专利名称：自身免疫疾病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含作为活性成分的改进抗胰岛素性物质的治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的药物组合物，其制备治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的药物的用途，或通过对温血动物给用药学有效量的组合物治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的方法。
背景技术：
自身免疫疾病被认为与对在正常条件下观察不到的身体本身成分的免疫反应有关，该免疫疾病可导致形成各种组织疾病和/或功能疾病的病理状态。根据其特征，自身免疫疾病可广义地分为系统性自身免疫疾病和器官特异性自身免疫疾病。系统性自身免疫疾病的典型实例包括系统性红斑狼疮和慢性类风湿性关节炎。另一方面，器官特异性自身免疫疾病的典型实例包括桥本氏病和青少年糖尿病。
细胞组织疾病的机理可主要地分为由抗体和免疫复合物介导的疾病机理(即所谓“体液免疫介导的疾病机理”)和由T-淋巴细胞和其它细胞介导的疾病机理(细胞介导的细胞毒性，即所谓“细胞免疫介导的疾病机理”)。一般地，体液免疫介导的疾病机理在系统性免疫疾病中被认为是重要的，而细胞免疫介导的疾病机理在器官特异性自身免疫疾病中被认为是重要的。
然而，基于免疫学领域中的最新进展，可清楚地看到在细胞免疫介导的疾病机理中，除了主要由集中在靶向细胞附近的淋巴细胞组成的细胞毒性细胞之外，所述细胞毒性细胞最终与靶向细胞直接接触，从而损害它们，细胞毒性细胞也释放体液因子，例如炎性细胞因子(如TNF、IL-1和LT)，由于细胞毒性细胞的介入，间接损害了靶向细胞。另一方面，同样在体液免疫介导的疾病机理中，也可清楚地看到在涉及如杀伤性淋巴细胞、嗜中性白细胞和血小板的细胞情况下，存在抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)机理[Byourigakutaikei,Suppl.1,pp.91-105(1995)]。
由此，在自身免疫疾病的靶向内器官或靶向器官疾病机理中，不论其是系统性自身免疫疾病或是器官特异性自身免疫疾病，主要由淋巴细胞组成的细胞毒性细胞的侵袭在造成各种组织和官能疾病中被认为是非常重要的。基于这种原因，在上述靶向内部器官或靶向器官中抑制淋巴细胞侵袭的化合物可用作预防或治疗自身免疫疾病的药剂。
目前，甾类化合物、非甾类抗炎剂、免疫抑制剂等被用于治疗自身免疫疾病[Konnichinochiryoshishin,Igaku Shoin,p.577(1996)]。另外，当前也研制出了能够抑制炎性细胞因子(如TNFα和IL-1)的生成和作用的药剂。进一步地，为了抑制细胞毒性淋巴细胞侵袭靶向内部器官和靶向器官，人们已研制出了细胞粘着因子(如ICAM-1和VCAM-1)的各类小鼠单克隆抗体。这些单克隆抗体在各种动物模型(如DBA/2小鼠)中的治疗作用已有过报道[Yagi等人，糖尿病杂志(Diabets),44,744(1995)；Baron等人临床研究杂志(J.Clin.Invest.),93,1700(1994)]。然而，这些治疗剂或治疗方法中没有一种能够显示出适当的作用，它们仍具有严重副作用的缺点。因而需要具有优良临床效力和更弱副作用的自身免疫疾病预防或治疗剂。
近些年来，人们公知改进抗胰岛素性的物质可用作预防或治疗糖尿病的药剂。在这里，改进抗胰岛素性物质是指尽管存在内原胰岛素，也能够改进被损害的胰岛素作用的化合物。能够改进抗胰岛素性的物质可包括许多化合物。典型的实例包括噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、异噁唑烷二酮化合物和噁二唑烷二酮化合物。这些化合物公开在WO 94/01433(=日本专利申请(公开)平6-80667)；日本专利申请(公开)平4-69383；WO 92/02520(=日本专利申请(公开)平6-500538)；WO 91/07107(=日本专利申请(公开)平3-170478=日本专利特许公报平7-8862)；美国专利5132317(=日本专利申请(公开)平3-90071)；美国专利4897405(=日本专利申请(公开)平2-292272)；WO 89/08651(=日本专利申请(公开)平1-272574)；美国专利5061717、5120754、5223522(=日本专利申请(公开)平1-272573)；美国专利5002953、5194443、5232925、5260445(=日本专利申请(公开)平1-131169)；美国专利4918091(=日本专利申请(公开)昭64-13076)；美国专利4897393、4948900(=日本专利申请(公开)昭64-56675=日本专利特许公报平5-5832)；美国专利4873255(=日本专利申请(公开)昭64-38090)；美国专利4703052(=日本专利申请(公开)昭61-271287=日本专利特许公报平5-86953)；美国专利4687777(=日本专利申请(公开)昭61-267580=日本专利特许公报平5-31079)；美国专利4725610(=日本专利申请(公开)昭61-85372=日本专利特许公报平5-66956)；美国专利4572912(=日本专利申请(公开)昭60-51189=日本专利特许公报平2-31079)；美国专利4461902(=日本专利申请(公开)昭58-118577=日本专利特许公报平2-5746)；美国专利4287200、4340605、4438141、4444779(=日本专利申请(公开)昭55-22636=日本专利特许公报昭62-42903)；EP 0708098A(=日本专利申请(公开)平9-48779)；EP0676398A(=日本专利申请(公开)平7-330728)；WO 95/18125；EP 0745600A；EP 0332332A(=日本专利申请(公开)平1-272574)和EP 0604983(日本专利申请(公开)平6-247945)等。进一步地，相等符号“=”表示相应专利。
