-酮(Anderson等，杂环化学杂志，301533(1993))的40mL二噁烷溶液中加入0.14g(3.4mmol)氢氧化钠的14mL水溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后加入0.50mL(3.4mmol)氯甲酸苄酯。加入1N氢氧化钠将反应液的pH保持在8.0以上。将反应液升温至室温并搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.32g(35％)白色固体状产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值295，实测值295。
b.3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-叔丁基乙酸酯氮气氛围下，向含有0.30g(1.02mmol)3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮的20mL DMF溶液中加入0.15mL(1.02mmol)溴代乙酸叔丁酯和0.24g(1.02mmol)氧化银。将反应液加热至70℃并保持过夜。将反应液用乙腈稀释并用硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱得到0.20g(48％)白色固体状产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值409，实测值409。
c.3-[(苄氧羰基)氨基]-1-羧基亚甲基-喹啉-2-酮0℃及氮气氛围下，向含有1.30g(3.18mmol)3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-叔丁基乙酸酯的35mL二氯甲烷溶液中加入2.45mL(31.84mmol)三氟乙酸。将反应液升温至室温过夜。减压蒸除溶剂得到1.09g(97％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值353，实测值353。
d.3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有1.09g(3.09mmol)3-[(苄氧羰基)氨基]-1-羧基亚甲基-喹啉-2-酮的50mL无水二氯甲烷和3mL DMF溶液中加入0.84g(3.31mmol)BOPCl和1.10mL(6.31mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入0.82g(2.65mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的8mL二氯甲烷溶液和0.56mL(3.20mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.37g(30.3％)产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值610，实测值610。
实施例50-(CE-2107)3-[(苄氧羰基)氨基]-7-哌啶基-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例48类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值691，实测值691。
实施例51-(CE-2117)3-甲氧羰基-4-氟-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例48类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值535，实测值535。
实施例52-(CE-2 113)3-(氨基-喹啉-2-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含有2.30g(3.79mmol)3-[(苄氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的60mL三氟乙酸溶液中加入0.53mL(4.54mmol)茴香硫醚。将反应液升温至室温过夜。减压蒸除溶剂。随后进行制备HPLC纯化得到0.61g(27％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值474，实测值474。
实施例53-(CE-2116)3-[(4-吗啉代)乙酰]氨基-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含有0.32g(1.22mmol)4-吗啉代乙酸的18mL二氯甲烷溶液中加入0.33g(1.30mmol)BOPCl和0.22mL(1.26mmol)DIEA。搅拌1.5小时后，加入0.61g(1.04mmol)3-(氨基-喹啉-2-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的20mL二氯甲烷溶液，然后加入0.22mL(1.26mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并进行制备HPLC纯化得到0.20g(27％)标题化合物。FABMS[M+H]m/z；计算值602，实测值602。
实施例54-(CE-2088)3，4-二氢-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺从可购买到的3，4-二氢-2(1H)-喹啉-2-酮制得。按照与实施例52所示类似的方法制备。FABMS[M+H]m/z；计算值461，实测值461。
实施例55-(CE-2099)1-乙酰基-3-亚苄基哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向0.55g(4.15mmol)N-氯代琥珀酰亚胺的35mL无水甲苯溶液中加入0.46mL(6.22mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有0.58g(1.04mmol)1-乙酰基-3-亚苄基哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的8mL甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入0.68mL(4.87mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物升温至室温并保持40分钟。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.54g棕色油，将其通过制备HPLC进一步纯化得到146mg(25％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值588，实测值588。
中间体1-乙酰基-3-亚苄基哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下a.1-乙酰基-3-亚苄基哌嗪-2，5-二酮-N-叔丁基乙酸酯氮气氛围下，向含有6.36g(26.00mmol)D.Villemn等所描述的1-乙酰基-3-亚苄基哌嗪-2，5-二酮(合成通讯，203325(1990))的100mL DMF溶液中加入9.62mL(65.10mmol)溴代乙酸叔丁酯和7.55g(32.60mmol)氧化银。将反应液加热至45℃过夜。将反应液用硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱得到5.37g褐色固体。通过制备HPLC进一步纯化得到2.5g(27％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值359，实测值359。
b.1-乙酰基-3-亚苄基-4-羧基亚甲基-哌嗪-2，5-二酮0℃及氮气氛围下，向含有2.50g(6.98mmol)1-乙酰基-3-亚苄基哌嗪-2，5-二酮-N-叔丁基乙酸酯的100mL二氯甲烷溶液中加入5.40mL(69.80mmol)三氟乙酸。将反应液升温至室温过夜。减压蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到1.96g(96％)褐色固体状产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值303，实测值303。
c.1-乙酰基-3-亚苄基哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有0.65g(2.14mmol)1-乙酰基-3-亚苄基-4-羧基亚甲基-哌嗪-2，5-二酮的40mL无水二氯甲烷和3mL DMF溶液中加入0.57g(2.24mmol)BOPCl和0.39mL(2.21mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入0.57g(1.83mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的10mL二氯甲烷溶液和0.39mL(2.21mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.13g(58％)产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值560，实测值560。
实施例56-(CE-2105)1-乙酰基-3-(4-氟亚苄基)哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例54类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值576，实测值576。
实施例57-(CE-2111)1-乙酰基-3-(4-二甲氨基亚苄基)哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例54类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值601，实测值601。
实施例57-(CE-2112)1-乙酰基-3-(4-甲氧羰基亚苄基)哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例54类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值616，实测值616。
实施例59-(CE-21 14)1-乙酰基-3-[(4-吡啶基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例54类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值559，实测值559。
实施例60-(CE-2144)4-[1-苄基-3-(R)-苄基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含2.20g(16.48mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和100mL无水甲苯的混合液中加入2.1mL(28.59mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有2.5g(4.10mol)4-[1-苄基-3-(R)-苄基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的15mL甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入4.0mL(28.70mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物升温至室温并保持30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到2.27g淡棕色的油，将其通过制备HPLC进一步纯化得到350mg(14.4％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值608，实测值608。
