专利名称：制备旋光性氰醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种高效制备旋光性氰醇，更具体地说是旋光性N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(下文有时称作“旋光性AHPBN”)的方法，能有很高的收率。
按照本发明的旋光性AHPBN是一种重要的化合物，用作bestatin(一种抗癌药)、血管紧张肽原酶抑制剂(一种降压药物)、HIV-处理药等的中间体。
背景技术：
在“四面体快报”(Tetrahedron Letts.)29卷，3295页(1988)中述及的方法能作为选择性合成旋光性AHPBN的方法。
但是，该方法的缺点是选择性合成旋光性AHPBN需要昂贵的试剂，且要在-20℃或更低的极低温反应条件下进行，因此该方法不适宜工业化。另一方面，一种包括将N-(被保护)-L-苯丙氨醛与亚硫酸氢钠和氰化钾反应的方法(EP-A-211580)能在常温下实施，但该方法对旋光性反应产物的选择性却很差，且未发现能只将旋光性反应产物简易分离的工业方法，因此，只能以极低的收率得到旋光性反应产物。作为一种获得旋光性反应产物的方法，该方法也不可避免有费用昂贵的缺点。
本发明公开内容我们对这些问题做了认真的调查研究，因而发现了如下情况。通过在胺和有机溶剂存在下，对AHPBN的非对映异构体处理，能够使2位碳原子的构型转变，引起异构化反应，且通过将低溶解性的旋光物质取出，能使异构化反应连续进行，这样就能以高收率获得低溶解性旋光物质。当旋光性物质如(2R,3S)型AHPBN从含有AH-PBN非对映异构体的下述溶剂(a)和(b)中析出时，就能以很高的收率选择性析出所需的(2R,3S)型(a)一种单一醚溶剂，或一种醚溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂，(b)一种芳烃溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂。此外，还可通过将上述两种方法并用，较单独使用一种方法，获得更高收率的旋光性AHPBN。这样，本发明得以完成。
也就是说，本发明涉及下述方法(1)到(14):(1)一种制备下列通式(1)所示的旋光性氰醇的方法
其中R1和R2各自是氢原子或氨基保护基团，且*2位和*3位碳原子的构型如下当*2位的碳原子为R构型时，*3位碳原子为S构型，而当*2位碳原子为S构型时，*3位碳原子为R构型，该方法包括在胺和有机溶剂存在下，对N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的非对映异构体进行处理。(2)按上述方法(1)的方法，其中胺的用量，基于N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的摩尔数，为0.1到10mol％，且处理温度范围从0℃到回流温度。(3)按上述方法(1)的方法，其中有机溶剂为单一醚溶剂，醚溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂，单一芳烃溶剂，或芳烃溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂。(4)按上述方法(3)的方法，其中醚溶剂与脂肪烃溶剂和芳烃与脂肪烃溶剂的混合比各自是1∶0-6。(5)按上述方法(3)的方法，其中醚溶剂是异丙醚，脂肪烃溶剂是正庚烷，芳烃溶剂是甲苯。(6)按上述方法(1)到(3)的方法，其中胺为叔胺。(7)按上述方法(6)的方法，其中胺为三乙胺。(8)按上述方法(1)的方法，其中通式(1)中的R1或R2基团是一个取代的或未取代的苄氧羰基，而另一个则是氢原子。(9)一种制备旋光性氰醇的方法，包括在胺和有机溶剂存在下，对(2S,3S)-或(2R,3R)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理，分别得到相应的(2R,3S)型或(2S,3R)型。(10)一种制备(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的方法，包括在胺和混合比为1∶2-6的芳烃溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂存在下，对(2RS,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理。