例如，5-[4-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(被称为“曲格列酮”)是一种具有增强胰岛素作用活性的噻唑烷衍生物，人们已知该化合物是预防和/或治疗糖尿病的药剂[Fujiwara等人，糖尿病杂志(Diabetes)，第37卷，第1459页(1988)；Hofmann,C.A.等人，Diabetes Care，第15卷，第1075页(1992)]。另外，由于所述化合物具有抗氧化作用，所以也有报道该化合物可用作胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型糖尿病IDDM)的治疗剂[Tounyoubyou，第37卷第2期，第127-129页(1994)]。
但是，还没有报道曲格列酮能够抑制淋巴细胞的组织侵袭，也没有报道该化合物可用作除胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型糖尿病)之外的自身免疫疾病的预防和/或治疗剂。目前，胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型糖尿病)被认为是一类自身免疫疾病。尽管只有一份报道曲格列酮可用于治疗胰岛素依赖型糖尿病，但这表明曲格列酮可用于预防和/或治疗胰岛素依赖型糖尿病的发现是建立在所述化合物所具有的抗氧化作用的基础之上。由此可见，这些已知的事实并不能说明或表明曲格列酮可抑制淋巴细胞的组织侵袭或用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的预防和/或治疗剂。进一步地，尽管人们已知改进抗胰岛素性的其它物质可用于预防和治疗糖尿病，但却未知这些化合物可抑制淋巴细胞的组织侵袭。
发明公开基于对改进抗胰岛素性物质药理活性所进行的认真研究，本发明的发明人发现所述物质能够抑制淋巴细胞侵入胰腺β细胞。由此也发现了所述物质可用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的预防或治疗剂(优选治疗剂)并完成了本发明。
换句话说，本发明可用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的预防或治疗剂，例如，所述自身免疫疾病可分为系统性自身免疫疾病和器官特异性自身免疫疾病。所述系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、系统性睑硬结、混合结缔组织疾病和皮肤性肌炎；所述器官特异性自身免疫疾病包括桥本氏疾病、原发性粘液水肿、甲状腺毒症、恶性贫血、溃疡性结肠炎、自身免疫生萎缩性胃炎、自发性阿狭森氏病、雄性不育症、古德帕斯彻氏综合征、急性进行性肾小球性肾炎、重症肌无力、多发性肌炎、寻常性天疱疮、大疱性天疱疮、交感性眼炎、多发性硬化症、自身免疫溶血性贫血、自发性血小板减少紫癜、后壁心肌梗塞综合征、风湿热、类狼疮性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、贝切特氏综合征和CREST综合征。
本发明提供了含有改进抗胰岛素性物质作为活性成分的治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的组合物、用于制备治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)药物的用途及通过对温血动物给用药学有效量药物组合物治疗或预防自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的方法。
本发明涉及预防或治疗自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的药剂。改进抗胰岛素性的活性成分物质包括噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、异噁唑烷二酮化合物和噁二唑烷二酮化合物，优选噻唑烷二酮化合物。另外，噻唑烷二酮化合物等的可药用盐也包括在上述噻唑烷二酮等化合物中。
这类改进抗胰岛素性的物质包括如下列化合物。(Ⅰ)日本专利申请(公开)昭60-51189[日本专利特许公报平2-31079]、美国专利4 572 912和欧洲专利139421A公开了(1)式(Ⅰ)噻唑烷衍生物或其可药用盐，
其中R1a和R2a可相同或不同，各自表示氢原子或C1-C5烷基，R3a表示氢原子、C1-C6脂族酰基、C6-C8环烷基羰基、带有取代基(取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基、卤原子或氨基、氨基、一-C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基或硝基)的苯甲酰基或萘甲酰基、含1至3个选自氮、氧或硫杂原子的4-至7-元杂环酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、被至少一个卤原子取代的苯乙酰基、肉桂酰基、C2-C7烷氧羰基或苯丙酰基或苄氧基羰基，R4a和R5a相同或不同，各自表示氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或R4a和R5a一起表示C1-C4亚烷基二氧基基团，Ya和Za相同或不同，各自表示氧原子或亚氨基，和na为1至3的整数。
