专利名称：用作神经激肽拮抗剂的螺取代的氮杂环取代的哌嗪子基衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及一种用于神经激肽受体拮抗剂的化合物。它们尤其可以是神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂。有些还可以是神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂和神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂，即NK1/NK2双重受体拮抗剂。某些也可以是神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂。某些还可是神经激肽-3受体(NK3)拮抗剂。
神经激肽受体发现于哺乳动物的神经系统和循环系统和末梢组织，因而与各种生物过程有关。神经激肽受体拮抗剂因此被预期用于治疗或预防各种哺乳动物疾病状态，例如肺病，如哮喘、咳嗽、支气管痉挛、急性阻塞性肺病和气道反应过度；皮肤病和瘙痒，例如特应性皮炎和皮肤风块和潮红；神经性炎性疾病，例如关节炎、偏头痛、痛觉；CNS疾病，例如焦虑、呕吐、帕金森疾病、运动疾病和精神病；惊厥疾病、肾病、尿失禁、眼炎、炎性疼痛和饮食疾病，例如食物摄入抑制；过敏性鼻炎、神经变性疾病、牛皮癣、杭廷顿氏舞蹈病、抑郁和各种肠胃疾病，例如克罗恩氏疾病。
据报道NK1受体尤其与微血管泄漏和肌肉分泌有关，而NK2受体与平滑肌收缩有关，使得NK1和NK2受体拮抗剂尤其用于治疗和预防哮喘。
此外，NK3受体拮抗剂尤其用于治疗和预防哮喘、炎性疾病和征状，例如眼炎、过敏性鼻炎、皮肤风块和潮红、牛皮癣、特应性皮炎、CNS疾病，例如焦虑和帕金森疾病。
螺取代的氮杂环NK1和NK2受体拮抗剂己在1994年12月22日公开的WO94/29309和1994年8月4日公开的WO94/17045中公开。哌嗪子基NK1和NK2受体拮抗剂已在1996年11月7日公开的WO/34864中公开。
发明概述本发明涉及下式的化合物
其中每个X独立地选自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n是0-2，u是0-2；l是0-2；m是1，和y是1-3；或m是2，和y是0；每个Rc独立地选自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6，其前提是在基团
中不超过一个Rc不是氢；Rd独立地选自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4是-ORa，SRa，
-CN，
或
Rc`是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，其前提是不超过一个Rc`不是H；
每个Ra和Rb独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；其前提是当R4是-N(Rb)-C(O)-ORa时，Ra不是H；或当Ra和Rb与相同的氮连接时，则Ra和Rb与和它们相连的氮一起可形成4-7元环；每个R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb，
-SRa，and
其前提是在
或
中Ra不是氢；或当R1和R2在环的相邻碳原子上时，它们可形成
其中n’是1或2；每个R3独立地选自H、C1-C6烷基，-CF3，-C2F5，
Br，I，F，-ORa，-OCF3或苯基；Ar1是杂芳基或取代的杂芳基、
或
Q是＝N-或＝CH-；Ar2是杂芳基、取代的杂芳基、
或
或
其中未取代的环中的氮任选地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季铵化或任选地作为N-氧化物(N+O-)存在；g和h独立地是0、1、2、3、4或5，其前提是g+h等于1、2、3、4或5；v是0、1或2；R26选自(1)共价键，(2)C1-3亚烷基，其未被取代或被选自＝O、-OH、-OR35、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯环上的取代基独立地选自-OH、-CN、卤素和-CF3，
(3)S(O)k，(4)(C1-3亚烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亚烷基)，(6)S(O)kNH，(7)S(O)j-NR35，(8)S(O)j-NR35-(C1-2亚烷基)，(9)CONH，(10)CONR35-(C1-2亚烷基)，(11)CO2，和(12)CO2-(C1-2亚烷基)，其中j是1或2和k是0、1或2；R27是-NR37-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其前提是当R26是共价键和R28是C1-3烷基时，R27必须是NR37；R37选自(1)H，(2)C1-8直链或支链烷基，其未被取代或被-OR35、＝O、-NHCOR35、-NR35R36、-CN、卤素、-CF3、苯基或取代的苯基单取代或多取代，其中苯基上的取代基选自-OH、-CN、卤素和-CF3；(3)S(O)R38，其中R38是C1-6直链或支链烷基，其未被取代或被选自＝O、-CN、-OR35、-NR35R36、-NR36OR36、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基单、二或三取代，其中苯基上的取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NR35COR36、卤素、-CF3和C1-3烷基；(4)SO2R38，(5)COR38，(6)CO2R38，(7)CONR36R38；R28选自(1)共价键，(2)C1-3亚烷基，其未被取代或被选自＝O、-OR35、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基独立地选自-OR35、卤素和-CF3，