(11)一种制备(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的方法，包括在胺和有机溶剂存在下，对(2RS,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理，得到(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈，然后将此化合物水解。(12)按上述方法(11)的方法，其中的水解反应是在50℃到回流温度下，每份重量(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈，用3到20份体积10到40％无机酸水溶液来实施的。(13)一种制备(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的方法，包括从含有N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈非对映异构体的溶剂中，选择性析淀出(2R,3S)型，所述溶剂(a)是单一醚溶剂或醚溶剂与脂肪烃溶剂的混合溶剂，或(b)芳烃溶剂与脂肪烃溶剂的混合溶剂。(14)按上述方法(13)的方法，包括选择性析淀出(2R,3S)型后，经过滤收集析淀出的晶体，并在滤液中加入胺，由滤液中进一步得到(2R,3S)型。本发明最佳实施模式下面进一步详细解释本发明。
按照本发明，为了以高收率获得式(1)的旋光性氰醇，即苏型(2R,3S)-或(2S,3R)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈，有效方法是将N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(下文有时称作氰醇)的非对映异构体混合物用胺和有机溶剂处理。关于处理方法，如下文所详述，是将非对映异构体混合物与胺和有机溶剂接触，优选悬浮于胺和有机溶剂中。这样析出的旋光性氰醇晶体可用常规方法如过滤来收集。
(2RS,3R)型或(2RS,3S)型均可用作本发明所用的氰醇非对映异构体混合物，但优选(2RS,3S)型。通过本文所述方法，(2RS,3R)型和(2RS,3S)型非对映异构体可分别由D-苯丙氨醛和L-苯丙氨醛获得。可以采用任何比例作为各自对应旋光性物质的起始非对映异构体的混合比。只要是通过常规氰醇制备方法得到的任何混合物都可作为非对映异构体混合物。非对映异构体可以是湿晶体或干晶体。
不仅可以用上述混合物，在某些场合，也可用纯(2S,3S)或(2R,3R)型。(2S,3S)或(2R,3R)型也可分别由L-苯丙氨醛或D-苯丙氨醛制备，萃取后作为所需化合物。
非对映异构体混合物制备方法的实例如下所述。
(D或L)-N-(被保护)-苯丙氨醛溶解于卤代溶剂(如二氯甲烷，氯仿等)或酯溶剂(如乙酸乙酯等)，然后，在其中加入亚硫酸氢钠水溶液。冷却得到的溶液，然后将水和氢氰酸金属盐，如氰化钠、氰化钾等加入，从而在室温下合成出相应的氰醇。
反应完成后，分出有机层，用水洗涤，然后浓缩。在这种情况下，合成后的氰醇会结晶。若结晶困难，则可通过引入氰醇晶体的晶种，使结晶容易。这样，结晶后的氰醇可经过滤分离。氰醇能以湿晶体使用，或可以用常规方法干燥后，以干晶体使用。
在上述反应方法中，亚硫酸氢钠和氢氰酸金属盐的各自用量通常按每摩尔起始(D或L)-N-(被保护)-苯丙氨醛使用约1.0-1.2摩尔。
起始苯丙氨醛按“有机合成”(Org.Syn.),69,212-219或“四面体快报”(Tetra.Lett.),33,5029(1992)中所述方法，由苯丙氨醇合成。
在通式(1)中，氨基保护基团R1和R2不做特别限定，可以用所有熟知的氨基保护基团。氨基保护基团的优选实例是酰基型保护基团(包括氨酯型保护基团)，例如(1)低碳烷基(1-6个碳原子)-羰基，可以用1到多个卤原子取代，如乙酰基、三氟乙酰基等，(2)芳基羰基，如取代的[取代基硝基、1到6个碳原子的低碳烷基、卤原子等]或未取代的苯甲酰基、邻苯二甲酰基等，和(3)1到12个碳原子的酰基型保护基团，如取代的(取代基硝基、1到6个碳原子的低碳烷基、卤原子等)或未取代的苄氧羰基、1到6个碳原子的烷氧羰基，成氨酯型酰基保护基团[例如环(5到6个碳原子)-烷酰氧羰基等]，和类似物。其它保护基团，例如可以是苄基、取代的[取代基硝基，1到6个碳原子的低碳烷基，卤原子等]或未取代的芳基磺酰基、邻硝基苯磺酰基、三苯甲基等。氨基保护基团更优选的实例是1到8个碳原子的氨酯型保护基团，如叔丁氧羰基等。其中特别优选的是取代的[取代基硝基，1到6个碳原子的低碳烷基，卤原子等]和未取代的苄氧羰基基团。
尽管本发明中进行处理的方法可以是液浸法、悬浮法等，只要此方法能将起始氰醇非对映异构体混合物与存在胺的有机溶剂接触，但优选悬浮法。处理时间不做特别限定，但优选30分钟或更长时间，因时间过短，则旋光性物质的纯度不能有效改进，处理时间更优选为1到10个小时。