在式(Ⅰ)化合物中，R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、Ya、Za和na定义、可药用盐种类、制备式(Ⅰ)化合物方法、化合物实例、实施例等详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅰ)化合物中，优选下列化合物(2)其中R1a为C1-C4烷基的化合物，(3)其中R2a为氢原子或C1-C3烷基的化合物，(4)其中R3a为氢原子、C1-C4脂族酰基、未取代苯甲酰基或萘甲酰基或C2-C4烷氧基羰基的化合物，(5)其中R4a为C1-C4烷基的化合物，(6)其中R5a为氢原子或C1-C3烷基的化合物，(7)其中R1a为C1-C4烷基，R2a为氢原子或C1-C3烷基，R3a为氢原子、C1-C4脂族酰基、未取代苯甲酰基或萘甲酰基或C2-C4烷氧基羰基，R4a为C1-C4烷基，和R5a为氢原子或C1-C3烷基的化合物，(8)其中R3a为氢原子，或乙酰基、苯甲酰基，或乙氧基羰基的化合物，(9)其中R1a为C1-C4烷基，R2a为氢原子或C1-C3烷基，R3a为氢原子，或乙酰基、苯甲酰基，或乙氧基羰基，R4a为C1-C4烷基，和R5a为氢原子或C1-C3烷基的化合物，(10)其中R1a为甲基的化合物，(11)其中R2a为氢原子或甲基的化合物，(12)其中R3a为氢原子，或乙酰基或乙氧基羰基的化合物，(13)其中R4a为甲基或叔丁基的化合物，(14)其中R5a为氢原子或甲基的化合物，(15)其中R1a为甲基，R2a为氢原子或甲基，R3a为氢原子，或乙酰基或乙氧基羰基，R4a为甲基或叔丁基，和R5a为氢原子或甲基的化合物，(16)选自下列的化合物ⅰ)5-[4-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，ⅱ)5-[4-(6-羟基-2-甲基-7-叔丁基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-[4-(6-羟基-2-乙基-5,7,8-三甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-[4-(6-羟基-2-异丁基-5,7,8-三甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-(6-乙酰基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，和ⅵ)5-[4-(6-乙氧基羰基氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅱ)日本专利申请(公开)昭61-267580[日本专利特许公报平5-66956]和美国专利4 687 777公开了(1)式(Ⅱ)噻唑烷衍生物或其可药用盐，
式(Ⅱ)化合物的可药用盐种类、制备方法、化合物实例、实施例等详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅱ)化合物中，下列化合物优选(2)选自下列的化合物ⅰ)5-｛4-[2-(3-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅱ)5-{4-[2-(4-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅲ)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮(下文称之为“吡格列硐”)，和ⅳ)5-{4-[2-(6-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮。(Ⅲ)日本专利申请(公开)昭61-271287[日本专利特许公报平5-86953]和美国专利4 703 052公开了(1)式(Ⅲ)化合物或其可药用盐，
其中间断线为单键或非键，nc为0、1或2,Xc为O、S、S=O或S(=O)(=O),Rc为H、CH3或C2H5,R1c独立地为H、C5-C7环烷基、C6-C8甲基环烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、萘基、对-联苯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、C6H4W2c[其中W2c为H、OH、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基]或alk-W1c[其中alk为C1-C6亚烷基、1,1-亚乙基或异亚丙基，W1c为H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、萘基、C5-C7环烷基或C6H4W2c],R2c是H或CH3,R3c为H、C1-C6烷基、C6H4W2c或苄基，R4c为H，在R1c和R2c结合在一起的情况下，它们形成C4-C6亚烷基，R3c和R4c各自为H，在R3c和R4c结合在一起的情况下，它们形成C4-C6亚烷基，R1c和R2c各自为H，在R2c和R3c结合在一起的情况下，它们形成C3-C4亚烷基，R1c和R4c各自为H。