(3)S(O)k，(4)(C1-3亚烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亚烷基)，(6)NHS(O)j，(7)NH(C1-2亚烷基)-S(O)j，(8)S(O)jNR35，(9)S(O)j-NR35-(C1-2亚烷基)，(10)NHCO-(C1-2亚烷基)，(11)NR35CO，(12)NR35-(C1-2亚烷基)-CO，(13)C(CO)，和(14)(C1-2烷基)O(CO)；R29-R30被一起认为是下式环的2个连接原子
所述环是苯基、茶基或杂芳基，而其中苯基、萘基或杂芳基是未取代的或者单、二或三取代的，其中杂芳基选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基；并且其中取代基独立地选自(a)C1-6烷基，其是支链或直链的，未被取代或被羟基单或二取代，(b)＝O，(c)OR35，(d)卤素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR35R36，(i)NR35COR36，(j)NR35CO2R36，
(k)NR35S(O)jR36，(l)CONR35R36，(m)COR35，(n)CO2R35，(o)S(O)jR35，(p)杂芳基，或单或二取代的杂芳基，其中杂芳基如上定义，并且取代基选自支链或直链的未被取代或被羟基单或二取代的C1-6烷基、＝O、OR35、CF3、NO2、CN、NR35R36、NR35COR36、NR35CO2R36、NR35S(O)jR36、CONR35R36、COR35、CO2R35、S(O)jR35和苯基；R35和R36独立地选自(a)H，(b)C1-6烷基或单或二取代的C1-6烷基，其中取代基独立地选自未被取代或被-OH、C1-3烷基、-CN、卤素、-CF3或C1-4烷氧基取代的苯基；-OH；＝O；-CN；卤素或-CF3；(c)苯基、吡啶基或噻吩基，或单、二或三取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中取代基独立地选自-OH、C1-4烷基、-CN、卤素和-CF3；(d)C1-3烷氧基，或R35和R36连接在一起形成含有1或2个独立地选自N、O和S杂原子的5-、6-或7-元单环饱和环，其中环是未取代的或是单或二取代的，其中取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、卤素和-CF3；q是1或2；R39是-NRb-或-CH2-；R40是H、C1-C6烷基、＝O、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R41是＝O或＝S；J是碳，而R43、R44、R45和R46独立地选自H、-OH、＝O、-NR47R48或-NR47C(O)-NR47′R48，其中-NR47R48的氮任选地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季铵化或任选地作为N-氧化物存在；或R43和R44，或R44和R45一起形成碳-碳键；或R43和R44或R44和R45或R45和R46与和它们相连的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，其中杂芳基是如上定义的，并且其中芳基或杂芳基是未取代的或者单、二或三取代的，其中取代基独立地选自
(a)C1-6烷基，其是支链或直链的，未被取代或被羟基单或二取代，(b)＝O，(c)OR47，(d)卤素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR47R48，(i)NR47COR48，(i)NR47CO2R48，(k)NR47S(O)jR48，(l)CONR47R48，(m)COR47，(n)CO2R47，(o)S(O)kR47，(p)杂芳基，或单或二取代的杂芳基，其中杂芳基是如上定义的，并且取代基选自支链或直链的未被取代或被羟基单或二取代的C1-6烷基、＝O、OR47、CF3、-NO2、CN、NR47R48、NR47COR48、NR47CO2R48、NR47S(O)jR48、CONR47R48、COR47、CO2R47、S(O)jR47和苯基；或R43、R44和R45是如上定义的，和J-R46是氧或S(O)i，其中i是0、1或2；和R47、R47′和R48独立地选自(a)H，(b)C1-6烷基或单或二取代的C1-6烷基，其中取代基独立地选自苯基、-OH、＝O、-CN、卤素或-CF3；(c)苯基、萘基，或单、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基独立地选自-OH、C1-3烷基、-CN、卤素和-CF3；和(d)C1-3烷氧基；或R47和R48连接在一起形成含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元单环饱和环，其中环是未取代的或单或二取代的，其中取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、卤素和-CF3；
或它们的任何对映体或非对映体，或它们的可药用的盐。
在上述式中的所有变量，例如Z、R1、R2和R3在全文中有相同的含义，除非另有说明。
本发明的优选化合物是式I化合物，其中X是＝O或(H，H)和至少一个X是＝O。
还优选式I化合物，其中每个X是＝O。
还优选式I化合物，其中l是0，m是1，n是1，u是0和y是1-3。
还优选式I化合物，其中Ar1是
或
其中Q是＝N-或＝CH-；每个X1独立地是-O-、-S-或-NRa-；每个X2独立地是＝CH-或-N＝；和n4是0或1；和Ar2是
或
还优选式I化合物，其中每个X是＝O；l是0，m是1；y是1-3，n是1，u是0；Ar1是
或
和Ar2是
或
其中n4是0或1。
具有如下螺结构
的Z的优选定义由如下结构举例说明，所述结构任选地在数值1-8表示的位置被-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NHCOR35R36、卤素、-CF3、苯基、单、二或三取代的苯基取代，其中苯基取代基独立地选自如上定义的取代基和C1-3烷基，所述结构为
具有如下螺结构
的Z的优选定义由如下结构举例说明
和
具有如下螺结构
