专利名称:治疗血栓形成疾病的吡咯烷、哌啶和六氢吖庚因的甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域:
本发明背景血小板集聚组成由血管损伤诱导的最初止血应答以阻止流血,然而,这个正常止血过程的病理延伸能够导致血栓的形成,最终,血小板集聚的通常途径是纤维蛋白原结合到激活即暴露的血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)上,因此,纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上的干扰剂抑制血小板集聚。所以,这些干扰剂用于治疗血小板介导的血栓形成疾病,如动脉和静脉的血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、伴随溶血栓疗法和血管成形术的再闭合、炎症和各种血管闭合疾病。色质(如ADP、胶原和凝血酶)将激活功能区暴露于纤维蛋白原的两个不同肽区域(α-链Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-链His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAGDV,γ400-411)而激活纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)。因为这些肽片段本身已显示抑制纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上的作用,所以这些片段的模拟物也将用作拮抗剂。事实上,本发明之前,基于RGD拮抗剂的效力已经揭示了其抑制纤维蛋白原结合到GPIIb/IIIa上并抑制血小板集聚的作用,例如,RO438857(L.Alig,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1992,35,4393)对在体外由凝血酶引起的血小板集聚具有0.094μM的IC50值。一些这样的拮抗剂也已显示体内抗血栓形成剂的效力,并且有时用在协同纤维蛋白溶解疗法中,例如,t-PA或链激酶(J.A.Zablocki,Current Pharmaceutical Design 1995,1,533)。正如下文描述的药物研究结果所示,本发明化合物显示阻断纤维蛋白原结合到独立的GPIIb/IIIa(IC50为0.0002-1.39μM)上的能力,在各种血小板色质存在下抑制体外血小板集聚(0.019-65.0μM,与凝血酶比较),并在动物模型中进一步抑制体内血小板集聚。此外,正如这些抑制剂的前辈已经显示的那样,它们在动物血栓形成模型中显示了效力(“作为抗血栓形成的化合物3-哌啶甲酸衍生物”1994.3.16申请、申请系列号为08/213772)。本发明化合物通过对血小板集聚预防能力的功效显示了抗血栓形成剂的效力,此外,因为本发明化合物抑制整联蛋白-介导的细胞-细胞或细胞-母体的黏附,所以它们也可以用于对抗炎症、骨再吸作用、肿瘤细胞转移病变等等(D.Cox.Drug News&Perspectives 1995,8,197)。
R2选自H、烷基或酰基中的任何基团,优选R2是氢;R5是H或C(O)NHQ(CHW)rCO2R8;其中Q选自CH2、CH-芳基、CH-杂芳基、CH-取代的杂芳基或CH-烷基;优选Q是CH2、CH-取代的杂芳基或CH-杂芳基;W选自H或N(R6)T-R7,优选当Q是CH时W是H,当Q是CH2时W是N(R6)T-R7;其中,R6选自H、烷基或酰基中的任何基团,优选R6是氢;T选自C(O)、C(N-CH)或SO2,优选T是C(O),和R7选自烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或氨基烷基中的任何一种;和R8选自H、烷基或芳烷基,优选R8是氢;m是整数1、2或3,优选m是整数1或2;X选自C(O)、C(O)O、C(O)NH、CH2或SO2中的任何一种;n是整数1、2或3;r是0或1;R1选自H或环烷基;Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(COR4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸中的任何一种;条件是当Y是(CH2)p和p是2时,X不是C(O)或当X是C(O)时,或者R1不是H、或者R2不是H,和条件是当Y是(CH(CO2R4)CH2)q时,X不是C(O)或CH2;p是2或3;q是1、2或3,优选q是1;R3是烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、芳烷基或杂芳基;R4是H或烷基或环烷基,优选R4是H;Z是CO2H、CO2烷基、SO3H、PO3H2或5-四唑;条件是R5和R10中至少有一个是氢。
优选基团C(O)N(R1)YZ结合到中心氮杂环3-或4-位(大于5元环时的4-位)环碳原子上,最优选结合到3-位上。
除非另有说明,在此所用的无论单独或作为取代基部分使用的烷基和烷氧基包括具有1-8个碳原子的直链或支链,例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是前面所述直链或支链烷基所形成的氧醚。环烷基含有5-8个环碳原子,优选含有6-7个碳原子。
在此单独使用或与其它术语结合使用的术语“芳基”、“杂芳基”或“取代的杂芳基”是指芳香或杂芳香基团,如苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或喹啉基、其中的取代基是烷基,术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
在此所用的术语“酰基”是指具有2-6个碳原子、衍生于除去羟基的有机酸的有机基团。
本发明化合物也可以药用盐的形式存在,药用盐通常是其中在1-哌啶(吡咯烷、哌嗪)取代基中的氮被无机或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、pamoic酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。
特别优选的本发明化合物包括表1中所示的那些化合物,其中“Subst”是指基团C(O)N(R1)YCO2H结合到中心氮杂环的位置,其中数字“3”后面的符号“R”是指绝对构型(Cahn-Ingold-Prelog规则),这些没有任何特定构型的数字是外消旋混合物。
表1 #SubstmnXR1R2YZ13 22C(O)HHCH(Ph)CH2CH23 12NHCOHHCH2CHMe CH33 12OC(O) HH(R)-CH(CO2Me)CH2CH43 21C(O)HHCH(3-Me-Ph)CH2CH54 22C(O)HHCH(Me)CH2CH64 22C(O)HHCH(4-CO2H-Ph)CH2CH73 22C(O)HMeCH2CH2CH8 见结构93 22C(O)HHCH(Me3Si-乙炔基)CH2CH10见结构11 3R 22CO HHCH2CH(OH)CH12 322SO2HHCH2CH2CH13见结构14 322CO HMeCH(3,4-OCH2O-Ph)CH2N15 322CO HMeCH(3-喹啉基)CH2N16 3R 22CO HH S-CH(3,4-OCH2O-Ph)CH2CH17 323CO HH CH(3-喹啉基)CH2CH18 3R 22CO HH S-CH(3-喹啉基)CH2CH19 3R 22CO HH S-CH(t-丁基乙炔基)CH2CH20 322CH2HH S-CH(3,4-OCH2O-Ph)CH2CH21 3R 22CO HH S-CH(3-吡啶基)CH2CH 其中R5是氢、R10是C(O)N(R1)YZ、M是(CH2)m和A是哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基或NHR2的本发明化合物可以如路线AA所示方法制备。在该流程图中,可以在DIC/HOBT和叔胺存在下,用树脂-结合的4-哌啶丙酸处理3-哌啶甲酸烯丙酯(外消旋混合物或独立的对映体),然后通过以钯为媒介的催化剂除去烯丙酯,继续重复的偶合过程,用三甲基甲硅烷醇酸(silanolate)钾皂化,得到最终产物(例如化合物1)。依此类推,通过使固体支持的胺(醇)与氯甲酸对硝基苯酯反应,然后与3-哌啶甲酸乙酯反应(S.M.Hutchins,Tetrahedron Lett.1994,35,4055)制备基于尿素和氨基甲酸乙酯对于叔酰胺(化合物2和3)的置换物。
三取代的3-氨基丙酸酯中间体用改进的克及文纳盖尔方法(SchemeAG;E.Profft,J.Prakt.Chem.1965,30,18),随后通过费希尔羧酸产物(在市场上买不到时)的酯化制备。这些中间体通过外消旋苯基乙酰胺(如中间体AG3)的青霉素酰胺酶拆分以富含对映体的形式制备(V.A.Soloshonok,TetrahedronAsymmetry 1995,6,1601),这里,在所需S-对映体留存在苯基乙酰基上的同时,用酰胺酶水解不需要的R-对映体,正如J.A.Zablocki,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,2378中所述,拆分也可以在外消旋三取代的3-N-Boc-氨基丙酸的(-)-麻黄碱盐上进行。3-哌啶甲酸乙酯和4-哌啶甲酸乙酯是可以购得的中间体。