至于处理温度，通常是在0℃到回流温度下进行处理，优选室温到70℃。
至于胺的用量，按每摩尔氰醇非对映异构体混合物计，提供0.1到10mol％，优选0.5到8mol％，最优选1.0到5mol％的量。
虽然对所用胺种类不做特别限定，但优选有一到三个1到6个碳原子的低碳烷基取代基的一、二或三取代胺。胺的具体实例是伯胺如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺等；仲胺如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺等；和叔胺如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺等。用三个1到4个碳原子烷基取代的叔胺，如三乙胺等，因其易于处理，所以特别优选。
醚溶剂或芳烃溶剂可以单独用作本发明处理过程所用的有机溶剂，但优选使用这类溶剂与另外溶剂组成的混合溶剂。优选脂肪烃溶剂作为与其混合的另外溶剂。
醚溶剂的具体优选实例是低碳烷基(C1-C4)醚如异丙醚、乙醚、叔丁基甲基醚等。特别优选异丙醚。
脂肪烃溶剂包括C5-C10脂肪烃溶剂，如正己烷、正庚烷、正辛烷等，且特别优选正庚烷。芳烃溶剂包括甲苯、二甲苯、苯型溶剂(未取代苯或者C1-C6低碳烷基或卤取代苯)等，优选甲苯。
特别优选的混合溶剂是异丙醚与正庚烷的混合溶剂或甲苯与正庚烷的混合溶剂，最优选甲苯与正庚烷的混合溶剂。
醚溶剂与脂肪烃溶剂的混合比通常为1∶0-6(体积)，优选约1∶1-2(体积)。芳烃溶剂与脂肪烃溶剂的混合比通常为1∶0-6(体积)，优选1∶2-6(体积)，更优选约1∶4(体积)。单独使用醚溶剂、使用它的混合溶剂、单独使用芳烃溶剂、或使用它的混合溶剂时，其用量按每份重量氰醇非对映异构体混合物优选用1到10份体积。
在本发明中，可通过将氰醇非对映异构体混合物加入到上述醚溶剂、醚溶剂与脂肪烃溶剂的混合溶剂、或芳烃溶剂与脂肪烃溶剂的混合溶剂，不需用胺就能制备式(1)的旋光性氰醇，且能选择性析出旋光性氰醇，例如(2R,3S)型。这样的方法可采用与上述使用胺和有机溶剂方法相同的方式实施。
此外，也可以是下述方法，在采用前述方法，通过选择性析出得到旋光性氰醇后，回收结晶的旋光性氰醇，再向留下的滤液中加入胺，按前述相同方法实施，从而自留下的滤液中进一步获得旋光性氰醇晶体。
通过本发明方法的处理，能获得在有机溶剂如醚溶剂中溶解度较低的旋光性物质，其纯度比起始氰醇非对映异构体混合物中相应非对映异构体的纯度要高。例如，当起始化合物是(2RS,3S)型时，可得到高纯度(2R,3S)型，按照需要，还可通过反复重复按本发明的处理过程，获得90％或更高纯度的(2R,3S)型，优选97％或更高，更优选99％或更高。
旋光性苏型(2R,3S)-或(2S,3R)-3-(被保护)-氨基-2-羟基-4苯基丁酸可以通过将上述方式得到的即苏型(2R,3S)型或(2S,3R)型式(1)旋光性氰醇例如按GB-A-1510477所述方法进行水解来合成，也就是说，在室温至回流温度下，优选50℃到回流温度下，按每份重量旋光性氰醇使用1到30份体积，优选3到20份体积酸水溶液，优选无机酸水溶液(例如盐酸，硫酸等)，可以单独使用酸水溶液，也可有有机溶剂(例如二噁烷，四氢呋喃等)作为混合溶剂，将旋光性氰醇水解的方法。通常，酸水溶液的浓度约为5-50％，优选10-40％。
下面将参照参考实施例和实施例，对本发明作具体说明，但并不受其限制。参考实施例合成苄氧羰基-苯丙氨醛45.6g(160mmol)L-苄氧羰基-苯丙氨醇和10mg TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)溶解于480ml氯甲烷中，向其中加入16.5g溴化钠于80ml水中的溶液。39.2g碳酸氢钠和100.64g 12％次氯酸钠水溶液加入到水中，使其完全溶解，在0-10℃下，将得到的溶液滴加入上述水溶液。在0-10℃下，进行反应1小时后，将反应溶液静置，分出有机层，用208ml 1.33g碘化钾于10％硫酸氢钾溶液中的溶液、107ml 10％硫代硫酸钠溶液和100ml水洗涤，然后浓缩。浓缩液可用于后续反应，或者在浓缩液中加入500ml正庚烷，使苄氧羰基-苯丙氨醛结晶，得到晶体。