的Z的优选定义由如下结构举例说明
Z的尤其优选的定义是
和
或它任何立体异构体，包括任何对映体、非对映体、它们的R或S形式或其可药用的盐。
本发明还含有药物组合物，其含有与可药用的载体混合的治疗有效量的式I化合物。
本发明还涉及诱导神经激肽拮抗作用的方法，其包括向需要该作用的哺乳动物给药神经激肽拮抗有效量的式I化合物。
本发明还涉及治疗慢性气道疾病，如哮喘和变应性疾病、炎性疾病，例如炎性肠道疾病、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎和风湿性关节炎、偏头痛、中枢神经系统疾病，例如呕吐、抑郁、精神病、痴呆和早老性痴呆、唐氏综合征、神经病、多发性硬化、眼病、结膜炎、自身免疫疾病、移植排斥反应、全身性红斑狼疮、胃肠疾病，例如克罗恩氏疾病和溃疡性结肠炎、膀胱功能疾病、循环疾病，例如心绞痛、雷诺病、咳嗽和疼痛的方法。本发明尤其还涉及治疗哮喘的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药抗哮喘有效量的用于该用途的式I化合物。发明详述用于本文的术语烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链。碳原子的数目可被标出，例如“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。
术语C3-C6环烷基是指含有3-6个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语烯基是指含有2-6个碳原子的直链或支链饱和烯基。碳原子的数目可被标出，例如“C2-C6烯基”是指含有2-6个碳原子的直链或支链烯基。
术语炔基是指含有2-6个碳原子的直链或支链炔基。碳原子的数目可被标出，例如“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳原子的直链或支链炔基。
本文中使用的粗黑线(
)表示化学键位于纸平面上方，虚线(
)表示化学键位于纸平面的下方。
用于本文时，例如
是指R1、R2和R3可以在萘基上的任一位置。
在本发明的式I化合物中存在不对称中心。因此，式I的化合物包括立体异构体，即对映体、非对映体、内和外型异构体。
所有该立体形式和它们的混合物在本发明的范围内。除非另有说明，本文公开的制备方法包括所有可能的结构异构体，尽管可以理解生理响应会根据立体化学结构变化。异构体可通过常规方法，例如分馏结晶、在硅胶、氧化铝或反相载体上的制备性板或柱色谱法或HPLC(高效液相色谱)分离。
对映体在需要时可通过用光学纯试剂衍生或成盐，然后通过上述一种方法的分离方法分离。此外，对映体可在手性载体上通过色谱法分离。
式I化合物可以未溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式，例如半水合物存在。通常，与可药用的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂化形式与未溶剂化的形式在本发明是中是等同的。
含有碱性基团，例如-CH2NH2的式I的化合物形成可药用的盐。优选的可药用的盐是非毒性酸加成盐，它通过在本发明的合适化合物中独立地加入约化学计量的无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸等制备。一般制备方法本发明的化合物可通过如下的一种一般方法制备。本文中使用的RT是指室温。除非另有说明，在如下结构式中的变量是如上定义的。用于如下方法和实施例中的起始物料和试剂是已知的或可根据已知方法制备。
本文中使用的术语“取代的苯基”是指如下结构
其中R1、R2和R3是如上所述的。
“取代的”是指被如上所述的R1、R2和R3取代。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氢萘基、二氢化茚基、蒽基或芴基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“杂环烷基”是指含有1-3个独立地选自-O-、-S-和-N(R6)-的杂原子的4-至6-元环，其余环原子是碳。杂环烷基环的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
“杂芳基”是指含有1-3个独立地选自-O-、-S-和-N＝的杂原子的5-至10-元单或苯并稠合芳环。单环杂芳基的实例是吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠合杂芳基是喹啉基、硫杂萘基(即苯并噻吩基)和苯并呋咱基。也包括含氮杂芳基的N-氧化物。包括所有位置的异构体，例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
当R2和R3取代基形成环和存在附加的杂原子时，环不包括相邻的氧和/或硫原子或三个相邻杂原子，这样形成的典型环是吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
用于本文的术语“BOC”是指叔丁氧羰基。
用于本文的术语“Ph”是指苯基。
用于本文的术语“平行合成”是指作为一批，例如20、30甚至100个相同反应之一的各个化学化合物的制备方法，在每个容器中基于通常单一的反应物，但使用不同的试剂。在任何一组平行反应中，该试剂通常是相同种类的，在这种情况下是羧酸或有机胺。对于每个反应所使用的条件与实施例中所述的相同，只是采用简化的后处理，通常是一种简单的洗涤，根据需要用酸或碱，然后用水。产物的存在用薄层色谱法(TLC)使用已知的产物作为代表性标准检测。进一步的表征通常结合HPLC/MS进行。在它们进行生物试验之前对这些物质不进行进一步的纯化。
用于本文的每个Rc和Rc`，独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、未取代或取代的苯基和未取代或取代的苄基。
在如下方法中的起始物料是已知的或可根据已知方法制备。如下化合物尤其是已知的或可根据已知方法制备二胺A、式A、VI、VIII、X、XIV、XVIII、XIX、XXa、A’、XXV和Z-H化合物，以及式XI的酯和下式的化合物