通过用吡咯烷-3-羧酸甲酯和六氢吖庚因-3-羧酸甲酯中间体的固相合成,将类似物从AA2转化为AA3(路线AA)制备合成的3-哌啶甲酰胺的5-和7-元环类似物(分别为4和17)。如H.Rapoport,有机化学杂志(J.Org.Chem.),1974,39,893中所述制备吡咯烷-3-羧酸甲酯和六氢吖庚因-3-羧酸甲酯。例如使N-苄基六氢吖庚因-2-酮与异丙基氨基化锂/碳酸二乙酯反应,用氢化锂铝将该产物还原,得到N-苄基-3-羟基甲基六氢吖庚因。通过氢解(H2,Pd-C,MeOH)、氮保护的(碳酸二叔丁酯/氢氧化钠)和用三氧化铬氧化的醇除去苄基,得到N-Boc-六氢吖庚因-3-羧酸。用HCl/MeOH进行羧酸的酯化除去Boc基团,得到六氢吖庚因-3-羧酸甲酯。
如路线AB中所示,根据S.G.Gilbreath,美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),1988,110,6172中所述制备哌嗪类似物。如Scheme AC;S.J.Wittenberger,有机化学杂志(J.Org.Chem.),1993,58,4139中所述,用叠氮三甲基甲硅烷/二丁基氧化锡从相应的腈制备四唑(13)。这里腈前体AC2通过标准酰胺键与3-氨基丙腈偶合制备,并在最终合成步骤中用以二氧化铂为媒介的氢化将其还原(W.J.Hoekstra,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,1582)。
N-甲基哌啶类似物能够通过基于Fmoc的固相肽合成技术如路线AD所示方法制备(P.Sieber,Tetrahedron Lett.1987,28,6147),由20%哌啶/DMF使Fmoc保护基裂解,用DIC/HOBT/DMF偶合,用95%TFA从树脂上除去最终产物。
如路线AE所示方法制备磺酰胺12,如J.I.DeGaw,杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),1966,3,90中所述,通过氢化/保护这两个步骤从4-吡啶乙磺酸分两步分离中间体AE1,然后在标准亚硫酰氯条件下,使其氯化(P.J.Hearst,有机合成(Org.Syn.),1950,30,58),得到AE2,然后,用标准液相合成使中间体AE2向最终产物方向进行(W.J.Hoekstra,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,1582)。
如路线AF所示方法制备哌啶丙基-3-哌啶甲酰胺20,用标准Boc-ON条件对酯AF1进行Boc保护(D.S.Tarbell,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1972,69,730),然后,用DiBAL-H/THF将其还原成相应的伯醇(E.Winterfeldt,Synthesis1975,617),得到中间体AF2。用p-TsCl将该化合物转化成其相应的甲苯磺酸酯AF3(L.F.Awad,日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Jpn.),1986,59,1587),然后,在标准条件下(苯/加热;I.Seki,日本化学药学通报(Chem.Pharm.Bull.Jpn.),1970,18,1104),用中间体AF3烷基化3-哌啶甲酸乙酯。
通过外消旋物(如其相应的D-酒石酸盐)的手性拆分(A.M.Akkerman,Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1951,70,899)分离富含对映体的R-(-)3-哌啶甲酸乙酯。路线AA 路线AB 路线AC 路线AD 路线AE 路线AF 路线AG 特别优选的本发明化合物包括在表1(和表2)中所示的那些化合物,其中,在数字“3”后面的符号“R”表示绝对构型(Cahn-Ingold-Prelog规则)。
表II #nR1R2R3222HHNHCONH(3-MeOPh)232HHNHCOOCH2Ph242HHNHCOOCH2(3-ClPh)252HHNHSO2CH2Ph262HHNHCONH(3,5-二MeOPh)27 见下列结构282HHNHCONH(2-萘基)29 见下列结构302HHNHCONHCH2CH2Ph312H6-Me-3-吡啶基H322H5-Br-3-吡啶基H332CH(NH) 3-吡啶基 H 其中R5是C(O)NHQ(CHW)rCO2R8,R10是H,M是哌啶-1-基和A是 的本发明二氨基丙酸拮抗物可以如在路线AH中所示方法制备,用HBTU活化的AH1酰化N-α-Z-二氨基丙酸甲酯,通过氢解除去Z基团,得到AH2(Z基团留在化合物23中),然后,使所得伯胺与所需的异氰酸酯反应(或若为得到24、则与氯甲酸烷基酯反应,若为得到25,则与烷基磺酰氯反应),得到AH3。用HCl除去中间体AH3的Boc基团,并用HBTU活化的AH4酰化得到的仲胺,得到AH5。用氢氧化锂使该产物皂化,并用HCl除去Boc基团,得到化合物22。路线AH
本发明基于二哌啶-脲的拮抗物可以如路线AJ所示方法制备,中间体AJ1如路线AG所示方法制备,用氯甲酸对硝基苯酯酰化AJ1,然后与Boc二哌啶反应(合成,参见W.Bondinell,Patent application WO 94/14776)。用氢氧化锂使酯AJ2皂化,并用HCl除去Boc基团,得到化合物27。取代的哌啶醛中间体如AK2通过氢化锂铝还原其相应的烟酸甲酯(AK1),随后用二氧化锰(路线AK)氧化来制备。然后,如路线AG所示,将醛转化成β-氨基酸。甲脒AL3如路线AL所示方法制备,如M.K.Scott所述(医学化学杂志(J.Med.Chem.),1983,26,534),用亚氨甲酸乙酯(ethyl formimidate)酰化胺AL1,用4N HCl皂化酯AL2(RT,20小时),得到化合物33。三取代β-氨基酸型拮抗剂如路线AM所示方法制备,用HBTU活化的AM1酰化再溶解的6-甲基-吡啶-β-氨基酯,并用HCl处理偶合产物,得到胺AM2。用HBTU活化的AM4使胺酰化,皂化酯并用HCl除去Boc基团,得到化合物31。路线AJ 路线AK 路线AL 路线AM
按照常规药物配制技术,将作为活性成分的一种或多种本发明式(I)化合物或其盐与药用载体混合制备本发明药物组合物,其中的载体根据给药(例如,口服或肠胃外给药如肌肉注射)所需剂型可以有各种形式。在制备口服剂型中,可以使用任何常用药物介质,然而,对于液体口服制剂,如,悬浮液、酏剂和溶液来说,合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、矫臭剂、防腐剂、着色剂等类似物;对于固体口服制剂,如粉剂、胶囊、caplet、gelcaps和片剂来说,合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒剂、润滑剂、粘合剂、分裂剂等类似物。由于片剂和胶囊易于给药,因此,它们代表最方便的口服剂量单位形式,其中,显然使用固体药用载体。如果需要,片剂可以通过标准技术糖包衣或肠包衣。对于肠胃外给药,载体通常含有消毒水,还可以包括例如为助溶或防腐目的的全部其它成分。也可以制备注射悬浮液,其中,可以使用合适的液体载体、悬浮剂等类似物。本发明药物组合物每剂量单位(如片剂、胶囊、粉剂、注射液、茶匙等等)将含有对于输送如上所述有效剂量所必需的活性成分量。本发明药物组合物含有每单位剂量单位(如片剂、胶囊、粉剂、注射液、茶匙等等)大约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg),并可以定为约0.1-300mg/kg/日(优选1-50mg/kg/日)的剂量。然而,剂量可以根据患者的需要、所治疗疾病的严重程度和所用的化合物而改变,可以应用日给药剂量或后周期剂量。生物学本发明化合物干扰纤维蛋白原结合到糖蛋白IIb/IIIa上,从而,抑制血小板集聚。因此,所述化合物用于治疗血小板介导的血栓形成疾病,如动脉和静脉的血栓形成、急性心肌梗塞、伴随溶血栓疗法和血管成形术的再闭合、炎症和各种血管闭合疾病。因为最终正常血小板集聚通道是纤维蛋白原的结合以激活即暴露GPIIb/IIIa,抑制该结合表示貌似的抗血栓形成通道,通过ADP、胶原和凝血酶激活受体,将结合功能区暴露于纤维蛋白原的两个不同肽区域α-链Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-链400-411。正如下文描述的药物研究结果所示,本发明化合物显示阻断纤维蛋白原结合到独立的GPIIb/IIIa(IC50′s为0.0002-1.39μM)上的能力,在各种血小板色质存在下抑制体外血小板集聚(0.019-65.0μM,与凝血酶比较),并在动物模型中进一步抑制体内血小板集聚。固相纯化糖蛋白IIB/IIIA体外结合试验在pH 7.4下,利用于10mM HEPES、150mM NaCl中的1mM RGD-亲和性纯的GPIIb/IIIa(有效范围0.5-10μg/ml)以50μl/孔铺于96孔Immulon-2微量滴定板(Dynatech-Immulon)中,盖上该滴定板并在4℃下孵育过夜。