在式(Ⅲ)化合物中，R1c、R2c、R3c、W1c、W2c和alk定义、可药用盐种类、制备式(Ⅲ)化合物方法、实施例等详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅲ)化合物中，优选下列化合物(2)其中在(1)中描述的Rc为H，间断线为非键和nc为0或1的化合物，(3)其中在(2)中描述的R2c、R3c和R4c各自为H、R1c是H，环己基、C6H4W2c(其中R2c为H、F、Cl、Br、CH3或CH3O)或alk-W1c(其中alk为C1-C4亚烷基、1,1-亚乙基或异亚丙基和W1c为H、OH、C1-C4烷氧基、环己基或C6H4W2c)的化合物，(4)其中在(3)中描述的Xc为O,R1c为环己基、环己基甲基、苄基、氟苄基、C1-C4烷基、羟甲基、甲氧基甲基或乙氧基乙基的化合物，(5)其中在(4)中描述的R1c为苄基的化合物，(6)其中在(5)中描述的化合物5-[(2-苄基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮，5-[(2-苄基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮(下文称之为“恩格列硐”)或其钠盐。(7)其中在(2)中描述的R2c和R3c结合在一起形成(CH2)4,R1c和R4c各自为H和Xc为O的化合物，(8)(a)其中在(2)中描述的(a)R1c和R2c结合在一起形成(CH2)5,R3c和R4c各自为H和Xc为O或(b)R3c和R4c结合在一起形成(CH2)5,R1c和R2c各自为H和Xc为O的化合物，和(9)其中在(3)中描述的nc为O,R1c为H、CH3或苄基及Xc为S或S(=O)(=O)的化合物。(Ⅳ)日本专利申请(公开)平1-131169、美国专利5 002 953、5 194443、5 232 925和5 260 445公开了(1)式(Ⅳ)化合物或其可药用盐，
其中A1d表示任意取代的芳族杂环基团，R1d表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可取代或未取代)或任意取代的芳基；R2d和R3d各自表示氢原子或R2d和R3d结合在一起形成键；A2d表示取代基总数小于5个的苯环；和nd为整数2至6。
式(Ⅳ)化合物中，A1d、R1d、R2d、R3d、A2d和nd定义、可药用盐种类、制备式(Ⅳ)化合物方法、实施例、优选化合物等详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅳ)化合物中，优选下列化合物(2)其中在(1)中描述的A1d表示含4个或更少选自氧、硫和氮杂原子的单环或稠合环的任意取代芳族杂环的化合物，(3)其中在(1)或(2)中描述的A1d表示式(a)、(b)或(c)部分的化合物
其中R4d和R5d各自独立地表示氢原子、烷基或任意取代的芳基，或在R4d和R5d各自与碳原子键合的情况下，它们可一起与其相连的碳原子形成苯环，另外与R4d和R5d键合的各个碳原子可取代或未取代；以及式(a)部分中的Xd表示氧或硫，(4)其中在(3)描述的R4d和R5d各自独立地表示氢、烷基或任意取代的苯基基团的化合物，(5)其中在(3)描述的R4d和R5d结合在一起表示式(d)部分的化合物，
其中R6d和R7d各自独立地表示氢、卤素、任意取代的烷基或烷氧基，(6)其中在(5)中描述的R6d和R7d均表示氢的化合物，(7)其中在(1)至(6)任一描述的A2d表示式(e)部分的化合物，
其中R8d和R9d各自独立地表示氢、卤素、任意取代的烷基或烷氧基，(8)其中在(7)中描述的R8d和R9d各自独立地表示氢的化合物，(9)其中在(1)中描述的式(f)化合物或其可药用盐，
其中A1d、R1d、R2d、R3d和nd具有(1)中式(Ⅳ)所定义的含义，以及R8d和R9f具有(7)中式(e)所定义的含义，(10)其中在(1)至(9)任一中描述的nd为整数2或3的化合物，(11)其中在(1)至(10)任一描述的R1d表示甲基的化合物，(12)选自下列的化合物ⅰ)5-｛4-[2-(N-甲基-N-(2-苯并噻唑基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮，ⅱ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4,5-二甲基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-噻唑基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-｛4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-苯基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅵ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-苯基-5-甲基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅶ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-甲基-5-苯基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅷ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