方法1.如果基团Ar2是没有I或Br取代基的芳基，则可使用如下方法以制备有用的中间体(IV)
2-氯吡嗪与芳香格氏试剂在无水醚溶剂(例如THF)中进行过渡金属催化的偶合，得到式II’的芳香取代的吡嗪。催化剂氯化[1，2-双(二苯基膦)乙烷]镍II是用于该转变过程的优选试剂。当Ar2没有卤素取代基时，通过使用例如乙酸钯，优选在乙酸溶剂中的催化氢化进行式II’化合物的还原，导致吡嗪环的优先还原，留下未还原的芳环，即它产生式II的化合物。同样，10％的披钯碳(Pd-C)可在醇溶剂，优选甲醇中使用，需要或无需加入少量(1-5当量)乙酸。约1-24小时的反应时间通常足以进行该反应，它优选在室温或略高(至多约50℃)和使用1-约6大气压的氢气压力进行。
式II的中间体(甚至基团Ar2含有卤素原子)还可以由式II’的化合物通过在醚溶剂，例如乙醚、THF或二甲氧基乙烷(DME)中使用强氢化物离子供给体，优选氢化锂铝或二异丁基氢化铝进行还原制备。
式II化合物的选择性烷基化可使用低温条件。于是，式II化合物与其中1是0-2的式III的取代的芳基烷基卤化物的反应形成式IV的4-取代的衍生物。合适的条件包括在低温下使用卤代溶剂，例如二氯甲烷。合适的温度为从-78℃开始，如果在几小时后反应仍未完成，使反应混合物逐渐温热至RT。反应通过加入1当量的有机碱，例如三乙胺和二异丙基乙胺(Huenig’s碱)催化。
方法2.如下基团Ar2在芳环上含有一个或多个卤素原子和其它基团与方法1中相同，则优选另一种式IV化合物的合成途径。此外，该方法可用于制备其中1是0-2的化合物。式(A)的二胺的单保护，优选用BOC酐，或其它已知引入叔丁氧羰基保护基的试剂，在醇溶剂，例如甲醇中优选在约-10℃下进行以得到式V化合物。
这些化合物用于与式VI的醛进行还原胺化以得到式VII的胺。(在本发明的结构(A)、(V)、(VII)和(IX)中，Rc可键合在两个氮原子之间的任何位置。在如下的(IVA)的环结构中，Rc可键合到碳占据的两个氮之间的任何可获得的环位置。)用于这类反应的合适条件包括使用醇溶剂，优选甲醇或2，2，2-三氟乙醇，用弱有机酸，例如乙酸达到弱酸性，和使用有利于还原胺化反应的还原剂，优选氰基硼氢化钠，NaH3CN。
式VII的化合物与其中Ar2优选表示卤代芳环，但可以是任何所需要保护的芳环的式VIII的α-卤代酮在有机碱，例如二异丙基乙胺(也称为Huenig’s碱)，在醚溶剂，例如THF中反应形成式IX的中间体。
使用合适的酸性催化剂除去BOC保护基，随后在例如上述制备式VII化合物的条件下进行分子内还原胺化形成式IVA化合物。
方法3.如下是其中1是0-2的本发明化合物的另一种合成途径。其中Ar2是如上所述的式X的N-保护的氨基酸与下式的氨基酸酯衍生物进行标准偶合反应
(R’是C2-C4烷基，优选式XI的乙酯，本文中结构式中的Et是指乙基)得到式XII的二肽。合适的保护基团是BOC，虽然也可以使用许多其它的基团。也可以使用氨基酸的其它酯。可采用标准偶合技术，一个实例是在非羟基溶剂，例如二氯甲烷、DMF或两种上述溶剂的混合物中使用N-羟基苯并三唑(HOBT)和水溶性碳化二亚胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(DEC)。根据反应物，反应优选在或低于RT下进行，需要1-40小时完成。
在标准条件下除去保护基，随后用碱处理产物导致环化为式XIII的二酮基哌嗪。除去例如BOC基团的合适的条件是现有技术中已知的，包括通过用三氟乙酸(TFA)催化。合适的用于环化反应的碱是在醇用作溶剂时该醇的碱金属盐。例如可使用乙醇钠的乙醇溶液，温度优选约RT，但可稍高或低，在范围0℃-约40℃。反应通常在几小时内完成，合适的反应时间为1-24小时。
式XIII的二酮基哌嗪还原为式II的化合物可优选用强氢化物还原剂，例如LAH或在甲苯中的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠溶液(还称为Red-Al)，或BH3.S(CH3)2配合物完成。合适的反应溶剂是DME和其它高沸点酯，这是因为反应在约50℃-约110℃，优选约90℃的高温下进行。
此外，式II的化合物可通过如下所示的方案制备(J.Med.Chem.，9，191(1966))。用于本文的L是任何易得到的酯残基，例如C1-C7烷基，更优选甲基或乙基。
式II的化合物可通过上述方法1或下文中方法6的方法转化为式IV的化合物。方法4.通过任何上述方法形成的式IV或IVA中间体可进一步如下加工。在该方案中将使用式IVA的化合物。式IVA的化合物与活性酰卤，通常是式XIV的酰卤(其中Hal表示Cl、Br、I)反应生成式XV的酰基化衍生物，即对于式I，m是1。使用有机碱以吸收在反应中形成的卤化氢，合适的碱是三乙胺(TEA)和Hünig碱。合适的反应介质包括卤代溶剂，例如二氯甲烷和氯仿。反应优选在低温下进行，至少是在开始时。合适的温度是-50℃至-80℃。在反应后可使混合物温热至约RT以确保反应完全。
式XV的卤代酰胺与式Z-H胺的反应形成式XVI的产物，它是本发明的化合物，其中X是O和m是1。式XVI的化合物己被改性，显示这些化合物可由式IVA和式IV的化合物制备。用于该反应的合适溶剂是卤代烃，例如二氯甲烷，和存在有机碱以吸收形成的氢卤酸。合适的碱包括Hünig碱，反应在RT或附近进行，合适的温度通常为0℃-40℃，反应在1-48小时内完成。
方法5.在控制的条件下其中y≠0的式XVI化合物可转化为式XVII的本发明的其它化合物。
进行该转变的合适还原剂包括硼烷-甲硫醚配合物以及其它选择性较低的试剂，例如LAH(假定不存在其它对LAH具有反应性的基团)、Red-Al和在醚中的二硼烷。硼烷-甲硫醚配合物还原式XVI化合物的有效温度为RT-在THF中试剂溶液的回流温度(约80℃)。方法6.式XVIII的中间体可通过与式XIX的酸偶合选择性地酰基化。可采用标准偶合技术，例如在非羟基溶剂，例如二氯甲烷中，在最初约-20℃的温度下，使用HOBT、水溶性碳化二亚胺，例如DEC和有机碱，例如三乙胺，使混合物温热至RT以完成反应。反应产物是式XX的酰胺。
式XX的化合物可用式XIV的酰卤进一步酰基化。反应优选在约0℃，在1-12小时内，在卤代溶剂，例如或类似溶剂中进行。使用有机叔胺以吸收在反应形成的氢卤酸。合适的胺包括三乙胺和Hünig碱，用于本文中的卤素是指氯、溴或碘。