中间体4-[1-苄基-3-(R)-苄基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下a.1-苄基-3-(R)-苄基哌嗪-2，5-二酮-4-叔丁基乙酸酯氮气氛围下，向含有7.0g(23.78mmol)如Steele等所描述的1-苄基-3-(R)-苄基哌嗪-2，5-二酮(J.Biorg.Med.Chem.Lett.，547(1995))的125mL DMF溶液中加入5.30mL(35.89mmol)溴代乙酸叔丁酯和6.80g(29.34mmol)氧化银。将反应液加热至50℃过夜，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到7.74g(79.7％)白色固体状标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值409，实测值409。
b.1-苄基-3-(R)-苄基-4-羧基亚甲基-哌嗪-2，5-二酮0℃及氮气氛围下，向含有7.70g(18.85mmol)1-苄基-3-(R)-苄基哌嗪-2，5-二酮-4-叔丁基乙酸酯的300mL二氯甲烷溶液中加入19.0mL(191.30mmol)三氟乙酸。将反应液升温至室温过夜。减压蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到6.69g产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值353，实测值353。
c.4-[1-苄基-3-(R)-苄基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有2.0g(5.68mmol)1-苄基-3-(R)-苄基-4-羧基亚甲基-哌嗪-2，5-二酮的100mL二氯甲烷和2mL DMF溶液中加入2.0g(7.86mmol)BOPCl和1.50mL(8.62mmol)DIEA。搅拌30分钟后，加入1.80g(5.7mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的10mL二氯甲烷溶液和4.0mL(22.99mmol)DIEA。将反应液于0℃搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱得到2.69g(77.7％)产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值610，实测值610。
实施例61-(CE-2128)4-[1-苄基-3-(S)-苄基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例59类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值608，实测值608。
实施例62-(CE-2146)4-[1-苄基-3-(R)-苄基哌嗪-2，5-二酮]N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例59类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值662，实测值662。
实施例63-(CE-2129)4-[1-苄基-3-(S)-苄基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例59类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值662，实测值662。
实施例64-(CE-2133)4-[1-苄基-3-(S)-苄基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(3-[5-(2-二甲氨基乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例59类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值575，实测值575。
实施例65-(CE-2084)4-[1-甲基-3-(R，S)-苯基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例59类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值572，实测值572。
实施例66-(CE-2106)4-[1-甲基-3-(R，S)-苯基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例59类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值518，实测值518。
实施例67-(CE-2 162)4-[1-(2-N-吗啉代乙基)-3-(R)-苄基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例59类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z计算值631，实测值631。
实施例68-(CE-2149)5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮气氛围下，向含0.28g(2.10mmol)N-氯代琥珀酰亚胺和50mL无水甲苯的混合液中加入0.23mL(3.13mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴将反应液冷却至-25℃，然后滴加含有0.26g(0.52mol)5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的10mL甲苯溶液。将反应液于-25℃搅拌2小时，然后加入0.30mL(2.15mmol)三乙胺。移走冷却浴，使混合物升温至室温并保持30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后通过制备HPLC进一步纯化得到120mg(47.2％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值490，实测值490。
中间体5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下a.(R)-N-(乙氧羰基甲基)-N′-(1-甲氧羰基-2-苯基)脲0℃及氮气氛围下，向含有18.45g(91.49mmol)(R)-2-苯基甘氨酸甲酯的250mL乙酸乙酯和13.4mL(96.12mmol)三乙胺溶液中加入10mL(91.49mmol)异氰酸根合乙酸乙酯。搅拌1小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到29.28g(97.6％)白色固体状产物。FAB MS[M+H]m/z；计算值235，实测值235。
b.(R)-5-苯基-3-羧甲基乙内酰脲将29.28g(99.49mmol)(R)-N-(乙氧羰基甲基)-N′-(1-甲氧羰基-2-苯基)脲的500mL浓盐酸溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到14.01g(60％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值295，实测值295。
c.5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮气氛围下，向含有2.55g(10.89mmol)(R)-5-苯基-3-羧甲基乙内酰脲的100mL二氯甲烷和10mL DMF溶液中加入2.30g(12.00mmol)EDCI和1.62g(11.99mmol)HOBT。搅拌30分钟后，加入4.43g(14.21mmol)1-[2-(5-[3-甲基苄基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐的20mL二氯甲烷溶液和4.78mL(43.50mmol)NMM。将反应液升温至室温过夜，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用50％丙酮/二氯甲烷洗脱得到1.90g(35.5％)标题化合物。FAB MS[M+H]m/z；计算值490，实测值490。
实施例69-(CE-2154)5-(S)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例67类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值504，实测值504。
实施例70-(CE-2142)5-(R)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例67类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值504，实测值504。
实施例71-(CE-2141)5-(R)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例67类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值558，实测值558。
实施例72-(CE-2155)5-(S)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例67类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值558，实测值558。
实施例73-(CE-2151)1-苄基-4-(R)-苄基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例67类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值594，实测值594。
实施例74-(CE-2150)1-苄基-4-(R)-苄基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例67类似的方法制备。FAB MS[M+H]m/z；计算值648，实测值648。
实施例75-(ONO-PO-698)2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
向含有410mg(0.744mmol，77％纯度)Dess-Martin试剂(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮)和4mL二氯甲烷的混合液中滴加含有410mg(0.676mmol)2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的5mL二氯甲烷溶液。将反应混合物搅拌1小时。加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取(2次)。将萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱得到372mg标题化合物。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值605，实测值605。