干燥晶体44.66g，收率92％。1H NMR(CDCl3)δ3.15(d,2H),4.52(q,1H),5.12(s,2H),5.24(d,1H),7.12-7.35(m,10H),9.65(S,1H).参考实施例2合成氰醇非对映异构体混合物47.19(147.2mmol)L-苄氧羰基-苯丙氨醛溶解于520ml乙酸乙酯中，向其加入19.96g亚硫酸氢钠于160ml水中的溶液。得到的溶液冷却至0-10℃，然后滴加9.08g氰化钠于160ml水中的溶液。滴加完毕后，将得到的混合物回温至室温，进行反应6至8小时。反应完成后，分出有机相，然后用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱去水份。滤出硫酸钠，并浓缩滤液。浓缩液可直接用于后续反应。通过在浓缩液中加300ml异丙醚和100ml正庚烷，将氰醇结晶。过滤收集晶体，减压和室温下干燥。
干燥晶体41.35g按苯丙氨醛计的收率90.5％由HPLC分析结果发现，得到的晶体是(2R,3S)型(苏型)和(2S,3S)型(赤型)以65∶35比例的混合物。
20D=-69.9°(C=1,CH3OH)参考实施例3合成氰醇非对映异构体混合物将11.4g焦亚硫酸氢钠于100ml水中的溶液，于室温下加入到28.3gN-苄氧羰基-L-苯丙氨醛于100ml乙酸乙酯中的溶液中，并搅拌1小时。然后滴加4.9g氰化钠于40ml水中的溶液，在室温下进行反应2小时。反应完成后，分出有机层，用60ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，滤液减压下浓缩，得到浓缩残留物3-(苄氧羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁腈。由HPLC分析结果发现，得到的混合物是(2R,3S)型(苏型)和(2S,3S)型(赤型)以64∶36比例的混合物。实施例1合成(2R,3S)旋光性氰醇ⅰ)在37.2g参考实施例2得到的苏-赤型混合物(苏型∶赤型=65∶35)中，加入335g异丙醚，得到的悬浮液于45℃恒温5小时。将悬浮液冷却至室温，析出的晶体经过滤收集，用异丙醚洗涤。室温和减压下干燥晶体。
干燥晶体22.44g(收率55.0％)。
由HPLC分析结果发现，得到的晶体是苏型和赤型以98∶2比例的混合物。
20D=-80.5°(C=1,CH3OH)ⅱ)当在滤液中加入0.09g三乙胺且将得到的混合物于50℃下搅拌10小时时，有晶体缓慢析出。混合物冷却至室温后，过滤收集晶体，用异丙醚洗涤，室温下减压干燥晶体。
干燥晶体7.85g(按ⅰ)和ⅱ)计的总收率76.0％由HPLC分析发现，得到的晶体是93∶7比例的苏型和赤型混合物。
20D=-79.8°(C=1,CH3OH)实施例2合成(2R,3S)-旋光性氰醇在13.0g参考实施例2得到的苏-赤型混合物(苏型∶赤型=65∶35)中，加入39g异丙醚和0.11g三乙胺，得到的悬浮液于50℃恒温5小时。将悬浮液冷却至室温，析出的晶体经过滤收集，用异丙醚洗涤。室温和减压下干燥晶体。
干燥晶体10.58g(收率76.8％)。
由HPLC分析结果发现，得到的晶体是苏型和赤型以98∶2比例的混合物。
20D=-80.6°(C=1,CH3OH)实施例3合成(2R-3S)-旋光性氰醇在5.0g参考实施例2得到的苏-赤型混合物(苏型∶赤型=65∶35)中，加入15g异丙醚、15g正庚烷和0.04g三乙胺，得到的悬浮液于50℃恒温43小时。将悬浮液冷却至室温，析出的晶体经过滤收集，用异丙醚洗涤。室温和减压下干燥晶体。
干燥晶体4.34g(收率86.8％)。
由HPLC分析结果发现，得到的晶体是苏型和赤型以99∶1比例的混合物。
20D=-81.0°(C=1,CH3OH)200 MHz1H NMR (CDCl3)δ3.01(m,2H),4.04(b,1H),4.49(b,1H),4.56(b,1H),5.06(s,2H),5.30(d,1H),7.16-7.35(m,10H).实施例4合成(2R,3S)-旋光性氰醇在参考实施例3得到的非对映异构体混合物(苏型∶赤型=64∶36)中，加入40ml甲苯，再加入160ml正庚烷，并搅拌。然后加入0.5g三乙胺，得到的混合物于45-50℃搅拌下加热2小时。析出的晶体经过滤收集，用正庚烷洗涤，然后干燥，得到27.9g(收率90％)所需化合物(2R,3S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁腈，为白色晶体。由HPLC分析结果发现，得到的晶体为95∶5比例的苏型和赤型混合物。M.p.109-110℃.[α]20D=-80.2°(C=1,CH3OH).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.01(m,2H),4.04(b,1H),4.49(b,1H),4.56(b,1H),5.06(s,2H),5.30(d,1H),7.16-7.35(m,10H).