式XXI化合物，即在式I中m是1，y＝1-3和l＝0-2，可不用分离即用于进一步的反应。在或约-78℃在混合物中加入附加的有机碱，例如Hünig碱，随后加入Z-H，通过使混合物温热至室温过夜使反应完成，在通过标准方法加工和纯化后得到式XXII的化合物。
其中y＝1-3的式XXII的化合物可通过在控制条件下反应转化为其它式XXIII的产物。
进行该转变的合适还原剂包括硼烷-甲硫醚配合物以及其它选择性较低的试剂，例如LAH、Red-Al和在醚中的二硼烷。根据具体物质，使用在THF中的硼烷-甲硫醚配合物，在约80℃的溶液回流温度下，反应在约2小时-48小时中完成。方法7.方法6的酰基化衍生物可还原成式IVA的饱和烷基链衍生物。
进行该转化的方法与方法6中所述的用于将式XXII化合物转化为式XXIII化合物的方法相同。优选的试剂是硼烷-甲硫醚配合物。
如上所述，式IVA化合物可转化成式XVI的目标化合物。
结构式(XXII)化合物的另一合成途径也是从式(XVIII)开始的。首先与胺保护基团试剂，优选BOC酐反应得到式XXVIII的N-叔丁氧基羰基衍生物。
如上所述，反应优先在氮原子上进行，不在Ar2基团上。中间体与如上所述的结构式(XIV)试剂反应形成卤代衍生物(XXIX)。(XXIX)同样如上所述与Z-H反应得到中间体(XXX)，它可去保护得到(XXXI)。合适的试剂包括三氟乙酸和盐酸。
(XXXI)与羧酸(XIX)在如上所述的偶合条件下反应得到式(XXII)产物。方法7a.其中侧基芳基Ar2或侧基芳基Ar2和它们的侧链位于式XXII的化合物的其它环位置的本发明的化合物的合成可由方法7使用式XXVIII化合物作为起始物料制备。式XXVIII化合物与下式的任何酸
在标准偶合条件下，例如在二氯甲烷中使用HOBT、Et3N和DEC的偶合得到中间体(A)。在标准条件下除去t-BOC或其它保护基团得到游离胺(B)。如方法6中所述将(XX)经(XXI)转化为(XXII)的方法进行(B)的酰基化和进一步与Z-H反应得到本发明的化合物(C)。
Z-H起始物料是商业上可得到的或使用现有技术中的己知方法制备。
使用类似于上述的方法或使用本领域技术人员已知的方法，人们可制备本发明所有的式I化合物。例如，人们可得到其中Rc基团在哌嗪环的不同碳上的式I的本发明化合物。
式I化合物的体外和体内活性可通过现有技术中的各种已知方法测定，例如用于抑制NK1激动剂P物质的活性的能力试验、分离的仓鼠气管NK2试验、NK1拮抗剂对P物质诱导的气道微血管泄漏的效果试验、在豚鼠的NK2体内活性测定、NKA引起的支气管缩小的测定和神经激肽受体结合试验。典型的方法在先前引用的WO96/34863中描述。
对于所有本发明的化合物，NK1结合在1μM浓度下为约0-100％抑制。对于所有本发明的化合物，NK2结合在1μM浓度下为约0-100％抑制。应理解，尽管某些本发明的化合物的NK结合在1μM浓度下低达0％，但可以预计较高浓度的这些化合物具有NK结合抑制活性。
化合物的Kj是化合物导致NK1或NK2的50％抑制的浓度，对于具有高于50％NK1抑制的本发明的化合物，测定对于NK1的Kj’。
对于具有高于50％NK2抑制的本发明的化合物，测定对于NK2的Kj’。
式I化合物显示不同程度的NK1和NK2拮抗剂活性，即某些化合物具有强NK1拮抗剂活性，但有较弱的NK2拮抗剂活性。其它化合物具有强NK2拮抗剂活性，但有较弱的NK1拮抗剂活性。某些化合物同时具有强NK1和NK2拮抗剂活性。某些化合物还是NK3拮抗剂。
许多式I化合物具有不对称中心，因而存在一对对映体。在这种情况下，一种对映体可具有与其它的对映体的不同生物活性。例如一种对映体具有强NK1活性和弱NK2活性，而其它对映体具有弱的NK1活性和强NK2活性。
某些式I化合物被发现同时是NK1和NK2的受体拮抗剂，因此用于治疗由NK1和NK2受体活性引起或加重的征状。
本发明还涉及含有式I化合物和可药用的载体的药物组合物。本发明的化合物可以常规口服剂量形式，例如胶囊、片剂、粉剂、扁形胶囊剂、悬浮剂或溶液给药，或以可注射的剂量形式，例如溶液、悬浮液或用于再配制的粉末给药。药物组合物可用常规赋形剂或添加剂，使用已知的配制技术制备。可药用的赋形剂和添加剂包括非毒性和化学可相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、香料、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
用于治疗哮喘、咳嗽、支气管痉挛、炎性疾病、偏头痛、痛觉和肠胃疾病的式I化合物的日剂量为每公斤体重每天约0.1mg-约20mg，优选约0.5-约15mg，更优选0.5-约5mg。对于70公斤的平均体重，剂量范围因此为每天约1-约1500mg药物，优选约50-约100mg，以一个单一剂量或2-4个分开的剂量给药。然而，确切的剂量由临床医生根据所给药的化合物的效力、患者的年龄、体重、征状和响应确定。
本文公开的发明由如下实施例举例说明，它不应构成对公开范围的限制。在本发明范围内的其它机理途径对于本领域技术人员来说是明显的。
制备例12-(3，4-二氯苯基)哌嗪A.外消旋化合物的合成2-(3，4-二氯苯基)哌嗪根据J.Med.Chem.9，191，1966中公开的方法合成。A.合成2-芳基-哌嗪衍生物的一般方法。
R1＝Cl、H或其它取代基，即OCH3、CF3、Br、I、F等。R2＝Cl、H或其它取代基，即OCH3、CF3、Br、I、F等。B.2-(3，4-二氯苯基)哌嗪的拆分步骤12-(3，4-二氯苯基)哌嗪(36.05g，0.156mol)在甲醇(200ml)中的溶液用含有2当量的N-乙酰基-L-亮氨酸(54.02g，0.312mol)处理，并加热直至所有物质溶解。在溶液中加入乙酸乙酯(2.2L)，在室温下静置过夜。从沉淀的盐中滗析溶剂相，真空浓缩。使用37.88g 2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(0.164mol)和56.68g N-乙酰基-L-亮氨酸(0.327mol)重复该过程。步骤2合并在步骤1中的溶剂相中的浓缩盐，在甲醇(550ml)中加热直至所有物质溶解。在该溶液中加入乙酸乙酯(2.75L)，在室温下静置过夜。从沉淀的盐中滗析溶剂相，真空浓缩得到约95g哌嗪盐(72％对映体过量的对映体A)。步骤3将在步骤2中的溶剂相中得到的盐溶解于水(800ml)和氨水(400ml)的溶液中，用二氯甲烷(4×400ml)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到37g哌嗪游离碱。游离碱从己烷中重结晶三次(890，600和450ml)，得到16g哌嗪(＞99.9％对映体过量的对映体A)。