弃去GPIIb/IIa溶液,加入150μl 5%BSA,并在室温下孵育1-3小时,用改进的台罗德氏缓冲液全面地洗涤该滴定板,将2×最终浓度的生物素化的纤维蛋白原(25μl/孔)加到含有试验化合物(25μl/孔)的滴定板孔中,盖上该滴定板并在室温下孵育2-4小时,在孵育完成的20分钟前,加入一滴试剂A(Vecta Stain ABC Horse RadishPeroxidase Kit,Vector Laboratories,Inc.)和一滴试剂B,使其与5ml改进的台罗德氏缓冲液混合,并使其静止,弃去配体溶液,用改进的台罗德氏缓冲液洗涤该滴定板(5×200μl/孔),加入Vecta Stain HRP Biotin-Avidin试剂(50μl/孔,如上制备),并在室温下孵育15分钟,弃去Vecta Stain溶液,并用改进的台罗德氏缓冲液洗涤(5×200μl/孔),加入显影缓冲液(10ml 50mM柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液@pH5.3,6mg邻亚苯基二胺,6μl30%H2O2;50μl/孔),并在室温下孵育3-5分钟,然后,加入2N H2SO4(50μl/孔),在490nm处读吸收值,结果显示于表III和IV中。体外抑制凝血酶诱导、凝胶过滤的血小板集聚试验以化合物处理血小板浓度相对于空白处理血小板浓度透光性的增加计算血小板集聚的百分率,管中含有0.13M柠檬酸钠的人血得自于无药的、正常的给予体,通过在25℃下,以200×g的转速离心全血10分钟收集血小板富集的血浆(PRP),该PRP(5ml)通过琼脂糖2B(床体积50ml)过滤,将血小板计数调至每个样品2×107个血小板,将下列成分加到硅化比色杯中其量与350μl、50μl的20mM钙和50μl试验化合物相等的浓血小板滤液和台罗德氏缓冲液(0.14M NaCl,0.0027MKCl,0.012M NaHCO3,0.76mM Na2HPO4,0.0055M葡萄糖,2mg/mlBSA和5.0mM HEPES@pH7.4),随着促效药(1单位/ml的凝血酶50μl)的加入用生物数据集合度计检测集聚3分钟,结果显示于表III和IV中。
表III体外结果纤维蛋白原结合 血小板集聚 *化合物 #%Inh.(50μM)IC50(μM)%Inh.(50μM)IC50(μM)1 95.0%0.00383.0%3.62 93.0%0.02795.7%54.03 81.0%NT 26.2%>1004 89.9%0.12181.0%26.05 89.0%0.012100% 10.06 90.7 0.19771.2%73.07 100% 0.00675.6%2.48 93.0%0.33294.8%65.09 99.0%0.00290.9%0.371091.3%0.01985.0%1.61179.6%0.00499.2%1.551297.0%0.02588.0%15.51395.0%1.39 67.0%25.51499.0%0.00491.0%0.9115100% 0.0091 92.2%1.916100% 0.0005 94.0%0.0281796.0%0.00589.6%0.4518100% 0.0002 100% 0.0191999.0%0.02192.1%0.0792099.0%0.0007 89.7%37.021100% 0.0005 100% 0.060*凝血酶诱导、凝胶过滤的血小板集聚表IV体外结果纤维蛋白原结合 血小板集聚*化合物#%Inh.(50μM)IC50(μM)%Inh.(50μM)IC50(μM)22 100%0.000794.0%0.04623 100%0 000397.0%0.02724 100%0.0004100% 0.01825 100%0.000397.0%0.00726 100%0.000397.0%0.01627 100%0.0006100% 0.4528 100%0.0002100% 0.1729 100%0.068 100% 4230 100%0.0008100% 0.1931 100%0.0003100% 0.04532 100%0.0004100% 0.02033 100%0.0007100% 0.30*凝血酶诱导、凝胶过滤的血小板集聚狗体内(ex vivo)研究用戊巴比妥钠(35mg/kg,i.v)麻醉成年mongrel狗(8-13kg)并进行人工呼吸,用插入股骨动脉的Millar导管端部的压力传送器测定动脉血压和心率,将另一个Millar传送器放置于颈动脉左侧(LV)以测定LV末端舒张压和心肌收缩指数。从肢体电极记录导联II心电图。将导管放置于股骨动脉和静脉以分别抽血样和灌注药物。用仪器数据取得调节系统连续检测反应。
抽取动脉血样(5-9ml)于含有3.8%的柠檬酸钠管中,以制备血小板富集的血浆(PRP)并测定对于凝固参数的影响凝血酶原时间(PT)和激活部分凝血激酶时间(APTT)。抽取血样(1.5ml)于EDTA中,以测定血细胞比容和细胞计数(血小板,RBC′s和白细胞)。用symplate刻痕装置和瓦特曼滤纸从颊面得到试物流血时间。
用生物数据集合度计进行PRP的集聚,全血的集聚使用Chronolog阻抗集合度计,用生物数据或ACL3000+凝固分析仪测定PT和APTT,用sysmex K-1000计数细胞。
将化合物溶解在小体积二甲基甲酰胺中(DMF),并用盐水稀释至10%DMF的最终浓度,用哈佛灌注泵通过静脉途径给入化合物,以0.33ml/分的恒定速率、15分钟的间歇给入药剂,每剂后和30分钟间歇中收集数据,之后结束给药。通过注射器以水溶液的形式给入口服药剂。
化合物产生明显的体内血小板集聚反应的抑制作用,然而,在全血中,化合物以0.1-10mg/kg的剂量抑制胶原(或ADP)刺激的集聚伴随着明显的抑制胶原刺激的血小板ATP的释放。PRP中,化合物还以0.1-10mg/kg的剂量在抑制胶原刺激的血小板集聚中具有明显活性。化合物在达到1mg/kg静注剂量时无可测定出的血液动力学作用,药物以0.1-1mg/kg的剂量延长试物流血时间并伴随着治疗后的迅速恢复。治疗期间没有观察到无效的集聚(PT或APTT),并且血小板、白细胞和RBC计数在任何化合物的剂量下均不变。
结果表明化合物以0.1-1mg/kg的剂量静注给药或以1-10mg/kg的剂量口服给药(表V和VI)时是体内血小板集聚广谱有效的抑制剂(既拮抗胶原又拮抗ADP通道),较高剂量时抗集聚效果伴随着的流血时间的延长,没有观察到其它血液动力学作用或血液学作用。
表V狗体内研究结果静注剂量 口服剂量化合物#剂量持续时间*剂量持续时间*151mpk 30min10mpk 120min160.1mpk60min1mpk60min0.3mpkNT 3mpk>180min180.1mpk30min1mpk150min191mpk 30min10mpk 90min210.3mpk150min 1mpk180min*表明持续时间>50%胶原或ADP诱导的体内血小板集聚的抑制表VI狗体内研究结果静注剂量 口服剂量化合物#剂量持续时间剂量持续时间*22 0.3mpk180min 3mpk60min23 0.1mpk60min 1mpk180min0.3mpkNT 3mpk150min24 0.3mpk90min 3mpk120min25 0.3mpk30min 3mpk60min26 0.3mpkNT 3mpk60min27 0.3mpk60min 3mpk120min28 0.3mpkNT 3mpk120min30 0.3mpk105min 3mpk180min31 0.3mpk120min 3mpk>180min31 0.3mpk60min 3mpk180min*表明持续时间>50%胶原诱导的体内血小板集聚的抑制。化合物16和18以依赖于剂量的形式显示了在血栓形成的犬动静脉旁路模型中的效力(在序列申请号为08/213772,于1994年3月16日申请的专利,“作为抗血栓形成化合物的3-哌啶甲酸衍生物”中的方法),例如,化合物16通过静注,以10、30和100μl/kg/分的累计剂量抑制血栓形成(与赋形剂空白对比,分别为75%、37%、12%血栓重量),化合物18通过静注、以3、10和30μl/kg/分的累计剂量抑制血栓形成(与赋形剂空白对比,分别为82%、41%、12%血栓重量)。