如上所示，分析结果与实施例3得到的数据一致。实施例5合成(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸在10.0g采用与实施例3相同步骤得到的(2R,3S)-旋光性氰醇(苏型∶赤型=99∶1)中，加入85ml二噁烷和85ml 35％盐酸，然后于80℃下，加热处理7小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，加入100ml异丙醚，并搅拌。然后，分出水层，浓缩至干，然后加入55ml水，得到的混合物用28％氨水调节至PH6。混合物于室温下搅拌6小时后，析出的晶体经过滤收集，用水洗涤。于50℃下减压干燥晶体。
干燥晶体6.01g(收率95.54％)由HPLC分析结果发现，得到的晶体是99.7∶0.3比例的苏型和赤型混合物。
20D=-31.7°(C=1,AcOH)工业应用本发明使高收率高效生产旋光性氰醇成为可能。按本发明得到的旋光性氰醇是一种重要化合物，用作合成bestatin(一种抗癌药物)、血管紧张肽原酶抑制剂(一种降压药物)、HIV-治疗药等的中间体。
权利要求
1．一种制备下列通式(1)所示的旋光性氰醇的方法
其中R1和R2各自是氢原子或氨基保护基团，且*2位和*3位碳原子的构型如下当*2位的碳原子为R构型时，*3位碳原子为S构型，而当*2位碳原子为S构型时，*3位碳原子为R构型，该方法包括在胺和有机溶剂存在下，对N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的非对映异构体进行处理。
2．按权利要求1的方法，其中胺的用量，基于N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的摩尔数，为0.1到10mol％，且处理温度范围从0℃到回流温度。
3．按权利要求1的方法，其中有机溶剂为单一醚溶剂，醚溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂，单一芳烃溶剂，或芳烃溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂。
4．按权利要求3的方法，其中醚溶剂与脂肪烃溶剂和芳烃与脂肪烃溶剂的混合比各自是1∶0-6。
5．按权利要求3的方法，其中醚溶剂是异丙醚，脂肪烃溶剂是正庚烷，芳烃溶剂是甲苯。
6．按权利要求1到3任一项的方法，其中胺为叔胺。
7．按权利要求6的方法，其中胺为三乙胺。
8．按权利要求1的方法，其中通式(1)中的R1或R2基团是一个取代的或未取代的苄氧羰基，而另一个则是氢原子。
9．一种制备旋光性氰醇的方法，包括在胺和有机溶剂存在下，对(2S,3S)-或(2R,3R)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理，分别得到相应的(2R,3S)型或(2S,3R)型。
10．一种制备(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的方法，包括在胺和混合比为1∶2-6的芳烃溶剂和脂肪烃溶剂的混合溶剂存在下，对(2RS,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理。
11．一种制备(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的方法，包括在胺和有机溶剂存在下，对(2RS,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈进行处理，得到(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈，然后将此化合物水解。
12．按权利要求11的方法，其中的水解反应是在50℃到回流温度下，每份重量(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈，用3到20份体积10到40％无机酸水溶液来进行的。
13．一种制备(2R,3S)-N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈的方法，包括从含有N-(被保护)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁腈非对映异构体的溶剂中，选择性析淀出(2R,3S)型，所述溶剂(a)是单一醚溶剂或醚溶剂与脂肪烃溶剂的混合溶剂，或(b)芳烃溶剂与脂肪烃溶剂的混合溶剂。
14．按权利要求13的方法，包括选择性析淀出(2R,3S)型后，经过滤收集析淀出的晶体，并在滤液中加入胺，由滤液中进一步得到(2R,3S)型。
全文摘要
下面通式(1)所示的旋光性氰醇,其中R1和R2各自是氢原子或氨基保护基团,且*2位*3位碳原子的构型如下:当*2位的碳原子为R构型时,*3位碳原子为S构型,而当*2位碳原子为S构型时,*3位碳原子为R构型,通过将其中一种旋光性氰醇结晶,同时在胺和有机溶剂存在下,对氰醇非对映异构体处理来改变2位碳原子的构型,引起异构化反应的方法来高效制备式(1)氰醇。
文档编号C07C255/43GK1205003SQ97191386
公开日1999年1月13日 申请日期1997年2月7日 优先权日1996年2月8日
发明者宫泽嘉延, 腰越太一, 大川幸一, 关根丈司, 佐伯真一郎 申请人:日本化药株式会社