中间体2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羟甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制备如下向含有265mg(1.01mmol)[1-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(S)-氨基-1-羟基-3-甲基丁烷盐酸盐和336mg(0.843mmol)5-[(苄氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]乙酸(药物化学杂志，3898-108(1995))的2mL无水DMF溶液中加入155mg(1.01mmol)HOBT和231mg(1.01mmol)EDCI。将混合物冷却至0℃并滴加0.11mL(1.0mmol)NMM，然后将反应混合物搅拌3小时。加入水终止反应并用乙酸乙酯萃取(3次)。将萃取液用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-1％甲醇/氯仿进行梯度洗脱得到418mg标题化合物。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值607，实测值607。
实施例80-(ONO-PO-690)2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值667，实测值667。
实施例81-(ONO-PO-697)2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。EI，Pos，[M+H]m/z；计算值624，实测值624。
实施例82-(ONO-PO-716)2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；计算值454，实测值454。
实施例83-(ONO-PO-722)2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；计算值516，实测值516。
实施例84-(ONO-PO-727)2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值456，实测值456。
实施例85-(ONO-PO-730)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；计算值436，实测值436。
实施例86-(ONO-PO-73 1)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；计算值498，实测值498。
实施例87-(ONO-PO-732)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值438，实测值438。
实施例88-(ONO-PO-734)2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值454，实测值454。
实施例89-(ONO-PO-735)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值436，实测值436。
实施例90-(ONO-PO-737)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例75类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值468，实测值438。
实施例91-(ONO-PO-696)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃下，向含有296mg(0.49mmol)2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺和0.32mL(2.9mmol)茴香醚的8mL二氯甲烷溶液中滴加含有392mg(2.9mmol)氯化铝的4mL硝基甲烷溶液。将反应混合物搅拌1.5小时，加入冰水终止反应，用乙酸乙酯萃取(3次)。将萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用66％乙酸乙酯/己烷洗脱得到175mg白色固体状标题化合物。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值471，实测值471。
实施例92-(ONO-PO-691)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。FAB，Pos，[M+H]m/z；计算值533，实测值533。
实施例93-(ONO-PO-692)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。FAB，Pos，[M+H]m/z；计算值547，实测值547。
实施例94-(ONO-PO-693)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。FAB，Pos，[M+H]m/z计算值519，实测值519。
实施例95-(ONO-PO-694)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值491，实测值491。
实施例96-(ONO-PO-695)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值492，实测值492。
实施例97-(ONO-PO-699)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。FAB，Pos，[M+H]m/z；计算值521，实测值521。
实施例98-(ONO-PO-701)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-二羟基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值565，实测值565。
实施例99-(ONO-PO-703)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-苄基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值505，实测值505。
实施例100-(ONO-PO-704)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-甲基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。FAB，Pos，[M+H]m/z；计算值429，实测值429。
实施例101-(ONO-PO-705)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-异丙基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值457，实测值457。
实施例102-(ONO-PO-706)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。FAB，Pos，[M+H]m/z；计算值471，实测值471。
实施例103-(ONO-PO-707)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。FAB，Pos，[M+H]m/z；计算值453，实测值453。
实施例104-(ONO-PO-711)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。FAB，Pos，[M+H]m/z；计算值515，实测值515。
实施例105-(ONO-PO-712)2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值454，实测值454。
实施例106-(ONO-PO-714)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值469，实测值469。
实施例107-(ONO-PO-715)2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值516，实测值516。
实施例108-(ONO-PO-718)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值471，实测值471。
实施例109-(ONO-PO-721)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z计算值533，实测值533。
实施例110-(ONO-PO-728)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；计算值449，实测值559。
实施例111-(ONO-PO-729)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值453，实测值453。
实施例112-(ONO-PO-733)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值471，实测值471。
实施例113-(ONO-PO-736)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。按照与实施例91类似的方法制备。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值453，实测值453。
实施例114-(ONO-PO-700)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
向含有66mg(0.093mmol)2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺(按照与实施例75类似的方法制备的化合物)的混合物中加入2.5mL 30％氢溴酸的乙酸溶液。将反应混合物搅拌1小时，加入冰水终止反应，用乙酸乙酯萃取(3次)。将萃取液用水(2次)和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-1％甲醇/氯仿进行梯度洗脱得到41mg标题化合物。El，Pos，[M+]m/z；计算值576，实测值576。
实施例115-(ONO-PO-702)2-[5-(甲磺酰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氩气氛围下，向含有187mg(0.36mmol)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺(实施例25制备的化合物)和3.5mL吡啶的混合液中加入0.028mL(0.36mmol)甲磺酰氯。将反应混合物室温搅拌17小时，50℃搅拌15小时，然后在70℃搅拌1小时。加入冰水终止反应，用二氯甲烷萃取。将萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用50-66％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱得到60mg标题化合物。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；计算值597，实测值597。
实施例110-弹性蛋白酶的体外抑制作用用以下实验来测定ONO-PO系列化合物的抑制活性。实验所用的弹性蛋白酶来自于人的痰液(HSE)。HSE酶的母液通过将可购买到的HSE(875U/mg蛋白质，SE-563，Elastin Product Co.，Inc，Missouri，USA)用盐水稀释至1000U/mL进行制备，临用前将其于0℃下进一步稀释至2U/mL。
通过将100μl 0.2M HEPES-NaOH缓冲液(pH 8.0)、40μl 2.5MNaCl、20μl 1％聚乙二醇6000、8μl蒸馏水、10μl抑制剂的DMSO溶液和2μl N-甲氧基琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺溶液(浓度为100、200和400μM)混合来制备溶液。将该溶液于37℃保温10分钟。向其中加入HSE(来自人痰液的弹性蛋白酶)的酶溶液。将得到的混合物进行如下速率分析。