TMSN3=叠氮基三甲基甲硅烷Z=苄氧羰基3-(4-哌啶)丙酸烯丙酯·HCl(AA1前体)在氮气保护下,向3-(4-哌啶)丙烯酸(10.0g,0.066mol)和HCl水溶液(2.0N,50ml)的混合物中加入氧化铂(IV)(0.54g),在50psi和RT下氢化该混合物21小时,将其通过硅藻土过滤并蒸发,得到白色粉末状3-(4-哌啶)丙酸·HCl(12.9g,99%),用烯丙醇(50ml)处理该粉末并在50℃温热2小时,将该溶液冷却至RT,蒸发至大约10ml体积,并用Et2O(250ml)稀释,收集所得沉淀,并用Et2O洗涤,得到白色粉末(14.5g,94%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.7-9.1(m,2H),5.9(m,1H),5.25(dd,J=7,15,2H),4.53(d,J=4,2H),3.21(d,J=8,2H),2.74(t,J=7,2H),2.35(t,J=4,2H),1.72(d,J=8,2H),1.5(m,3H),1.3(m,2H);MS m/e198(MH+).(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯·2HCl(AG5)如路线AG所示,用标准方法(E.Profft,J.Prakt.Chem.1965,30,18)制备苯基乙酰胺中间体AG3。回流下加热AG1(0.47mol)、EtOH(100ML)、NH4OAc(0.47mol)和丙二酸(0.70mol)的混合物6小时,冷却并过滤,用EtOH和MeOH洗涤白色固体并干燥,将该固体溶解在2∶1丙酮/水(360ml)中,用三乙胺(0.72mol)和苯基乙酰氯(0.36ml)处理,并搅拌22小时。蒸发该混合物,将残渣溶解在水(500ml)中,并调至pH 12(1NNaOH),将水层调至pH 2(浓盐酸),用Et2O萃取并蒸发至白色泡沫状,用硅胶色谱(10%MeOH/DCM)纯化该泡沫,得到AG3,在RT下,用KOH(3.0N)将化合物AG3(0.22mol)的水(600ml)溶液调至pH7.5,并用青霉素酰胺酶(91520单位,Sigma)对其处理,搅拌该混合物47小时,将其用HCl(浓)酸化至pH1,通过硅藻土过滤所得ppt,用Et2O(3×300ml)萃取滤液,真空下将其浓缩,对其用MeOH/浓NH4OH(9∶1)处理、该含产物的溶液用硅胶层析(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH78∶18∶4)纯化,得到(S)-3-苯基乙酰胺基-3-(3-吡啶基)丙酸铵盐(19.5g,58%),将该产物用HCl(6.0N,292ml)处理,回流加热5小时,冷却至RT并用Et2O(3×200ml)萃取,将水层调至pH 12,真空浓缩,用MeOH(2×300ml)研制所得固体,蒸发该溶液,得到大约14g钠盐。用MeOH(500ml)、2,2-二甲氧基丙烷(44ml)和HCl(4N的二噁烷溶液,84ml)处理该产物,室温下搅拌90小时,过滤该混合物,真空浓缩滤液,用Et2O(2×150ml)研制所得米色固体并干燥,得到白色、无定形固体状化合物AG5(16.7g,96%ee)。
实施例1N-3-(4-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-(3-氨基-3-苯基)丙酸·TFA(1)在氮气下,将2-氯三苯甲基氯树脂(0.24g,0.36mmol,新兴生物化学企业)和DMF(5ml)装入25ml烧结的玻璃容器,在氮气下,搅拌树脂5分钟,除去溶涨部分和DMF,顺序用DMF(5ml)、DIEA(0.31ml,5当量)和3-(4-哌啶)丙酸烯丙酯·HCl(0.20g,2.4当量)处理树脂并搅拌8小时,除去所得黑绿色溶液,用DMF(3×5ml),含水DMF(25%,3×5ml)、THF(3×5ml)、DCM(3×5ml)和Et2O(5ml)洗涤树脂,用DCE(5ml)溶涨树脂,并用四丁基氟化铵水合物(0.28g,3当量)、叠氮基三甲基甲硅烷(0.38ml,10当量)、四(三苯基膦)钯(0.084g,20mol%)和DCE(5ml)的混合物对其处理,搅拌该树脂15小时并除去桔黄色溶液,用DCM(3×5ml),DMF(3×5ml)、THF(3×5ml)和Et2O(5ml)洗涤树脂,用DMF(5ml)溶涨树脂,并用DIEA(0.18ml,3当量)、3-哌啶甲酸烯丙酯·HCl(0.17g,3当量)、DIC(0.17ml,3当量)和HOBT(1mg)对其处理,搅拌该树脂15小时,然后除去反应溶液,用DMF(3×5ml)、含水DMF(25%,3×5ml)、THF(3×5ml)、DCE(3×5ml)和Et2O(5ml)洗涤树脂,用DCE(5ml)溶涨树脂,并用四丁基氟化铵水合物(0.28g,3当量)、叠氮基三甲基甲硅烷(0.38ml,10当量)、四(三苯基膦)钯(0.084g,20mol%)和DCE(5ml)的混合物对其处理,搅拌该树脂15小时并除去桔黄色溶液,用DCM(3×5ml)、DMF(3×5ml)、THF(3×5ml)和Et2O(5ml)洗涤树脂,用DMF(5ml)溶涨树脂,并用DIEA(0.18ml,3当量)、D,L-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯·HCl(0.23g,3当量)、DIC(0.17ml,3当量)和HOBT(1mg)对其处理,搅拌该树脂17小时,然后除去反应溶液,用DMF(3×5ml)、含水DMF(25%,3×5ml)、THF(3×5ml)、DCM(3×5ml)和Et2O(5ml)洗涤树脂,用THF(5ml)溶涨树脂,并用KOTMS溶液(0.23g,10当量)和THF(2ml)对其处理,搅拌该树脂18小时,然后除去反应溶液,用DMF(3×5ml)、乙酸/THF(1∶1,两次)、含水DMF(25%,3×5ml)、THF(3×5ml)、DCM(3×5ml)和Et2O(5ml)洗涤树脂,用TFA/DCM(1∶1,10ml)处理树脂15分钟,收集得到的红色溶液,蒸发该溶液,用Et2O(3×5ml)研制得到的油并干燥,得到透明玻璃状化合物1(0.11g)
1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(m,1H),8.42(d,J=7,1H),8.2(m,1H),7.3(m,3H),7.2(m,2H),5.18(d,J=6,1H),4.3(m,1H),3.7(m,1H),3.2(m,3H),2.8(m,2H),2.6(m,2H),2.3(m,5H),1.1-1.9(m,11H);MS m/e 416(MH+).
用如实施例1所述的同样常用固相合成技术,按照特定实施例中所述的路线AA,制备指定实施例的化合物。
实施例2N-(4-哌啶甲基氨基羰基)-3-哌啶甲酰基-(3-氨基-2-甲基)丙酸·TFA(2)如路线AA所示方法制备化合物2。用DCE(5ml)溶涨树脂结合的4-哌啶甲基胺(0.36mmol),用氯甲酸对硝基苯酯(0.36mmol)和DIEA(0.36mmol)对其处理,将其搅拌1小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用DCE(5ml)溶涨树脂,用3-哌啶甲酸烯丙酯·HCl(0.36mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,搅拌16小时,除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),使烯丙酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与3-氨基-2-甲基丙酸甲酯(0.36mmol)结合,并如实施例1所示方法完成合成,分离得到无色玻璃状化合物21H NMR(CD3OD)δ3.9(m,2H),3.2(m,4H),3.10(d,J=7,2H),2.9(m,3H),2.6(m,2H),2.3(m,1H),1.9(m,4H),1.7-1.9(m,5H),1.3-1.5(m,5H),1.11(d,J=7,3H);MS m/e 355(MH+).
实施例3N-(4-哌啶甲基氧羰基)-3-哌啶甲酰基-D-天门冬氨酸α-甲酯·TFA(3)如路线AA所示方法制备化合物3。用DCE(5ml)溶涨树脂结合的4-哌啶甲醇(0.36mmol),用氯甲酸对硝基苯酯(0.36mmol)和DIEA(0.36mmol)对其处理,将其搅拌1小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用DCE(5ml)溶涨树脂,用3-哌啶甲酸烯丙酯·HCl(0.36mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,搅拌16小时,除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),使烯丙酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与H-D-天门冬氨酸(OBn)-OMe(0.36mmol)结合,并如实施例1所示方法完成合成,分离得到黄色玻璃状化合物3
1H NMR(CD3OD)δ4.8(m,2H),3.9(m,3H),3.70(d,J=9,4H),3.39(s,3H),3.3(m,2H),2.9(m,4H),2.8(m,2H),1.9(m,4H),1.7(m,2H),1.4(m,4H);MS m/e 400(MH+).
实施例4N-3-(4-哌啶丙酰基)-吡咯烷基-3-羧基-[3-氨基-3-(4-甲苯)]丙酸·TFA(4)如路线AA所示方法制备化合物3。用DCE(5ml)溶涨中间体AA2(0.36mmol),用吡咯烷-3-羧酸甲酯·HCl(0.36mmol)、DIC(0.72mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,将其搅拌16小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用KOTMS使甲酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与3-氨基-3-(4-甲苯)丙酸甲酯(0.36mmol)结合,然后如实施例1所示方法完成合成,分离得到透明玻璃状化合物4(0.081g)1H NMR(CD3OD)δ7.19(d,J=5,2H),7.10(d,J=5,2H),5.31(dd,J=3,10;1H)3.6(m,4H),3.3(m,2H),2.9(m,4H),2.7(m,2H),2.3(m,2H),2.1(m,3H),1.9(m,4H),1.6(m,4H),1.3(m,4H);MS m/e 416(MH+).
