专利名称：新的4－(1－哌嗪基)苯甲酸衍生物,其制备方法及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的用于治疗糖尿病的新的4-(1-哌嗪基)苯甲酸衍生物。
因此，本发明的主题是通式(I)的化合物、其溶剂化物及其药用盐
其中Ar选自—含6至14个碳原子的单、双或三环芳基，—杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、二苯并呋喃基、咔唑基和苯并噻嗪基，该Ar可带有1至3个选自如下的取代基C1-C8烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基或(C1-C8)烷基羰基氨基，或者两个这样的取代基形成亚甲二氧基，
R1、R2和R3各自独立地选自—氢原子，—C1-C8烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，—含3至8个碳原子的环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基或者(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，—C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基，或者R1与R1连接的氮原子和Ar基团形成选自如下的环二氢吲哚基、喹啉基、吲哚基和四氢喹啉基，R4、R5、R6各自独立地选自—氢原子，—C1-C8烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C14)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基或(C1-C8)烷基羰基氨基，两个这样的取代基可形成亚甲二氧基，各种芳基本身可被1至3个选自如下的取代基取代C1-C8烷基或C1-C8烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基和氨基。
可提及的芳基的例子有苯基、α-萘基、β-萘基和芴基。C1-C8烷基可以是直链或支链的。例如，可提及的有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。
C1-C8烷氧基也可是直链或支链的。例如，可提及的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。
卤素可选自氟、氯、溴和碘。
本发明还涉及通式(I)化合物的互变异构体、对映异构体、非对映异构体和差向异构体。
通式式(I)的化合物具有羧酸官能团并可成盐，它们可以作为与碱形成的盐的形式存在。
通式(I)化合物与碱形成的盐的例子包括药用盐如钠盐、钾盐、钙盐及其它同类的盐。
通式(I)的化合物还可与胺成盐以形成药用盐。例如，通式(I)的化合物可与葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺、乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉或赖氨酸成盐。
通式(I)的化合物具有碱性氮原子并可与无机或有机酸形成一价盐或二价盐。通式(I)化合物与酸形成的盐的例子包括药用盐，例如(并非穷举)，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、瑚珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐和磺酸盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。
本发明通式(I)的化合物中，可特别提及的优选化合物有4-{4-[2-(N-异丙基-N-苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸、4-{4-[2-(N-[2，6-二甲基苯基]氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸和4-{4-[2-(N-[2，6-二异丙基苯基]氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸。
本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法。本发明的制备方法包括使通式(II)的芳香胺与通式(III)的卤代酰卤反应，
其中Ar和R1定义如上，
其中Hal表示氯或溴原子，R2和R3定义如上，以形成通式(IV)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3和Hal定义如上，并且使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应
其中R4、R5和R6定义如上，而R7是氢原子或C1-C6烷基，该反应在碱性试剂如三乙胺的存在下进行，形成通式(VI)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定义如上。
当R7是烷基时，通式(VI)的化合物可用常规酸性或碱性条件水解，得到通式(I)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上。
式(V)的化合物是已知化合物。它们可按照V.Prelog和Z.Blazek在Collection Czechloslov.Chem.Communications6，211-24页(1934)描述的制备4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯的方法合成。
例如，R7是烷基的化合物(VI)在碱性试剂如稀氢氧化钠的存在下水解。
可通过将酸(I)与光学活性的碱形成的盐从溶剂如丙酮、乙酸乙酯或异丙醇中连续重结晶，然后用无机或有机酸按照常规方法将此盐置换为光学活性的酸，将式(I)化合物的对映体分离。
本发明的化合物可用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，这基于它们的降血糖作用，且在此活性剂量无毒性。
因此，本发明的主题还有药物组合物，其中含有本发明的化合物作活性成分。
本发明的药物组合物可作为用于非肠道、口服、直肠、透粘膜或透皮给药的形式提供。
因此，可提供的药的组合物形式有注射溶液剂或悬浮液剂或多剂量安瓿形式，普通或包衣片剂、糖衣片剂、胶囊剂、明胶胶囊剂、丸剂、扁囊剂、粉剂、栓剂、或直肠胶囊剂，其溶液或悬浮液，在极性溶剂中供经皮给药、经粘膜使用。
对于固体剂型来说，适于这些给药形式的赋形剂为纤维素衍生物或微晶纤维素、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉和乳糖。
对于直肠使用，可可油或聚乙二醇硬脂酸酯为优选的赋形剂。
对于非肠道使用，水、含水溶液、生理盐水或等渗溶液是最常用的载体。
依据治疗指征和给药途径以及患者的年龄和体重，剂量范围很宽。
下列实施例说明了式I化合物的制备。
实施例I4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸(5号化合物)的制备A制备2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺将34.5ml氯代乙酰氯滴加到50g4-氯苯胺和108g碳酸钾的400ml氯仿溶液中。
将此反应介质过滤并在1500ml水中回收此固体。搅拌1小时后，将此悬浮液中的固体过滤并用水彻底洗涤。
由此得到70.5g 2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺，为白色固体，熔点为169-170℃。
IR(KBr)1669cm-1(C＝O酰胺)1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δppm4.25(2H，s，CH2)，7.30(2H，d，苯基质子)，7.60(2H，d，苯基质子)，10.40(1H，s，NH)。