37℃下，在405nm测定由于酶反应产生的对硝基苯胺所引起的光密度改变(SPECTRA MAX250，Molecular Devices)，以测定在对硝基苯胺的生成速率仍保持线性的期间内的反应速率。加入酶溶液后，立即以30秒的间隔测定速率(mO.D./分钟)10分钟。通过log-logit方法测定IC50值并通过Dixson绘图方法将其转变成Ki值。数值如下表1所示。
表1

CE化合物按照WO96/16080中描述的方法测定。结果如下表2所示。如表中所示，本发明的化合物是弹性蛋白酶的强抑制剂，某些化合物显示出纳摩尔水平的抑制活性。
实施例111-血液水平筛选将抑制剂以10mg/mL的浓度溶解或悬浮于聚乙二醇(PEG)、PEG-400或PEG∶H2O∶乙醇中。通过管饲法向未禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠口服给药该溶液。以1mL/kg的体积向大鼠施用10mg抑制剂/kg体重。1、3或6小时后，用超剂量的脲烷(2.5g/kg；腹膜内)处死大鼠并通过心脏穿孔将血液收集在肝素化的试管内。通过离心将大鼠血细胞与血浆分离。
根据所用的抑制剂，用四种有机物(乙酸乙酯、甲苯、异丙基醚或甲基叔丁基醚)中的一种从血浆中萃取化合物。通过HPLC或LC/MS分析来测定抑制剂浓度。结果如下表2所示。某些本发明的化合物的血液浓度随时间的变化证实了其高水平的口服生物利用度。
实施例112-细胞外基质(ECM)分析方法由在纽约州立大学(Stony Brook)的Simon小组给Cortech提供已建立了细胞外基质的48孔平板。简而言之，按下列方法制备平板以2.5×104/cm将R22大鼠心脏平滑肌细胞接种至平板中。每隔4天，用Eagle’s基本培养基饲养细胞，所述基本培养基用胎牛血清、胰蛋白磷酸肉汤、头孢噻肟和链霉素补充。在汇合时，在合成ECM层的过程中，每天加入50μg/ml抗坏血酸补充物，连续加8-10天。再将[35S]硫酸盐和[3H]脯氨酸加至培养基中以便将放射性标记掺入基质。然后用25mMNH4OH溶解细胞。用水将平板洗涤3次，然后用含0.02％/NaN3的磷酸缓冲盐水洗涤1次。将平板贮存于4℃直至使用。
按下列步骤完成基质降解试验将0.40ml含1-5μM待测抑制剂(终浓度；从DMSO储备液稀释的；DMSO终浓度＜2％)的Hanks平衡盐溶液(HBSS)加至孔中。30分钟后，加入50μl多形核细胞(PMN)悬浮液，使每孔含5×105个细胞。用受调理的酵母多糖刺激PMN。洗涤酵母多糖颗粒并在37℃悬浮于0.5ml人血清中达1小时，每隔15分钟进行涡旋一次。然后用HBSS将所述颗粒洗涤3次，以10颗粒/50ul PMN的比例加至孔中。37℃保温4小时后，取出100μl上清液进行闪烁计数。除去剩余的上清液后，用0.5ml 2M NaOH溶解残留的ECM。用闪烁法评估在所述被溶解的ECM中的氚量。将ECM降解数据表示为(释放出的可溶性计数/总ECM计数)一(无PMN时释放出的基础计数/总ECM计数)。结果列于下列表2中。表2




<p>实施例113-弹性蛋白酶的间接体外抑制作用经口施用含适宜载体的抑制剂后60分钟，用含0.1ml 3.8％柠檬酸钠溶液的注射器，通过腹主动脉收集血液样品(0.9ml)。
按下列步骤处理血液样品将60μl(0.1-1mg/ml)受调理的酵母多糖的Hank’s缓冲液悬浮液加至在37℃预保温5分钟的全血(540μl)中，在相同的温度，将所得的混合物保温30分钟。通过将试验试管浸入冰水中来终止反应。然后在4℃，将反应混合物以3000rpm离心10分钟。测量20μl每个上清液(样品)的弹性蛋白酶活性。
在37℃，将由下列组分组成的混合物保温24小时，然后在405nm。测量光密度0.2M tris-HCl缓冲液(pH8.0) 100μl2.5M NaCl 40μl蒸馏水 36μl50mM底物溶液(*) 4μl样品 20μl*N-甲基琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基酰苯胺将与1-甲基-2-吡咯烷酮(代替底物)混合的待测样品作为底物(-)。将与盐水(代替样品)混合的待测样品作为空白对照。按照下列方法计算样品中剩余的弹性蛋白酶活性底物(+)的光密度-(底物(-)的光密度+空白的光密度)作为以对硝基苯胺数量的标准曲线为基础，在24小时内的对硝基苯胺的总产量。
以5-6只动物的待测样品为基础，计算平均活性。在取血样前60分钟，给禁食24小时的动物强制经口施用3、10或30mg试剂/kg。用SPECTRA MAX 250(Molecular Devices)测量光密度。
权利要求
1.下式化合物
其中X是O，Y是N；R1是异丙基、正丁基、叔丁基；被一个或多个羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基；选择性地含有1-4个选自O、O和N的杂原子并且选择性地被取代基取代的烷基稠合的(C9-C10)芳基、烷基稠合的芳基环烷基、烷基(芳基)2或α，α-二烷基-芳烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；被烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或芳氧基取代的芳基或芳烷基，其中的芳基或芳氧基可以选择性地被卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；被两个或多个卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基、卤代烷硫基、芳基甲酰胺、(C5-C6)芳基或-O-(C5-C6)芳基取代的芳基或芳烷基，其中，(C5-C6)芳基或-O-(C5-C6)芳基中的芳基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；含有一个或多个选自选自O、S和N的杂原子的芳基或芳烷基；或选择性含有一个或多个选自选自O、S和N的杂原子的环烷基或烷基环烷基；R2和R3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和R°彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；A是直接键、-OC(O)-、-NHC(O)-或氨基酸，所述氨基酸选自脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脱氢苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基或苯基选择性取代的四氢异喹啉-2-甲酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、丝氨酸或选择性地被烷基或芳基取代的苏氨酸；组氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；在侧链氮上被取代基选择性取代的天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸和赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；并且R4是苄基。
2.权利要求1的化合物，其中R4-A-是苄氧羰基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是芳烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是3，5-二甲基苄基。
5.权利要求4的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
6.权利要求3的化合物，其中R1是3，5-二甲氧基苄基。
7.权利要求6的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
8.权利要求3的化合物，其中R1是3，5-二(三氟甲基)苄基。
9.权利要求8的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
10.权利要求3的化合物，其中R1是3-甲基苄基。
11.权利要求10的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
12.权利要求3的化合物，其中R1是4-苯基苄基。
13.权利要求12的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(4-苯基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
14.权利要求3的化合物，其中R1是3-苯基苄基。
15.权利要求14的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-苯基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
16.权利要求3的化合物，其中R1是3-苯氧基苄基。
17.权利要求16的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-苯氧基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
18.权利要求3的化合物，其中R1是3，5-二苯基苄基。
19.权利要求18的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二苯基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
20.权利要求3的化合物，其中R1是4-二甲氨基苄基。
21.权利要求20的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(4-二甲氨基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
22.权利要求2的化合物，其中R1是烷基(芳基)2。
23.权利要求22的化合物，其中R1是二苯基次甲基。
24.权利要求23的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(二苯基次甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
25.权利要求2的化合物，其中R1是α，α-二烷基-芳烷基。
26.权利要求25的化合物，其中R1是α，α-二甲基-(3-三氟甲基)苄基。
27.权利要求26的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(α，α-二甲基-[3-三氟甲基]苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
28.权利要求2的化合物，其中R1是烷基稠合的(C9-C10)芳基。
29.权利要求28的化合物，其中R1是1-萘基亚甲基。
30.权利要求29的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(1-萘基亚甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
31.权利要求28的化合物，其中R1是2-萘基亚甲基。
32.权利要求31的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(2-萘基亚甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
33.权利要求2的化合物，其中R1是烷基稠合的芳基环烷基。
34.权利要求33的化合物，其中R1是3，4-亚甲二氧基苄基。
35.权利要求34的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
36.权利要求2的化合物，其中R1是含有一个或多个杂原子的芳烷基。