步骤4合并步骤1的沉淀的盐，在甲醇(220ml)中加热直至所有物质溶解。在该溶液中加入乙酸乙酯(2.2L)，在室温下静置过夜。从沉淀的盐中滗析溶剂相，真空干燥得到约43g哌嗪盐(93％对映体过量的对映体B)。步骤5将12.3g根据步骤4的类似方法制备的盐(75％对映体过量的对映体B)溶解于0.5M氢氧化钠(400ml)中，用二氯甲烷(4×155ml)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到3.72g哌嗪游离碱。游离碱从己烷中重结晶两次(90和70ml)，得到2.1g哌嗪(98％对映体过量的对映体B)。C.测量哌嗪对映体纯度的分析方法哌嗪的对映体纯度由二叔丁氧基羰基哌嗪衍生物的手性HPLC分析测定。二叔丁氧基羰基衍生物通过将少量哌嗪样品(游离碱或盐)(约0.2mg)加入二叔丁基二碳酸酯(约1mg)和甲醇(0.5ml)中并在80℃加热1小时制备。如果哌嗪样品是盐，还加入三乙胺(20μl)。衍生物由使用ChiralPak AD柱的HPLC分析，使用95∶5己烷-异丙醇洗脱。
制备例2(+，-)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪
在含有2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(6.934g，30mmol)、3，5-二甲基苯甲酸(4.55g，30mmol)和N-羟基苯并三唑单水合物(4.05g，30mmol)的冷二氯甲烷(600ml)溶液中在氮气中在-20℃下加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亚胺(DEC)(5.86g，30mmol)。使反应混合物在-20℃保持1小时，逐渐温热至室温过夜。在搅拌22小时后，反应完成，加入二氯甲烷(200ml)。有机溶液用盐水(150ml，3x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到8.2g粗产物。产物从二氯甲烷/己烷中重结晶得到浅黄色固体(6.3g，17.34mmol，57.8％)。熔点139-141℃；FAB MS[M+1]+35Cl363.1。
制备例3(+，-)-溴乙酰基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪
在(+，-)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(11.5g，31.65mmol)的二氯甲烷(200ml)的冷溶液中在0℃下加入Hünig碱(4.5g，35mmol)和溴乙酰基溴(6.4g，31.65mmol)。溶液在氮气中在0℃下搅拌过夜，在完成后反应混合物用二氯甲烷(400ml)稀释，用盐水(300ml，2x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质通过闪式级硅胶色谱法纯化，用2％[NH4OH/MeOH(1∶9)]/98％二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，浅黄色固体(7.1g，47.3％)，m.P.77-79℃，FAB MS[M+1]+35Cl，79Br482.9，484.9。
制备例4(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)
通过类似于制备例2中描述的方法用(-)2-(3，4-二氯苯基)哌嗪代替(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)哌嗪制备标题化合物，熔点97-100℃；FAB MS
实施例12-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[1，2-二氢-1-(甲磺酰基)螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基]-1-氧代丙基]-哌嗪(对映体B)
制备例4的产物(146mg，0.40mmol)和Hünig碱(0.11ml，0.80mmol)的冷二氯甲烷(3ml)溶液在-78℃用3-氯丙酰氯(0.038ml，0.40mmol)处理，温热至室温1小时。在反应混合物中加入1-甲磺酰基-螺(吲哚-3，4’-哌啶)(82mg，0.30mmol)(根据Ong等在J.Med.Chem.，26，(1983)，981-986页中的方法制备)，得到的混合物在室温下搅拌48小时。浓缩反应混合物，用硅胶色谱法纯化，用25∶1∶0.1二氯烷∶甲醇∶浓氨水洗脱，得到39mg标题化合物，为白色固体。
HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C35H41Cl2N4O4S]+683.2226，实测值683.2214。
实施例22-(3，4-二氯苯基)-1-[3-[3，4-二氢-4-氧代-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-基]-1-氧代丙基]-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(对映体B)
使用类似于实施例1中所述的方法，用6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4-哌啶](根据Yamato等在Chem.Pharm.Bull.，29(1981)，3494-3498页中描述的方法制备)代替其中的螺化合物，制备标题化合物。
HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C36H40Cl2N3O5]+664.2345，实测值664.2365。
实施例32-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[3-1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-氧代丙基]哌嗪(对映体B)
使用类似于实施例1中描述的方法，用1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮代替其中的螺化合物，制备标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C35H40Cl2N5O3]+648.2508，实测值648.2509。
权利要求
1.一种下式的化合物
其中每个X独立地选自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n是0-2，u是0-2；1是0-2；m是1，和y是1-3；或m是2，和y是0；每个Rc独立地选自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6，其前提是在基团
中不超过一个Rc不是氢；Rd独立地选自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4是-ORa，SRa，
-CN，
或
Rc`是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，其前提是不超过一个Rc`不是H；每个Ra和Rb独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基和烯丙基；其前提是当R4是-N(Rb)-C(O)-ORa时，Ra不是H；或当Ra和Rb与相同的氮连接时，则Ra和Rb与和它们相连的氮一起可形成4-7元环；每个R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb，
-SRa，和
其前提是在
或
中Ra不是H；或当R1和R2在环的相邻碳原子上时，它们可形成
其中n’是1或2；每个R3独立地选白H、C1-C6烷基，-CF3，-C2F5，
Cl，Br，I，F，-ORa，-OCF3或苯基；Ar1是杂芳基或取代的杂芳基、
或
Q是＝N-或＝CH-；Ar2是杂芳基、取代的杂芳基、
或
Z是
或
其中未取代的环中的氮任选地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季铵化或任选地作为N-氧化物(N-O-)存在；g和h独立地是0、1、2、3、4或5，其前提是g+h等于1、2、3、4或5；v是0、1或2；R26选自(1)共价键，(2)C1-3亚烷基，其未被取代或被选自＝O、-OH、-OR35、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基独立地选自-OH、-CN、卤素和-CF3，(3)S(O)k，(4)(C1-3亚烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亚烷基)，(6)S(O)kNH，(7)S(O)j-NR35，(8)S(O)j-NR35-(C1-2亚烷基)，(9)CONH，(10)CONR35-(C1-2亚烷基)，(11)CO2，和(12)CO2-(C1-2亚烷基)，其中j是1或2和k是0、1或2；R27是-NR37-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其前提是当R26是共价键和R28是C1-3烷基时，R27必须是NR37；R37选自(1)H，(2)C1-8直链或支链烷基，其未被取代或被-OR35、＝O、-NHCOR35、-NR35R36、-CN、卤素、-CF3、苯基或取代的苯基单取代或多取代，其中苯基上的取代基选自-OH、-CN、卤素和-CF3；(3)S(O)R38，其中R38是C1-6直链或支链烷基，其未被取代或被选自＝O、-CN、-OR35、-NR35R36、-NR36OR36、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基单、二或三取代，其中苯基上的取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NR35COR36、卤素、-CF3和C1-3烷基；(4)SO2R38，(5)COR38，(6)CO2R38，(7)CONR36R38；R28选自(1)共价键，(2)C1-3亚烷基，其未被取代或被选自＝O、-OR35、卤素、-CF3、苯基或单、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基独立地选自-OR35、卤素和-CF3。(3)S(O)k，(4)(C1-3亚烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亚烷基)，(6)NHS(O)j，(7)NH(C1-2亚烷基)-S(O)j，(8)S(O)jNR35，(9)S(O)j-NR35-(C1-2亚烷基)，(10)NHCO-(C1-2亚烷基)，(11)NR35CO，(12)NR35-(C1-2亚烷基)-CO，(13)C(CO)，和(14)(C1-2烷基)O(CO)；R29-R30被一起认为是下式环的2个连接原子