实施例5N-3-(4-哌啶丙酰基)-4-哌啶甲酰基-(3-氨基-3-甲基)丙酸·TFA(5)如路线AA所示方法制备化合物5。用DCE(5ml)溶涨中间体AA2(0.36mmol),用4-哌啶甲酸乙酯(0.36mmol)、DIC(0.72mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,将其搅拌16小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用KOTMS使乙酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与3-氨基-3-甲基丙酸甲酯(0.36mmol)结合,然后如实施例1所示方法完成合成,分离得到黄褐色玻璃状化合物5(0.033g)1H NMR(CD3OD)δ4.5(m,1H),4.2(m,1H),3.9(m,1H),3.3(m,2H),3.3(m,3H),3.1(m,1H),2.9(m,3H),2.7(m,2H),2.4(m,2H),2.0(m,2H),1.7(m,2H),1.5(m,6H),1.3(m,2H),1.15(d,J=9,3H);MS m/e 354(MH+).
实施例6N-3-(4-哌啶丙酰基)-4-哌啶甲酰基-[3-氨基-3-(4-羧基苯基)]丙酸·TFA(6)如路线AA所示方法制备化合物6。用DCE(5ml)溶涨中间体AA2(0.36mmol),用4-哌啶甲酸乙酯(0.36mmol)、DIC(0.72mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,将其搅拌16小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用KOTMS使乙酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与3-氨基-3-(4-羧基甲基苯基)丙酸甲酯(0.36mmol)结合,然后如实施例1所示方法完成合成,分离得到黄褐色玻璃状化合物6(0.034g)1H NMR(CD3OD)δ7.9(m,3H),7.43(d,J=5,2H),5.4(m,1H),4.5(m,1H),4.0(m,1H),3.3(m,4H),3.1(m,1H),2.9(m,2H),2.7(m,2H),2.7(m,1H),2.5(m,4H),2.0(m,2H),1.2-1.9(m,10H);MS m/e 460(MH+).
实施例7N-3-(4-N-甲基-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-3-氨基丙酸·TFA(7)如路线AD所示方法制备化合物7。用20%哌啶/DMF(10ml)处理树脂结合的Fmoc-β-Ala(1mmol),将其搅拌2小时并除去溶剂,用DMF洗涤树脂,用DMF(10ml)使其溶涨并用Fmoc-3-哌啶甲酸(1mmol)、DIC(2mmol)和DIEA(1mmol)对其处理,将其搅拌16小时并除去溶剂,用DMF和DCM洗涤树脂,用20%哌啶/DMF(10ml)处理树脂2小时,除去溶剂,用DMF洗涤树脂,用DMF(10ml)溶涨树脂,用4-N-甲基哌啶丙酸(1mmol)、DIC(2mmol)和DIEA(1mmol)对其处理,将其搅拌16小时,除去溶剂,用Dmf和DCM洗涤树脂,用95%TFA(10ml)使树脂裂解,蒸发TFA,得到白色粉末状化合物7(0.26g)mp 172-177℃;1H NMR(CDCl3)δ4.4(m,1H),3.7(m,1H),3.4(m,1H),3.2(m,1H),3.1(m,1H),2.7(m,2H),2.3(m,6H),2.21(s,3H),1.9(m,4H),1.3-1.8(m,10H);MSm/e 354(MH+).
实施例8N-3-(4-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-4-氧代-3-哌啶甲酸·TFA(8)如路线AA所示方法制备化合物8。用DCE(5ml)溶涨中间体AA2(0.36mmol),用-3-哌啶甲酸乙酯(0.36mmol)、DIC(0.72mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,将其搅拌16小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用KOTMS使乙酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯(0.36mmol)结合,然后如实施例1所示方法完成合成,分离得到透明玻璃状化合物8(0.04g)1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(m,1H),8.2(m,1H),6.5(m,1H),4.3(m,1H),3.4-3.8(m,4H),3.2(m,2H),3.0(m,1H),2.8(m,2H),2.2-2.6(m,6H),1.8(m,2H),1.1-1.7(m,11H);MS m/e 394(MH+).
实施例9N-3-(4-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-[3-氨基-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)]丙酸·TFA(9)如路线AA所示方法制备化合物9。用DCE(5ml)溶涨中间体AA2(0.36mmol),用-3-哌啶甲酸乙酯(0.36mmol)、DIC(0.7mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,将其搅拌16小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用KOTMS使乙酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与3-氨基-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)-3-哌啶甲酸甲酯(关于制备,参见J.Zablocki,J.Med.Chem,1995,38,2378;0.36mmol)结合,然后如实施例1所示方法完成合成,分离得到黄色玻璃状化合物9(0.12g)1H NMR(CD3OD)δ3.8(m,1H),3.2-3.4(m,4H),2.9(m,3H),2.7(m,2H),2.3-2.5(m,2H),1.9(m,4H),1.1-1.9(m,13H),0.0(s,9H);MS m/e 436(MH+).
实施例10N-(6-氨基己酰基)-3-哌啶甲酰基-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸·3TFA(10)如路线AA所示方法制备化合物10。用DCE(5ml)溶涨树脂结合的6-氨基己酸(0.36mmol),用-3-哌啶甲酸乙酯(0.36mmol)、DIC(0.72mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,将其搅拌16小时,除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用KOTMS使乙酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(0.36mmol)结合,然后如实施例1所示方法完成合成,分离得到透明玻璃状化合物10(0.008g)1H NMR(DMSO-d6)δ8.6(m,2H),8.1(s,1H),7.0-7.7(m,5H),5.15(t,J=3,1H),4.4(m,1H),4.1(m,1H),3.7(m,2H),3.1(m,1H),2.7(m,4H),2.5(m,1H),2.3(m,2H),1.2-1.9(m,11H);MS m/e 391(MH+).Anal.calcd.for C20H30N4O4·3TFA·2H2O(768.60)C,40.63;H,4.85;N,7.29;F,22.25.FoundC,40.81;H,4.70;N,6.12;F,23.83.
实施例11N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-(3-氨基-2-羟基)丙酸·TFA(11)如路线AA所示方法制备化合物11。用DCE(5ml)溶涨中间体AA2(0.36mmol),用R-3-哌啶甲酸乙酯(0.36mmol)、DIC(0.72mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,将其搅拌16小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用KOTMS使乙酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与3-氨基-2-羟基丙酸甲酯(0.36mmol)结合,然后如实施例1所示方法完成合成,分离得到粉红色玻璃状化合物11(0.05g)1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(m,1H),8.2(m,1H),7.6(m,1H),4.0-4.4(m,2H),3.7(m,1H),3.2(m,3H),2.8(m,3H),2.6(m,1H),2.1-2.3(m,3H),1.8(m,4H),1.0-1.4(m,10H);MS m/e 356(MH+).
实施例12N-3-(4-哌啶乙基磺酰基)-3-哌啶甲酰基-3-氨基丙酸·HCl(12)如路线AE所示方法制备化合物12。通过下述方法合成中间体AE1,将2-(4-吡啶)乙磺酸(3.0g,0.016mol)溶解在含水HCl(2.0N,12ml)中,用二氧化铂(0.13g)处理该溶液,并在50psi和RT下氢化18小时,使混合物通过硅藻土过滤并蒸发,得到2-(4-哌啶)乙磺酸·HCl(3.5g,白色粉末),在RT下,将该粉末溶解在含水THF(1∶1,70ml)中,用NMM(3.7ml,2.2当量)和氯甲酸苄基酯(2.2ml,1当量)处理该粉末,搅拌该混合物15小时,用含水柠檬酸酸化,用CHCl3(2×100ml)萃取,用Na2SO4干燥有机层,并蒸发,得到2-(4-N-Z-哌啶)乙磺酸(2.75g,金黄色油),以5步合成步骤(路线AE,W.J.Hoekstra,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,1582)将该油转化成最终产物12并纯化为透明玻璃状(0.060g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(m,1H),8.6(m,1H),3.5(m,2H),3.1-3.3(m,4H),3.0(m,2H),2.6-2.8(m,4H),2.3(m,3H),1.65-1.9(m,5H),1.6(m,3H),1.2-1.4(m,5H);MS m/e 376(MH+).
实施例13N-3-(4-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-5H-(2-氨基乙基)四唑·HCl(13)如路线AC所示方法制备化合物13。将中间体AC1(如在W.J.Hoekstra,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,1582中所制备,1.9mmol)溶解在DCM(50ml)中,用BOP-Cl(1.9mmol)、NMM(1.9mmol)和3-氨基丙腈(1.9mmol)对其处理,并搅拌18小时,用饱和NH4Cl溶液稀释并使其分层,蒸发有机层,通过硅胶层析(10%EtOH/DCM)纯化产物,得到油状物,将其溶解在甲苯(10ml)中,将其用叠氮基三甲基甲硅烷(2.4mmol)和二丁基锡氧化物(1.2mmol)处理、回流加热16小时,冷却、用Et2O对其研制,得到棕色产物,在50psi下,于MeOH(12ml)中,用二氧化铂(0.08g)氢化该固体15小时,过滤并蒸发,得到黄色泡沫状混合物13(0.065g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(m,1H),8.6(m,1H),8.13(d,J=28,1H),4.2(m,2H),3.2(m,3H),3.0(m,4H),2.7(m,4H),2.31(q,J=8,2H),1.7-1.9(m,3H),1.4-1.6(m,5H),1.1-1.3(m,4H);MS m/e 364(MH+).