[5-苯基噁唑基])氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮，ⅸ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4,5---甲基噁唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹ)5-{4-[2-(2-嘧啶基氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅰ)5-{4-[2-(N-乙酰基-N-(2-嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅱ)5-{4-[2-(N-(2-苯并噻唑基)-N-苄基氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅲ)5-{4-[3-(N-甲基-N-(2-苯并噁唑基)氨基)丙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，和ⅹⅳ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮(下文被称为“BRL-49653”)，(13)其中在(1)中描述的5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮(BRL-49653)。
在上述(2)至(11)中，R4d、R5d、R6d、R7d、R8d和R9d的详细定义描述在上述出版物中。(Ⅴ)日本专利申请(公开)平9-48779和欧洲专利708098A公开了(1)式(Ⅴ)肟衍生物或其可药用盐
其中R1e表示氢原子或含1至6个碳原子的直链或支链烷基，R2e表示含2至6个碳原子的直链或支链亚烷基，R3e表示氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、卤原子、硝基、氨基、含1至4个碳原子的直链或支链单-烷氨基、其中烷基部分相同或不同且各自具有1至4个碳原子的直链或支链二烷氨基、含6至10个碳原子的芳基或含7至12个碳原子的芳烷基，Xe表示带有1至3个取代基α的含6至10个碳原子的芳基或带有1至3个取代基α的芳族杂环基团。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅹ)卤原子，(ⅹⅰ)硝基，(ⅹⅱ)氨基，(ⅹⅲ)含1至4个碳原子的直链或支链单-烷氨基，(ⅹⅳ)其中烷基部分相同或不同且各自含1至4个碳原子的直链或支链二烷氨基，(ⅹⅴ)含7至12个碳原子的芳烷基，(ⅹⅵ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基，(ⅹⅶ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳氧基，(ⅹⅷ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳硫基，(ⅹⅸ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基磺酰基，(ⅹⅹ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，(ⅹⅹⅰ)芳族杂环基，(ⅹⅹⅱ)芳族杂环氧基，(ⅹⅹⅲ)芳族杂环硫基，(ⅹⅹⅳ)芳族杂环磺酰基，或(ⅹⅹⅴ)芳族杂环磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)。
取代基β表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基，含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，卤原子或含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基。
Ye表示氧原子、硫原子或基团＞N-R4e(其中R4a表示氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基或含1至8个碳原子的直链或支链酰基)，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基，2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基。
在上述式(Ⅴ)中，R1e、R2e、R3e、R4e、α、β、Xe和Ye定义、可药用盐种类、式(Ⅴ)化合物的制备方法、化合物实例、实施例等详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅴ)化合物中，优选下列化合物(2)其中在(1)中描述的R1a表示氢原子或含1至4个碳原子的直链或支链烷基的化合物，(3)其中在(1)中描述的R1e表示氢原子或含1至3个碳原子的直链或支链烷基的化合物，(4)其中在(1)中描述的R1e表示氢原子、甲基或乙基的化合物，(5)其中在(1)中描述的R1e表示甲基或乙基的化合物，(6)其中在(1)中描述的R2e表示含2至5个碳原子的直链或支链亚烷基的化合物，(7)其中在(1)中描述的R2e表示含2或3个碳原子的直链或支链亚烷基的化合物，(8)其中在(1)中描述的R2e表示亚乙基、三亚甲基或甲基亚乙基的化