37.权利要求36的化合物，其中R1是3-吡啶基亚甲基。
38.权利要求37的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-吡啶基亚甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
39.权利要求2的化合物，其中R1是含有一个或多个杂原子的烷基环烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R1是吗啉代-N-亚乙基。
41.权利要求40的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(吗啉代-N-亚乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
42.权利要求2的化合物，其中R1是二烷基氨基取代的烷基。
43.权利要求42的化合物，其中R1是二甲氨基-N-亚乙基。
44.权利要求43的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(二甲氨基-N-亚乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
45.权利要求2的化合物，其中R1是烷氧羰基取代的烷基。
46.权利要求45的化合物，其中R1是甲氧羰基亚乙基。
47.权利要求46的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(甲氧羰基亚乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
48.权利要求2的化合物，其中R1是烷基环烷基。
49.权利要求48的化合物，其中R1是金刚烷基亚甲基。
50.权利要求49的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(金刚烷基亚甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
51.权利要求48的化合物，其中R1是环己基亚甲基。
52.权利要求51的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(环己基亚甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
53.下式化合物
其中X是O，Y是N；R1是选择性地被卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚烷基二氧基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、链烯基或链炔基；羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、环烯基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基链烯基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R2和R3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)N R′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和R°彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；A是直接键、-C(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)、-C-或脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脱氢苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基或苯基选择性取代的四氢异喹啉-2-甲酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、丝氨酸或选择性地被烷基或芳基取代的苏氨酸；组氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；在侧链氮上被取代基选择性取代的天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸和赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R4是H、烷基、链烯基或链炔基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被烷基、链烯基、链炔基、卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代的环烷基、烷基环烷基、(C5-C12)芳基、(C5或C7-C12)芳烷基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或稠合的烷基(C5-C12)芳基环烷基。
54.权利要求53的化合物，其中R1是被选择性取代的芳烷基。
55.权利要求54的化合物，其中R1是3-三氟甲基苄基。
56.权利要求55的化合物，其中A是-C(O)-。
57.权利要求56的化合物，其中R4是吡啶基。
58.权利要求57的化合物3-吡啶基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
59.权利要求55的化合物，其中A是-OC(O)-。
60.权利要求59的化合物，其中R4是甲基。
61.权利要求60的化合物甲氧基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
62.权利要求59的化合物，其中R4是异丙基。
63.权利要求62的化合物异丙基氧基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
64.权利要求56的化合物，其中R4是4-吡啶基亚甲基。
65.权利要求64的化合物4-吡啶基亚甲氧羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
66.权利要求55的化合物，其中A是-S(O)2-。
67.权利要求66的化合物，其中R4是烷基。
68.权利要求67的化合物其中R4是甲基。
69.权利要求68的化合物甲磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
70.下式化合物
其中X是N，Y是O；R1是选择性地被卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚烷基二氧基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、链烯基或链炔基；羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、环烯基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基链烯基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R2和R3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和R°彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；A是直接键、-C(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)、-C-或氨基酸，所述氨基酸选自脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脱氢苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基或苯基选择性取代的四氢异喹啉-2-甲酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、丝氨酸或选择性地被烷基或芳基取代的苏氨酸；组氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；在侧链氮上被取代基选择性取代的天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸和赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R4是H、烷基、链烯基或链炔基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被烷基、链烯基、链炔基、卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代的环烷基、烷基环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基环烷基。
71.权利要求70的化合物，其中-A-是-OC(O)-。
72.权利要求71的化合物，其中R4是苄基。
73.权利要求72的化合物，其中R1是烷基稠合的芳基环烷基。
74.权利要求73的化合物，其中R1是3，4-亚甲二氧基苄基。
75.权利要求74的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
76.权利要求73的化合物，其中R1是烷基。
77.权利要求76的化合物，其中R1是甲基。
78.权利要求77的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-甲基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
79.权利要求72的化合物，其中R1是二烷基氨基。
80.权利要求79的化合物，其中R1是二甲氨基。
81.权利要求80的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-二甲氨基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
82.权利要求72的化合物，其中R1是芳基烷基。
83.权利要求82的化合物，其中R1是3-甲基苄基。
84.权利要求83的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
85.权利要求83的化合物其中R2和R3是烷基。
86.权利要求85的化合物其中R2和R3均是甲基。
87.权利要求86的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-1-甲基乙基]-L-脯氨酰胺。
88.权利要求72的化合物其中R1是被卤代烷基选择性取代的苄基。
89.权利要求88的化合物其中R1是被三氟甲基选择性取代的苄基。
90.权利要求89的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
91.权利要求72的化合物其中R1是被二烷基氨基选择性取代的苄基。
92.权利要求91的化合物其中R1是被二甲氨基选择性取代的苄基。
93.权利要求92的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(4-二甲氨基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
94.权利要求72的化合物其中R1是烷基稠合的芳基。
95.权利要求94的化合物其中R1是萘基亚甲基。
96.权利要求95的化合物(苄氧羰基)-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(1-萘基亚甲基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
97.权利要求70的化合物其中R1是芳烷基。
98.权利要求97的化合物其中R1是3-甲基苄基。