所述环是苯基、萘基或杂芳基，而其中苯基、萘基或杂芳基是未取代的或者单、二或三取代的，其中杂芳基选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基；并且其中取代基独立地选自(a)C1-6烷基，其是支链或直链的，未被取代或被羟基单或二取代，(b)＝O，(c)OR35，(d)卤素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR35R36，(i)NR35COR36，(i)NR35CO2R36，(k)NR35S(O)jR36，(l)CONR35R36，(m)COR35，(n)CO2R35，(o)S(O)jR35，(p)杂芳基，或单或二取代的杂芳基，其中杂芳基是如上定义的，并且取代基选自支链或直链的未被取代或被羟基单或二取代的C1-6烷基、＝O、OR35、CF3、-NO2、CN、NR35R36、NR35COR36、NR35CO2R36、NR35S(O)jR36、CONR35R36、COR35、CO2R35、S(O)jR35和苯基；R35和R36独立地选自(a)H，(b)C1-6烷基或单或二取代的C1-6烷基，其中取代基独立地选自未被取代或被-OH、C1-3烷基、-CN、卤素、-CF3或C1-4烷氧基取代的苯基；-OH；＝O、-CN；卤素或-CF3；(c)苯基、吡啶基或噻吩基，或单、二或三取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中取代基独立地选自-OH、C1-4烷基、-CN、卤素和-CF3；(d)C1-3烷氧基，或R35和R36连接在一起形成含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元单环饱和环，其中环是未取代的或是单或二取代的，其中取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、卤素和-CF3；q是1或2；X1是＝O或＝S；R39是-NRb-或-CH2-；R40是H、C1-C6烷基、＝O、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；J是碳，而R43、R44、R45和R46独立地选自H、-OH、＝O、-NR47R48或-NR47C(O)-NR47′R48，其中-NR47R48的氮任选地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季铵化或任选地作为N-氧化物存在；或R43和R44，或R44和R45一起形成碳-碳键；或R43和R44或R44和R45或R45和R46与和它们相连的碳原子一起形成芳基或杂芳基环，其中杂芳基是如上定义的，并且其中芳基或杂芳基是未取代的或者单、二或三取代的，其中取代基独立地选自(a)C1-6烷基，其是支链或非支链的，未被取代或被羟基单或二取代，(b)＝O，(c)OR47，(d)卤素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR47R48，(i)NR47COR48，(j)NR47CO2R48，(k)NR47S(O)jR48，(l)CONR47R48，(m)COR47，(n)CO2R47，(o)S(O)kR47，(p)杂芳基，或单或二取代的杂芳基，其中杂芳基是如上定义的，并且取代基选自支链或直链的未被取代或被羟基单或二取代的C1-6烷基、＝O、OR47、CF3、-NO2、CN、NR47R48、NR47COR48、NR47CO2R48、NR47S(O)jR48、CONR47R48、COR47、CO2R47、S(O)jR47和苯基；或R43、R44和R45是如上定义的，和J-R46是氧或S(O)i，其中i是0、1或2；和R47、R47′和R48独立地选自(a)H，(b)C1-6烷基或单或二取代的C1-6烷基，其中取代基独立地选自苯基、-OH、＝O、-CN、卤素或-CF3；(c)苯基、萘基，或单、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基独立地选自-OH、C1-3烷基、-CN、卤素和-CF3；和(d)C1-3烷氧基，或R47和R48连接在一起形成含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元单环饱和环，其中环是未取代的或是单或二取代的，其中取代基独立地选自-OH、＝O、-CN、卤素和-CF3；或它们的任何对映体或非对映体，或它们的可药用的盐。
2.权利要求1的化合物，其中m是1，每个X是＝O；l是0，n是1，u是0和y是1-3；Ar1是
或
其中Q是＝N-或＝CH-；每个X1独立地是-O-、-S-或-NRa-；每个X2独立地是＝CH-或-N＝；和n4是0或1；和Ar2是
或
3.权利要求2的化合物，其中Z是
或
4.权利要求1的化合物，其选自2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[1，2-二氢-1-(甲磺酰基)螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基]-1-氧代丙基]-哌嗪；2-(3，4-二氯苯基)-1-[3-[3，4-二氢-4-氧代-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-基]-1-氧代丙基]-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪；和2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[3-1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]-1-氧代丙基]哌嗪。
5.组合物，其含有神经激肽拮抗有效量的权利要求1的化合物和可药用的载体物质。
6.诱导神经激肽拮抗作用的方法，其包括向需要该作用的哺乳动物给药神经激肽拮抗有效量的权利要求1的化合物。
7.一种治疗慢性气道疾病，如哮喘和变应性疾病；炎性疾病，例如炎性肠道疾病、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎和风湿性关节炎；偏头痛；中枢神经系统疾病，例如抑郁、呕吐、精神病、痴呆和早老性痴呆；唐氏综合征；神经病；多发性硬化；眼病；结膜炎；自身免疫疾病；移植排斥反应；全身性红斑狼疮；胃肠疾病，例如克罗恩氏疾病和溃疡性结肠炎；膀胱功能疾病；循环疾病，例如心绞痛；雷诺病；咳嗽和疼痛的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及如下式(Ⅰ)的化合物,其中Z、R
文档编号C07D471/10GK1240447SQ97180629
公开日2000年1月5日 申请日期1997年12月18日 优先权日1997年12月18日
发明者K·D·麦科尔米克 申请人:先灵公司