实施例14N-3-(4-N-甲基-哌嗪丙酰基)-3-哌啶甲酰基-[3-氨基-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)]丙酸·Na(14)如路线AB所示方法制备化合物14。将3-哌啶甲酸乙酯(3mmol)溶解在DCM(50ml)中,用丙烯酰氯(3mmol)和NMM(3mmol)对其处理,并搅拌1小时,蒸除溶剂,将残渣溶解在EtOH(50ml)中,并用N-甲基哌嗪(3mmol)处理,将该溶液在60℃下温热15小时,冷却至室温,蒸除溶剂,使残渣在DCM(100ml)和水(10ml)之间分配,分层,干燥有机层并蒸发,得到泡沫状物,将其溶解在水中,用NaOH(3mmol)处理,搅拌1小时,蒸发,得到AB3.Na,如(W.J.Hoekstra,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,1582)所述,用3-氨基-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)丙酸甲酯(2.5mmol)完成合成,得到白色无定形固体状化合物14(0.14g)。
1H NMR(D2O)δ6.8(m,3H),5.91(s,2H),5.0(m,1H).4.0(m,1H),3.7(m,1H),2.8-3.4(m,11H),2.69(s,3H),2.4-2.6(m,7H).1.9(m.1H),1.7(m,2H),1.5(m,1H);MS m/e 475(MH+).Anal.calcd.for C24H33N4O6·Na-H2O(514.56)C,56.02;H,6.86;N,10.89.FoundC,55.72;H,6.78;N,10.52.
实施例15N-3-(4-N-甲基-哌嗪丙酰基)-3-哌啶甲酰基-[3-氨基-3-(3-喹啉基)]丙酸·3TFA(15)如实施例14所述制备化合物15。如(W.J.Hoeksta,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,1582)所述,用3-氨基-3-(3-喹啉基)丙酸甲酯(6mmol)与AB3完成该合成,分离得到黄色粉末状化合物15(1.89g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.12(s,1H),7.9(m,2H),7.6(m,2H),7.07(d,J=4,1H),5.2(m,1H),4.1(m,1H),3.7(m,1H),3.1-3.3(m,2H),2.9(m,2H),2.6(m,2H),2.43(s,3H),1.9-2.4(m,12H),1.2-1.5(m,4H);MS m/e 482(MH+).
实施例16N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)]丙酸·HCl(16)向冷却的(5℃)Boc-R-3-哌啶甲酸(9mmol)和(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)]丙酸甲酯(参见AG5实施例;9mmol)的MeCN(100ml)溶液中加入HBTU(9mmol)、HOBT(9mmol)和NMM(18mmol),搅拌该混合物15小时,将其用水(10ml)稀释并蒸发,用EtOAc(100ml)稀释残渣,干燥有机层并蒸发,得到白色泡沫状物,用HCl(2N,于二噁烷中,20ml)处理该泡沫,将其搅拌3小时,蒸发至泡沫状,将该泡沫状物溶解在MeCN(100ml)中,用Boc-哌啶丙酸(7mmol)、HBTU(7mmol)、HOBT(7mmol)和NMM(14mmol)对其处理,并搅拌6小时,用水(10ml)稀释混合物并蒸发,用EtOAc(100ml)稀释,将有机层干燥、蒸发并通过硅胶层析(7%EtOH/DCM)纯化,得到泡沫状物,向冰浴冷却的泡沫状物(4.6mol)的THF溶液中滴加LiOH.H2O(6.9mmol,溶于30ml水中),搅拌混合物1.5小时,用AcOH(1.7ml)酸化并温热至室温,用CHCl3(75ml)稀释该溶液并使层分离,干燥有机层(Na2SO4)并蒸发至白色泡沫,将泡沫溶解在二噁烷(20ml)和苯甲醚(0.3ml)中,用冰浴冷却、用HCl(4.0N,于二噁烷中,15ml)处理并搅拌3小时,得到沉淀物,过滤该沉淀物,用Et2O(150ml)和MeCN(20ml)洗涤,得到白色粉末状的化合物16(1.78g)。
mp 190-1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(m,1H),8.6(m,1H),8.4(m,1H),6.83(d,J=5,1H),6.79(d,J=5,1H),6.7(m,1H),5.95(s,2H),5.08(dd,J=5,11,1H),4.1-4.3(m,1H),3.7(m,1H),3.15(d,J=10,2H),3.0(m,1H),2.7(m,2H),2.6(m,3H),2.31(d,J=7,2H),1.81(d,J=10,2H),1.2-1.7(m,11H);MSm/e 460(MH+);[α]24D-0.478°(c 1.00,MeOH).
实施例17N-3-(4-哌啶丙酰基)-六氢吖庚因-3-羧酸-[3-氨基-3-(3-喹啉基)]丙酸·2TFA(17)如路线AA所示方法制备化合物17。用DCE(5ml)溶涨中间体AA2(0.36mmol),用六氢吖庚因-3-羧酸甲酯·HCl(0.36mmol)、DIC(0.72mmol)和DIEA(0.72mmol)对其处理,将其搅拌16小时并除去溶剂,洗涤树脂(参见实施例1),用KOTMS使甲酯裂解成相应的酸(参见实施例1),用DMF(5ml)溶涨树脂,使酸与3-氨基-3-(3-喹啉基)丙酸甲酯(0.36mmol)结合,然后如实施例1所示方法完成合成,分离得到玻璃状化合物17(0.10g)1HNMR(D2O)δ9.06(s,1H),8.9(m,1H),8.2(m,1H),8.04(s,1H),8.0(t,J=4,2H),7.8(t,J=4,2H),5.5(m,1H),3.8(m,1H),3.3(m,4H),3.0(m,2H),2.7(m,4H),2.0-2.4(m,6H),1.7-1.9(m,4H),1.1-1.6(m,8H);MS m/e 481(MH+).
实施例18N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3-喹啉基)]丙酸·2HCl(18)根据实施例16所述方法,以Boc-R-3-哌啶甲酸(7.1mmol)和(S)-3-氨基-3-(3-喹啉基)丙酸甲酯(参见实施例AG5;7.1mmol)为起始原料,制备化合物18,分离得到白色片状化合物(1.11g)。
mp 142-144℃;MS m/e 467(MH+);[α]24D-173°(c 0.1,MeOH).Anal.calcd.forC26H34N4O4·2.25 HCl·H2O(566.64)C,55.11;H,6.80;N,9.89;Cl,14.08.FoundC,54.85;H,6.62;N,10.04;Cl,13.68.
实施例19N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(2-叔丁基乙炔基)]丙酸·HCl(19)根据实施例16所述方法,由Boc-R-3-哌啶甲酸(3.2mmol)和(S)-3-氨基-3-(2-叔丁基乙炔基)丙酸甲酯(参见J.A.Zablocki,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,2378;3.2mmol)为起始原料制备化合物19,分离得到白色粉末状化合物(0.33g)。
MS m/e 420(MH+).Anal.calcd.for C23H37N3O4·1.07HCl·0.43H2O(468.97)C,59.21;H,8.42;N,8.96;Cl,8.09.FoundC,58.92;H,8.58;N,8.76;Cl,7.82.
实施例20N-3-(4-哌啶丙基)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)]丙酸·2TFA(20)如路线AF所示方法制备化合物20。将中间体AF3(2.8mmol)溶解在苯(50ml)中,用3-哌啶甲酸乙酯(2.8mmol)处理,并回流加热7小时,冷却反应物,使其在水(15ml)和EtOAc(70ml)中分配,使其分层,干燥有机层并蒸发,得到AF4,如前所述(W.J.Hoekstra,医学化学杂志(J.Med.Chem.),1995,38,1582),将AF4转化成化合物20,分离得到白色粉末状化合物20(0.33g)。
1H NMR(CD3OD)δ8.6-8.8(m,3H),6.7-6.9(m,3H)5.91(s,2H),5.1-5.2(m,1H),3.3-3.5(m,4H),2.8-3.1(m,6H),2.6-2.7(m,3H),1.5-2.0(m,11H),1.2-1.4(m,4H);MS m/e 446(MH+).
实施例21N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)]丙酸·2TFA(21)根据实施例16所述方法,以Boc-R-3-哌啶甲酸(6.4mmol)和(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(参见实施例AG5;6.4mmol)为起始原料制备化合物21,分离得到白色无定形固体状化合物(1.60g)。
mp 74-81℃;MS m/e 417(MH+).Anal.calcd.for C22H32N4O4·2.1C2HF3O2·0.7H2O(668.58)C,47.07;H,5.35;N,8.38;F,17.90;KF,1.89.FoundC,47.08;H,5.31;N,8.41;F,17.68;KF,2.00.