99.权利要求98的化合物，其中R4-A-是3-吡啶基羰基。
100.权利要求99的化合物3-吡啶基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
101.权利要求98的化合物，其中A是-OC(O)-。
102.权利要求101的化合物，其中R4是甲基。
103.权利要求102的化合物甲氧基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
104.权利要求101的化合物，其中R4是异丙基。
105.权利要求104的化合物异丙氧基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
106.权利要求101的化合物，其中R4是4-吡啶基亚甲基。
107.权利要求106的化合物4-吡啶基亚甲基氧基羰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
108.权利要求98的化合物，其中A是-S(O)2-。
109.权利要求108的化合物，其中R4是烷基。
110.权利要求109的化合物，其中R4是甲基。
111.权利要求110的化合物甲磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
112.权利要求108的化合物，其中R4是芳基。
113.权利要求112的化合物，其中R4是苯基。
114.权利要求113的化合物苯磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
115.权利要求70的化合物，其中A是-S(O)2-。
116.权利要求115的化合物，其中R4是烷基。
117.权利要求116的化合物，其中R4是甲基。
118.权利要求117的化合物，其中R1是α，α-二烷基-芳烷基。
119.权利要求118的化合物，其中R1是α，α-二甲基苄基。
120.权利要求119的化合物甲磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
121.权利要求117的化合物，其中R1是烷基。
122.权利要求121的化合物，其中R1是叔丁基。
123.权利要求122的化合物甲磺酰基-L-缬氨酰基-N-[1-(3-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
124.下式化合物
其中X和Y彼此独立地是O、S或N，其中N可被如下基团选择性取代被1-3个卤原子选择性取代的烷基或链烯基；选择性含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基，条件是X和Y中至少有一个是N；R1是选择性地被卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚烷基二氧基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、链烯基或链炔基；羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、环烯基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷基环烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基链烯基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R2和R3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和R°彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；B是-S(O)2-或-C(O)-；R6是
其中R′2和R′3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和R°彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R13是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、稠合的芳基、稠合的芳基环烷基或环烷基；R14是H、烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基甲酰胺、芳烷基氧基甲酰胺或稠合的芳基环烷基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳基甲酰胺、芳烷基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R15是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的芳基、芳烷基、稠合的芳基环烷基、烷基稠合的芳基环烷基、烷基稠合的芳基、环烷基或烷基环烷基；W是O或S；或被烷基、芳基选择性取代的C或N。
125.权利要求124的化合物，其中R6是式(I)。
126.权利要求125的化合物，其中R14是氨基。
127.权利要求126的化合物(2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1]-吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
128.权利要求124的化合物，其中R6是式(II)。
129.权利要求128的化合物，其中R13是含或不含杂原子的选择性取代的芳基或芳烷基。
130.权利要求129的化合物，其中R13是选择性取代的苯基或苄基。
131.权利要求130的化合物，其中R13是苯基或苄基。
132.权利要求131的化合物2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
133.权利要求130的化合物，其中R13是被卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基或苄基。
134.权利要求133的化合物2-氧代-5-(4-氯苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
135.权利要求130或131的化合物，其中R14是H、氨基或苄氧羰基氨基。
136.权利要求135的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5苯基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
137.权利要求135的化合物，其中R15是H、卤素或二烷基氨基。
138.权利要求137的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-(2′-氯苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-氧代-5苯基-1，4-(2′-二甲氨基苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
139.权利要求137的化合物，其中R13是被卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基或苄基。
140.权利要求139的化合物(R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；(R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；(R，S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；或3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
141.权利要求129的化合物，其中R13是吡啶基。
142.权利要求141的化合物，其中R14是H、氨基或苄氧羰基氨基。
143.权利要求142的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；2-氧代-5-(2-吡啶基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；
144.权利要求128的化合物，其中R13是哌啶基。
145.权利要求144的化合物2-氧代-5-(4-哌啶基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
146.权利要求128的化合物，其中R13是烷基。
147.权利要求146的化合物，其中R13是甲基。
148.权利要求147的化合物，其中R14是H、氨基或苄氧羰基氨基。
149.权利要求148的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
150.权利要求128的化合物，其中R13是选择性含有一个或多个杂原子的稠合的芳基环烷基。
151.权利要求150的化合物，其中R13是3，4-亚甲二氧基苯基。
152.权利要求151的化合物，其中R14是H、氨基或苄氧羰基氨基。
153.权利要求152的化合物2-氧代-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，4-苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
154.权利要求124的化合物，其中R6是式(IV)。
155.权利要求154的化合物，其中R13是烷基。
156.权利要求155的化合物，其中R13是甲基。
157.权利要求156的化合物，其中R14是H、氨基或苄氧羰基氨基。
158.权利要求157的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(2′，3′-亚甲二氧基)苯并二氮杂-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
159.权利要求124的化合物，其中R6是式(VI)。
160.权利要求159的化合物，其中W是S。
161.权利要求160的化合物，其中R15是H、烷基或芳烷基。
162.权利要求161的化合物，其中R15是苄基或苯基。
163.权利要求162的化合物，其中R13是烷基。
164.权利要求163的化合物，其中R13是甲基。
165.权利要求164的化合物，其中R14是H、氨基或苄氧羰基氨基。
166.权利要求165的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(1-硫代苯并二氮杂)-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
167.下式化合物
其中X和Y彼此独立地是O、S或N，其中N可被如下基团选择性取代被1-3个卤原子选择性取代的烷基或链烯基；选择性含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基，条件是X和Y中至少有一个是N；R1是选择性地被一个或多个、优选1-3个卤素、羟基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、链烯基或链炔基；羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、环烯基、烷基环烯基、链烯基环烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基链烯基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R2和R3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和R°彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；B是-S(O)2-、-C(O)-、-OC(O)-或-CH2-C(O)-；R6是式(I)