B制备4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸乙酯室温，搅拌下，将25g2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺，35.2g4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯和80g碳酸钾在300mlDMF中反应过夜。
将此反应介质过滤以分离不溶物质，并将如此得到的滤液倒入1000ml水中。结晶出固体。滤出此固体并用水洗涤，得到39g4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸乙酯，为固体，熔点为172-174℃。
IR(KBr)1686cm-1(C＝O酯)1H NNMR(DMSO-d6，200MHz)δppm1.20(3H，t，CH3)，2.50(4H，s，2CH2)，3.05(2H，s，CH2)，3.20δ54H，s，2CH2)，4.05(2H，q，CH2)，6.80(2H，d，苯基质子)，7.20(2H，d，苯基质子)，7.60(4H，m，苯基质子)，9.80(1H，s，NH)。
C4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸的制备将20g 4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸乙酯、165ml 1N氢氧化钠溶液和150ml乙醇加热回流并搅拌1小时。
用浓盐酸将此混合物酸化至pH5。结晶出固体。将此固体过滤并用乙醇洗涤，得到16.4g所需粗品化合物。在DMF/乙腈(1∶1)混合物中重结晶得到13.6g 4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸，为白色固体，熔点为263-265℃。
IR(KBr)1676cm-1(C＝O酸)1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δppm2.7(4H，s，2CH2)，3.20(2H，s，CH2)，3.40(4H，s，2CH2)，7.0(2H，d，苯基质子)，7.40(2H，d，苯基质子)，7.75(4H，m，苯基质子)，9.90(1H，s，NH)，12.40(1H，宽s，酸性OH)。
本发明混合物的化学式和特性见下表1。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
下面给出了药学试验的结果。
在NOSTZ大鼠中研究抗糖尿病活性式I化合物的抗糖尿病活性通过对链脲霉素诱发的大鼠非胰岛素依赖性糖尿病试验模型口服给药来测定。
通过给新生大鼠注射(出生的当天)链脲霉素获得非胰岛素依赖性糖尿病模型。
使用的糖尿病大鼠具有8周龄。从它们出生至试验那天，将这些动物放在动物房中，控制温度为21至22℃，它们接触固定的光线(早7点至晚7点)和黑暗(晚7点至早7点)循环。它们的食物由维持食物、水组成，而食物随意提供，只是在试验前进行2小时的禁食，期间将食物收回(吸收后状态)。
在白天，通过口服用被测产物治疗这些鼠。最后使用此产物2小时后，以及用戊巴比妥钠(Nembutal)麻醉30分钟后，在尾末端采集300μl血样。
表II给出了获得的主要结果。这些结果表明了式I化合物在引起糖尿病动物血糖降低的效果。
这些结果以D4(治疗第4天)与D0(治疗前)比较血糖的变化百分率表示。
权利要求
1.通式(I)的化合物、其溶剂化物及其药用盐
其中Ar选自—含6至14个碳原子的单、双或三环芳基，—杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、二苯并呋喃基、咔唑基和苯并噻嗪基，该Ar可带有1至3个选自如下的取代基C1-C8烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基或(C1-C8)烷基羰基氨基，或者两个这样的取代基形成 亚甲二氧基，R1、R2和R3各自独立地选自—氢原子，—C1-C8烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，—含3至8个碳原子的环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基或者(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，—C6-C14芳基、C6-C14杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基，或者R1与R1连接的氮原子和Ar基团形成选自如下的环二氢吲哚基、喹啉基、吲哚基和四氢喹啉基，R4、R5、R6各自独立地选自—氢原子，—C1-C8烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、C1-C8烷氧基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C14芳基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C14)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C14)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、羟基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨磺酰基或(C1-C8)烷基羰基氨基，两个这样的取代基可形成亚甲二氧基，各种芳基本身可被1至3个选自如下的取代基取代C1-C8烷基或C1-C8烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基和氨基。
2.权利要求1所述的化合物，它们是4-{4-[2-(N-异丙基-N-苯基氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸、4-{4-[2-(N-[2，6-二甲基苯基]氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸和4-{4-[2-(N-[2，6-二异丙基苯基]氨基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基}苯甲酸。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，包括使通式(II)的芳香胺与通式(III)的卤代酰卤反应
其中Ar和R1定义如上，
其中Hal表示氯或溴原子，R2和R3定义如上，形成通式(IV)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3和Hal定义如上，并且使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应
其中R4、R5和R6定义如上，而R7是氢原子或C1-C6烷基，该反应在碱性试剂如三乙胺的存在下进行，形成通式(VI)的化合物
其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定义如上，当R7是烷基时，水解通式(VI)的化合物，得到通式(I)的化合物。
4.含有权利要求1或2所述化合物作为活性成分的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中Ar、R
文档编号C07D295/14GK1245494SQ97181700
公开日2000年2月23日 申请日期1997年12月15日 优先权日1996年12月18日
发明者G·莫伊内特, G·波顿, L·多尔雷, M·凯戈尔特, D·梅桑格奥 申请人:默克专利股份公司