实施例22N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(3-甲氧基苯胺基)羰基氨基-3-氨基]丙酸(22)将Boc-R-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-Z-氨基-3-氨基]丙酸甲酯(如实施例16所示从N-α-Z-L二氨基丙酸甲酯和Boc-R-3-哌啶甲酸制备,9.5mmol)溶解在MeOH(40ml)中,并在50psi下,用氢氧化铂(0.4g)氢化24小时,将混合物过滤并蒸发,得到白色固体AH2,将AH2(9.1mmol)溶解在DCM(100ml)中,冷却(5℃),用异氰酸(3-甲氧基苯基)酯(9.1mmol)和NMM(9.1mmol)对其处理,搅拌17小时,用饱和NH4Cl(10ml)稀释溶液,使其分层,干燥有机层,蒸发至油状物,用硅胶层析(4%EtOH/DCM)纯化,得到AH3,如实施例16所述以4步将中间体AH3转化成化合物22,得到白色无定形固体(1.35g)。
mp 72-76℃;1H NMR(DMSO-d6)δ8.7(m,3H),7.8(m,1H),7.1(m,2H),6.8(d,1H),6.5(d,2H),3.66(s,3H),3.4(m,2H),3.2(d,2H),2.7(dd,4H),2.3(m,3H),1.6(m,3H),1.1-1.7(m,11H);MS m/e 504(MH+).Anal.calcd.forC25H37N5O6·1.2HCl·1.0H2O(565.37)C,53.11;H,7.17;N,12.39;Cl,7.53.FoundC,53.40;H,7.44;N,12.14;Cl,7.66.
用如如实施例22所述的同样常用合成技术,按照特定实施例所述的路线AH,制备实施例26、28-30中的化合物。对于氨基甲酸酯类似物,所用的酰化试剂是合适的氯甲酸烷基酯(类似于AH2向AH3的转化;1摩尔当量);对于磺酰胺类,所用的磺酰化试剂是合适的磺酰氯(1摩尔当量)。
实施例23N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-氨基]丙酸·HCl(23)根据实施例16所述方法,以N-α-Z-L-二氨基丙酸甲酯(8.8mmol)和Boc-R-3-哌啶甲酸(8.8mmol)为起始原料制备化合物23,分离得到白色粉末状化合物(1.65g)。
mp 110-113℃;MS m/e 489(MH+).Anal.calcd.for C25H36N4O6·1.15HCl·0.5H2O·0.5 Dioxane(583.57)C,55.56;H,7.41;N,9.60;Cl,6.99.FoundC,55.23;H,7.79;N,9.85;Cl,7.01.
实施例24N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(3-氯苄基氧基)羰基氨基-3-氨基]丙酸·HCl(24)如实施例22所述,通过使3-氯苄基氧基羰基氯(6.6mmol)与AH2(6.6mmol)反应制备、分离得到白色无定形固体状化合物24(1.33g)。
mp 89-96℃;MS m/e 524(MH+).Anal.calcd.for C25H35ClN4O6·1.25 HCl·0.5 H2O·1.0 Dioxane(637.20)C,50.89;H,7.08;N,8.78;Cl,12.52.FoundC,51.10;H,6.71;N,8.38;Cl,12.20.
实施例25N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-苄基磺酰基氨基-3-氨基]丙酸·HCl(25)如实施例22所述,通过使苄基磺酰氯(5.2mmol)与AH2(5.2mmol)反应制备、分离得到白色粉末状化合物25(0.87g)。(0.87g)mp 145-149℃;MS m/e 509(MH+).Anal.calcd.for C24H36N4O6S·1.3HCl·0.3Dioxane(568.06)C,50.75;H,7.04;N,9.86;Cl,8.11.FoundC,51.03;H,6.93;N,9.46;Cl,7.85.
实施例26N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(3,5-二甲氧基苯胺基)羰基氨基-3-氨基]丙酸·HCl(26)如实施例22所述,通过使异氰酸3,5-二甲氧基苯基酯(10.2mmol)与AH2(10.2mmol)反应制备、分离得到白色粉末状化合物26(1.89g)。
mp 190-193℃;MS m/e 534(MH+).Anal.calcd.forC26H39N5O7·1.2HCl·0.2 Dioxane(585.40)C,53.35;H,7.20;N,11.96;Cl.7.27.FoundC,53.48;H,7.38;N,12.05;Cl,6.97.
实施例27N-[(4,4′-二哌啶-1-基)羰基]-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸·3HCl(27)将如实施例16所述方法制备的中间体AJ1(5.5mmol)溶解在DCM(140ml)中,冷却(5℃),用氯甲酸对硝基苯酯(5.5mmol)和(16.5mmol)对其处理并搅拌2小时,混合物用水(15ml)稀释,使其分层,干燥有机层并蒸发至油状物,将该油溶于MeCN(70ml)中,用N-Boc-4,4′-二哌啶(7.5mmol)和DMAP(5.5mmol)对其处理,并加热回流24小时。将混合物冷却、蒸发至固体,使其在EtOAc(150ml)和NaOH(1N,20ml)中分配,分离各层,干燥有机层,蒸发至固体,通过硅胶层析(8%EtOH/DCM)纯化,得到绿色玻璃状AJ2(1.5mmol),如实施例16所述将AJ2皂化和脱保护,得到浅黄色粉末状化合物27(0.73g)。
mp121-125℃;MS m/e 472(MH+).Anal.calcd.for C25H37N5O4·3.6HCl·1.0Dioxane(690.98)C,50.41;H,7.09;N,10.14;Cl,18.47.FoundC,50.80;H7.31;N,10.20;Cl,18.78.
实施例28N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(2-萘基氨基)羰基氨基-3-氨基]丙酸·HCl(28)如实施例22所述,通过使异氰酸2-萘基酯(8.5mmol)与AH2(8.5mmol)反应制备、分离得到白色粉末状化合物28(1.65g)。
mp187-193℃;MS m/e 524(MH+).Anal.calcd.for C28H37N5O5·1.36HCl·0.72Dioxane(602.07)C,55.86;H,7.39;N,11.63;Cl,8.01.FoundC,56.03;H,7.11;N,11.23;Cl,7.97.
实施例29N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-氨基甲基-5-(S)-(3-N-苄基)咪唑啉-2,4二酮·HCl(29)如实施例22所述,从中间体AH2(4.4mmol)和异氰酸苄基酯(4.4mmol)制备N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(2-苄基氨基)羰基氨基-3-氨基]丙酸盐酸盐(0.15g),将其溶解在含水HCl(3N)中,并在室温下搅拌18小时,真空中浓缩该溶液,得到白色固体,研制该固体,得到白色泡沫状化合物29(0.144g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.0(m,1H),8.6(m,1H),8.3(m,1H),7.2(m,5H),4.48(s,2H),4.2(m,2H),3.7(m,1H),3.4(m,1H),3.2(d,3H),2.7(d,3H),2.2(m,3H),1.7(m,3H),1.0-1.6(m,10H);MS m/e 470(MH+).
实施例30N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(2-苯乙胺基)羰基氨基-3-氨基]丙酸·HCO2H(30)如实施例22所述,通过使异氰酸2-苯乙基酯(4.1mmol)与AH2(4.1mmol)反应制备、分离得到黄褐色泡沫状化合物30(0.41g)。mp 65-72℃;MS m/e 502(MH+).Anal.calcd.forC26H39N5O5·1.2HCO2H·1.0H2O(574.87)C,56.83;H,7.61;N,12.18.FoundC,57.12;H,7.80;N,11.85.6-甲基-3-吡啶-甲醛(AK2)用标准条件以2步制备醛前体AK2,将AK1(0.066mol)溶解在THF(100ml)中,冷却(-78℃),用LiAlH4(0.066mol)对其处理,搅拌4小时,用饱和NH4Cl终止反应,将其温热、用CHCl3洗涤液(250ml)洗涤过滤,分离各层,干燥有机层并蒸发,得到澄清油(0.054mol),将该油溶解在DCM(200ml)中,用MnO2(70g)处理,回流加热6小时,冷却该混合物,过滤,蒸发溶剂,得到棕色油状AK2(0.052mol)。
实施例31N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(6-甲基-3-吡啶基)]丙酸·2HCl(31)如实施例16所述,通过使Boc-R-3-哌啶甲酸(6.9mmol)与(S)-3-氨基-3-(6-甲基-3-吡啶)丙酸甲酯(参见实施例AG5;6.9mmol)反应制备化合物31,分离得到白色泡沫状化合物31(1.20g)。
mp 99-105℃;MS m/e 431(MH+).Anal.calcd.for C23H34N4O4·2.24HCl·1.0H2O·0.24 Acetonitrile(534.33)C,51.70;H,7.35;N,11.11;Cl,14.82.FoundC,51.32;H,7.45;N,11.23;Cl,14.42.