其中m和n彼此独立地是0或1；D是直接键或氨基酸，所述氨基酸选自脯氨酸、异亮氨酸、环己基丙氨酸、在硫上被烷基、链烯基或苯基选择性取代的半胱氨酸，所述烷基、链烯基或苯基又可以选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代；苯丙氨酸、二氢吲哚-2-甲酸；被烷基、链烯基、卤代链烯基、链炔基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、羰基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基取代的四氢异喹啉-2-甲酸；色氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、八氢吲哚-2-甲酸；在侧链氮上被取代基选择性取代的赖氨酸，所述取代基选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或选择性含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环烷基、环烷基烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；A是直接键、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-OC(O)或-C-；R14是H、烷基、链烯基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；或者，R6是芳基、芳烷基、环烷基或烷基环烷基。
168.权利要求167的化合物，其中R6是式(I)。
169.权利要求168的化合物，其中D是缬氨酸。
170.权利要求169的化合物，其中R4-A是Cbz。
171.权利要求170的化合物苄氧羰基-L-(1，2，3，4-四氢异喹啉)-3-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]酰胺。
172.权利要求167的化合物，其中R6是芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基。
173.权利要求172的化合物，其中R6是芳烷基。
174.权利要求173的化合物，其中R6-B-是苄氧羰基。
175.下式化合物
其中X和Y彼此独立地是O、S或N，其中N可被如下基团选择性取代被1-3个卤原子选择性取代的烷基或链烯基；选择性含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或烷硫基；条件是X和Y中至少有一个是N；R1是选择性地被一个或多个、优选1-3个卤素、羟基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、链烯基或链炔基；羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、环烯基、烷基环烯基、链烯基环烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基链烯基、稠合的(C5-C12)芳基环烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基环烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R2和R3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和R°彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R′2和R′3彼此独立地或一起是H；被1-3个卤素、羟基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍选择性取代的烷基或链烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或链烯基，R′、R″和R°彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基或(C5-C6)芳基；或选择性地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的环烷基、烷基环烷基、链烯基环烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基链烯基，所述取代基选自卤素、氰基、酮基、硝基、羟基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、链烯基、亚烷基二氧基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；R11、R12和E合在一起形成含有5-10个选自C、N、S和O的原子的单环或双环，所述环含有一个或多个酮基并且选择性地被如下基团取代卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基、卤代烷硫基；环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、((C5-C12)芳烷基)OC(O)NH-或(C5-C12)芳基链烯基，这些基团选择性地含有一个或多个选自N、S和非过氧化物O的杂原子并且选择性地被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、烷基甲酰氨基、烷硫基或卤代烷硫基取代。
176.权利要求175的化合物，其中R11、R12和E合在一起形成式(I)或(Ia)的环结构
其中A是直接键、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-或-C-；V1、V2、V3和V4彼此独立地是C或N；其中当V3是C时，R13是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、环烷氧基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；或者R13不存在；R14是H、烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；并且W1、W2和W3彼此独立地选自被烷基选择性取代的N；C、S和O。
177.权利要求176的化合物，其中R11、R12和E合在一起形成式(I)的环结构。
178.权利要求177的化合物，其中R14-A是苄氧基甲酰胺、H2N-或H。
179.权利要求178的化合物，其中R13是H或卤素。
180.权利要求179的化合物，其中V1、V2和V3是C。
181.权利要求180的化合物，其中V4是N。
182.权利要求181的化合物2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
183.权利要求181的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
184.权利要求181的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苄基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
185.权利要求177的化合物，其中R1是(α，α)-二取代的芳烷基或烷基稠合的芳基环烷基，其中的芳基或稠合的芳基环烷基是取代或未取代的。
186.权利要求185的化合物，其中R1是被烷基、烷氧基或羟基选择性取代的(α，α)-二甲基苄基。
187.权利要求186的化合物，其中R13是H或卤素。
188.权利要求187的化合物，其中R14-A-是苄氧基甲酰胺、H2N-或H。
189.权利要求188的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-二羟基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
190.权利要求185的化合物，其中R1是(α，α)-二甲基-3，4-亚甲二氧基苄基。
191.权利要求190的化合物；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
192.权利要求177的化合物，其中R1是烷基。
193.权利要求192的化合物，其中R1是甲基、异丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。
194.权利要求193的化合物，其中R13是H或卤素。
195.权利要求194的化合物，其中R14-A-是苄氧基甲酰胺、H2N-或H。
196.权利要求195的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-(苄氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-甲基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-异丙基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。
197.权利要求77的化合物，其中A是-S(O)2-或-S(O)2-NH-。
198.权利要求197的化合物，其中R14是烷基。
199.权利要求198的化合物，其中R1是被烷基选择性取代的芳基或芳烷基。
200.权利要求199的化合物2-[5-(甲磺酰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
201.权利要求180的化合物，其中V4是C。
202.权利要求177的化合物，其中V4是N。
203.权利要求180的化合物，其中R1是烷基环烷基。
204.权利要求203的化合物，其中R1是甲基环丙基。
205.权利要求204的化合物，其中R13是H或卤素。
206.权利要求205的化合物，其中R14-A-是苄氧基甲酰胺、H2N-或H。
207.权利要求206的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
208.权利要求177的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氢-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
209.权利要求177的化合物，其中R11、R12和E形成式(Ia)的环。
210.权利要求209的化合物，其中W是S。
211.权利要求210的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-噻吩基-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
212.权利要求177的化合物，其中V2是N。
213.权利要求212的化合物，其中V1和V3是C，V4是N。
214.权利要求213的化合物，其中R14-A-是H或H2N-。
215.权利要求214的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
216.权利要求175的化合物，其中R11、R12和E形成式(V)的环
其中W是S、SO、SO2或C；n是0、1或2；R13是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、环烷氧基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R14是H、烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；G是-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-C(O)-、-S(O)2-NH-或直接键。
217.权利要求216的化合物，其中R14-G是H2N。
218.权利要求217的化合物，其中R13是被卤素选择性取代的苯基。
219.权利要求217的化合物，其中R14-G是芳基烷氧基甲酰胺。
220.权利要求219的化合物，其中R14-G是苄氧基甲酰胺，R13是H。
221.权利要求175的化合物，其中R11、R12和E形成式(VI)或(VIa)的环
其中R13是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；R14是H、烷基、链烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、芳基烷氧基羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基。
222.权利要求221的化合物，其中R11、R12和E形成式(VI)的环。
223.权利要求222的化合物，其中R14是选择性地含有一个或多个杂原子的稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基。
224.权利要求223的化合物，其中R14是3，4-亚甲二氧基苄基或3，4-亚乙二氧基苄基。
225.权利要求224的化合物4-[1-(3，4-亚甲二氧基苄基)-3-(R)-苄基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
226.权利要求221的化合物，其中R13是选择性含有一个或多个杂原子的芳基或芳烷基。
227.权利要求226的化合物，其中R13是苄基或苯基。
228.权利要求227的化合物，其中R14是H。
229.权利要求226的化合物，其中R13是吡啶基。
230.权利要求229的化合物2-(R，S)-[(亚甲基-4-吡啶基)哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
231.权利要求175的化合物，其中R11、R12和E形成式(VIa)的环。
232.权利要求231的化合物，其中R13是芳基或芳烷基。
233.权利要求232的化合物，其中R13是苄基或苯基。
234.权利要求231的化合物，其中R14是Cbz。
235.权利要求231的化合物，其中R14是H。
236.权利要求175的化合物，其中R11、R12和E形成式(IX)或(IXa)的环
其中U、V、W和Y彼此独立地或一起是N、C、C(O)、N(R13)，其中R13是H、烷基、卤素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或选择性地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子并且选择性地被卤素或烷基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基；N(R14)，其中R14是H、烷基、链烯基或选择性地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、链烯基、链炔基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或卤代烷硫基；或C(R16)(R17)，其中R16和R17彼此独立地或一起是H、烷基、烷硫基、烷硫基烷基；-(CH2)mC(O)OR或-(CH2)mC(O)NRR′，其中m是1-6，R和R′彼此独立地或一起是H或烷基；或选择性地含有一个或多个选自N、S和非过氧化物O的杂原子并且选择性地被取代基取代的芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、稠合的芳基环烷基或烷基稠合的芳基环烷基，所述取代基选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、胍、烷氧羰基、酮基、羟基、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基胍、二烷基胍或脒；或合在一起形成含有4-8个选自C、N、O和S的原子的环结构。
237.权利要求236的化合物，其中R11、R12和E形成式(IX)的环。
238.权利要求237的化合物，其中，U是C(O)；V是N；W是N或N(R13)；Y是C(R16)(R17)。
239.权利要求238的化合物，其中W是NH。
240.权利要求239的化合物，其中R16和R17是H。
241.权利要求239的化合物，其中R16和R17是烷基。
242.权利要求239的化合物，其中R16是烷基，R17是H。
243.权利要求242的化合物，其中R16是异丙基。
244.权利要求243的化合物，其中R1是被烷基、烷氧基或羟基选择性取代的苄基或(α，α)-二甲基苄基。
245.权利要求244的化合物4-(S)-(2-异丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；4-(S)-(2-异丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；4-(R)-异丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或4-(R)-异丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
246.权利要求238的化合物，其中R1是烷基。
247.权利要求246的化合物，其中R1是甲基、异丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。
248.权利要求247的化合物4-(S)-(2-异丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或4-(R)-异丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
249.权利要求239的化合物，其中R16是被选择性取代的芳基或芳烷基。
250.权利要求249的化合物，其中R16是被二烷基氨基选择性取代的苄基或苯基，R17是H。
251.权利要求250的化合物[4-(R，S)-(4-二甲氨基苯基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或4-(R，S)-苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
252.权利要求249的化合物，其中R16是被羟基选择性取代的苄基或苯基。
253.权利要求238的化合物，其中R16是吡啶基或亚甲基吡啶基。
254.权利要求250的化合物，其中R17是琥珀酰亚氨基。
255.权利要求254的化合物[4-(R，S)-(4-吡啶基)-4-(R，S)-琥珀酰亚氨基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
256.权利要求253的化合物，其中R17是H。
257.权利要求253的化合物，其中R17是烷基。
258.权利要求257的化合物[4-(R，S)-(2-吡啶基)-4-(R，S)-甲基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
259.权利要求239的化合物，其中R16和R17是苯基或苄基。
260.权利要求259的化合物4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺或4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
261.权利要求239的化合物，其中R16和R17合在一起形成环状结构。
262.权利要求261的化合物，其中R16和R17合在一起是-CH2-(CH2)2CH2-。
263.权利要求261的化合物，其中R16和R17合在一起是-CH2-(CH2)3CH2-。
264.权利要求239的化合物，其中R16和是稠合的芳基。
265.权利要求264的化合物，其中R16和是吲哚基。
266.权利要求265的化合物4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
267.权利要求239的化合物，其中R16是-(CH2)mC(O)OR。
268.权利要求267的化合物，其中R是甲基。
269.权利要求239的化合物，其中R16是-(CH2)mC(O)NRR′。
270.权利要求269的化合物，其中R和R′是甲基。
271.权利要求238的化合物，其中W是N(R13)，其中R13是选择性含有一个或多个杂原子的环烷基或环烷基烷基。
272.权利要求271的化合物，其中R13是吗啉代烷基。
273.权利要求272的化合物，其中R16是芳基或芳烷基。
274.权利要求273的化合物，其中R16是苄基或苯基，R17是H。
275.权利要求274的化合物1-(N-吗啉代乙基)-5-(R)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；1-(N-吗啉代乙基)-5-(R，S)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；或1-(N-吗啉代乙基)-5-(S)-苄基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
276.权利要求238的化合物，其中W是N(R13)，其中R13是烷基。
277.权利要求276的化合物，其中R13是甲基。
278.权利要求238的化合物，其中W是N(R13)，其中R13是芳基或芳烷基。
279.权利要求278的化合物，其中R13是苄基。
280.权利要求279的化合物，其中R16和R17是H。
281.权利要求237的化合物，其中U是C(R16)(R17)；V是N；W是N或N(R13)；Y是C(O)。
282.权利要求281的化合物，其中R16是芳基或芳烷基。
283.权利要求282的化合物，其中R16是苄基或苯基。
284.权利要求283的化合物，其中R17是H。
285.权利要求284的化合物，其中W是N(R13)。
286.权利要求285的化合物，其中R13是芳基或芳烷基。
287.权利要求286的化合物，其中R13是苄基或苯基。
288.权利要求237的化合物，其中U是C(O)；V是N；W是NH或N(R13)；Y是N(R13)。
289.权利要求288的化合物，其中R13是芳基或芳烷基。
290.权利要求289的化合物，其中R13是苄基或苯基。
291.权利要求289的化合物，其中W是NH。
292.权利要求289的化合物，其中W是N(R13)，其中R13是烷基。
293.权利要求292的化合物5-(R，S)-苯基-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基苄基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
294.权利要求263的化合物，其中R11、R12和E合在一起形成式(IXa)的环。
295.权利要求294的化合物，其中W是N(R13)。
296.权利要求295的化合物，其中R13是选择性地含有一个或多个杂原子的芳基或环烷基。
297.权利要求296的化合物，其中R13是哌啶基。
298.抑制一种或多种丝氨酸蛋白酶的方法，包括对需要所述抑制作用的宿主施用有效量的权利要求1、53、70、124、167或175的化合物。
299.权利要求298的方法，其中的丝氨酸蛋白酶是弹性蛋白酶。
300.权利要求299的方法，其中的弹性蛋白酶是人噬中性白细胞弹性蛋白酶。
301.权利要求298的方法，其中将所述化合物口服给药。
302.含有一种或多种权利要求1、53、70、124、167或175的化合物以及可药用载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的取代的噁二唑、噻二唑和三唑类胨。
文档编号C07K5/068GK1247542SQ9718039
公开日2000年3月15日 申请日期1997年12月5日 优先权日1996年12月6日
发明者艾伯特·吉尔克斯, 莱尔·W·斯普鲁斯 申请人:康泰驰公司