实施例32N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(5-溴-3-吡啶基)]丙酸·2HCl(32)如实施例16所述,从Boc-R-3-哌啶甲酸(4.8mmol)和3-S-氨基-3-(5-溴-3-吡啶)丙酸甲酯(参见实施例AK5、AG5;4.8mmol)开始制备化合物32,分离得到白色泡沫状化合物(1.24g)。
mp 98-101℃;MS m/e 496(MH+).Anal.calcd.forC22H31BrN4O4·2.2HCl·1.0H2O(593.67)C,44.51;H,5.98;N,9.44;Cl,13.14.FoundC,44.17;H,6.37;N,9.81;Cl,13.10.
实施例33N-3-(4-甲脒基哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)]丙酸·2HCl(33)如路线AL所述,按照M.K.Scott(医学化学杂志(J.Med.Chem.),1983,26,534)的方法制备甲脒33,将中间体AL1(参见实施例21;2.3mmol)溶解在EtOH(20ml)中,用甲亚胺酸乙酯(ethyl formimidate)·HCl(3.7mmol)对其处理,搅拌22小时,过滤,用Et2O(40ml)处理滤液,用冰浴冷却,过滤,得到玻璃状AL2,将AL2溶解在含水HCl(4N,15g)中,搅拌28小时,蒸发,得到白色泡沫状化合物33(0.75g)。
mp 49-55℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.1(m,2H),8.8(m,2H),8.70(d,1H),8.5(m,1H),7.8(m,2H),5.2(dd,1H),4.2(m,1H),3.8(m,2H),3.2(m,2H),2.8(m,2H),2.6(m,1H),2.3(m,2H),1.8(m,3H),1.0-1.7(m,12H);MS m/e 444(MH+).
权利要求
1.通式(I)表示的化合物或其对映体或其药用盐 其中M是(CH2)m或哌啶-1-基;A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、NHR2或 中的任何基团,其中,R9选自H、烷基、CH(NH)、CMe(NH)或酰基中的任何基团;R10是H或C(O)N(R1)YZR1选自H或环烷基;R2选自H、烷基或酰基中的任何基团;R5是H或C(O)NHQ(CHW)rCO2R8;其中Q选自CH2、CH-芳基、CH-杂芳基、CH-取代的杂芳基或CH-烷基;W选自H或N(R6)T-R7,其中,R6选自H、烷基或酰基中的任何基团;T选自C(O)、C(N-CN)或SO2,和R7选自烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或氨基烷基中的任何一种;和R8选自H、烷基或芳烷基;m是整数1、2或3;X选自C(O)、C(O)O、C(O)NH、CH2或SO2中的任何一种;n是整数1、2或3;r是0或1;R1选自H或环烷基;Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(COR4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸中的任何一种;条件是当Y选自(CH2)p和p是2时,X不是C(O)或当X是C(O)时,或者R1不是H、或者R2不是H,和条件是当Y是(CH(CO2R4)CH2)q时,X不是C(O)或CH2;p是2或3;q是1、2或3;R3是烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、芳烷基或杂芳基;R4是H或烷基或环烷基;Z是CO2H、CO2烷基、SO3H、PO3H2或5-四唑;条件是R5和R10中至少有一个是氢。
2.权利要求1的化合物,其中,R5是H,R10是H或C(O)N(R1)YZ,M是(CH2)m和A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基或NHR2中的任何一种。
3.权利要求1的化合物,其中R5是H和R2是氢。
4.权利要求1的化合物,其中R5是H和m是1或2。
5.权利要求1的化合物,其中R5是H和X是C(O)。
6.权利要求1的化合物,其中R5是H和R1是氢。
7.权利要求1的化合物,其中R5是H和Y是4-氧代-3-哌啶甲酸。
8.权利要求1的化合物,其中R5是H和q是1。
9.权利要求1的化合物,其中R5是H和R3是芳基。
10.权利要求1的化合物,其中R5是H和R4是氢。
11.权利要求1的化合物,其中R5是H和Z是CO2H。
12.权利要求1的化合物,其中C(O)N(R1)YZ结合到中心氮杂环的3-或4-位上。
13.权利要求1的化合物,其中C(O)N(R1)YZ结合到中心氮杂环的3-位上。
14.权利要求1的化合物,选自下列中的任何一个N-3-(4-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-(3-氨基-3-苯基)丙酸;N-(4-哌啶甲基氨基羰基)-3-哌啶甲酰基-(3-氨基-2-甲基)丙酸;N-(4-哌啶甲基氧羰基)-3-哌啶甲酰基-D-天门冬氨酸α-甲酯;N-3-(4-哌啶丙酰基)-吡咯烷基-3-羧基-[3-氨基-3-(4-甲苯)]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-4-哌啶甲酰基-(3-氨基-3-甲基)丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-4-哌啶甲酰基-[3-氨基-3-(4-羧基苯基)]丙酸;N-3-(4-N-甲基-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-3-氨基丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-4-氧代-3-哌啶甲酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-[3-氨基-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)]丙酸;N-(6-氨基己酰基)-3-哌啶甲酰基-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-(3-氨基-2-羟基)丙酸;N-3-(4-哌啶乙基磺酰基)-3-哌啶甲酰基-3-氨基丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-3-哌啶甲酰基-5H-(2-氨基乙基)四唑;N-3-(4-N-甲基-哌嗪丙酰基)-3-哌啶甲酰基-[3-氨基-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)]丙酸;N-3-(4-N-甲基-哌嗪丙酰基)-3-哌啶甲酰基-[3-氨基-3-(3-喹啉基)]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-六氢吖庚因-3-羧基-[3-氨基-3-(3-喹啉基)]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3-喹啉基)]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(2-叔丁基乙炔基)]丙酸;N-3-(4-哌啶丙基)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)]丙酸;和N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)]丙酸。
15.权利要求1的化合物,其中R10是H,R5是H或C(O)NHQ(CHW)rCO2R8,M是哌啶-1-基和A是
16.权利要求1的化合物,其中R10是H和X是C(O)。
17.权利要求1的化合物,其中R10是H和Q是(CH2)。
18.权利要求1的化合物,其中R10是H和W是N(R6)-T-R7。
19.权利要求1的化合物,其中R10是H和T是C(O)。
20.权利要求1的化合物,其中R10是H和R9是H。
21.权利要求1的化合物,其中R10是H和R6是氢。
22.权利要求1的化合物,其中R10是H和R7是NH(CH2)2Ph。
23.权利要求1的化合物,其中R10是H和R7是H。
24.权利要求1的化合物,其中n是2。
25.权利要求1的化合物,选自下列中的任何一个N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(3-甲氧基苯胺基)羰基氨基-3-氨基]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-氨基]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(3-氯苄基氧基)羰基氨基-3-氨基]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-苄基磺酰基氨基-3-氨基]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2(3,5-二甲氧基苯胺基)羰基氨基-3-氨基]丙酸;N-[(4,4′-二哌啶-1-基)羰基]-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(2-萘基氨基)羰基氨基-3-氨基]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-氨基甲基-5-(S)-(3-N-苄基)咪唑啉-2,4二酮·HCl;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-2-(2-苯乙胺基)羰基氨基-3-氨基]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(6-甲基-3-吡啶基)]丙酸;N-3-(4-哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(5-溴-3-吡啶基)]丙酸;和N-3-(4-甲脒基哌啶丙酰基)-R-(-)-3-哌啶甲酰基-[(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)]丙酸。
26.治疗血小板介导的血栓形成疾病的组合物,该组合物含有治疗所述疾病有效量的权利要求1化合物和药用载体。
27.治疗血小板介导的血栓形成疾病的方法,包括将治疗所述疾病有效量的权利要求1化合物施用于经受所述疾病痛苦的患者。
28.权利要求17的方法,其中所述量是0.1-300mg/kg/天。
29.制备式AG4化合物的方法 包括用青霉素酰胺酶处理式AG3化合物
30.权利要求19的方法,其中在用青霉素酰胺酶处理前,将AG3化合物放于水溶液中,将pH调节至大约7.5。
31.式AG4化合物
全文摘要
本发明公开了用于治疗血小板介导的血栓形成疾病的式(Ⅰ)吡咯烷、哌啶和六氢吖庚因的甲酰胺衍生物。
文档编号C07D241/00GK1286684SQ97194303
公开日2001年3月7日 申请日期1997年4月29日 优先权日1996年5月1日
发明者M·J·科斯坦佐, W·J·赫克斯特拉, B·E·马雅诺夫 申请人:奥索·麦克尼尔药品公司