合物，(9)其中在(1)中描述的R2e表示亚乙基的化合物，(10)其中在(1)中描述的R3e表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基或卤原子的化合物，(11)其中在(1)中描述的R3e表示氢原子的化合物，(12)其中在(1)中描述的Xe表示带有1至3个取代基α的含6至10个碳原子的芳基或带有1至3个取代基α的含1至3个氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至10-元芳族杂环基团(包含1或2个环)的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅹ)卤原子，(ⅹⅰ)含7至12个碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)可带有取代基β的苯基，(ⅹⅲ)可带有取代基β的苯氧基，(ⅹⅳ)可带有取代基β的苯硫基，(ⅹⅴ)可带有取代基β的苯磺酰基，(ⅹⅵ)可带有取代基β的苯磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺酰基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)。
取代基β表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基，含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，卤原子或含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基。(13)其中在(1)中描述的Xe表示带有1至3个取代基α的含6至10个碳原子的芳基或带有1至3个取代基α的含1至3个氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至10-元芳族杂环基团(包含1或2个环)的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链烷酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅹ)氟原子、氯原子或溴原子，(ⅹⅰ)含7至12个碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)可带有取代基β的苯基，(ⅹⅲ)可带有取代基β的苯氧基，(ⅹⅳ)可带有取代基β的苯硫基，(ⅹⅴ)可带有取代基β的苯磺酰基，(ⅹⅵ)可带有取代基β的苯磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺酰基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)。
取代基β表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基，含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，卤原子或含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基。(14)其中在(1)中描述的Xe表示苯基、萘基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基而这些基团任意带有1至3个取代基α的基团的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链烷酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)亚甲基二氧基，(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅹ)氟、氯或溴原子，(ⅹⅰ)含7至12个碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)苯基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅲ)苯氧基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅳ)苯硫基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅴ)苯磺酰基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅵ)苯磺酰基氨基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代，以及氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺酰基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)。(15)其中在(1)中描述的Xe表示苯基、萘基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基而这些基团任意带有1至3个取代基α的基团的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链烷酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)亚甲基二氧基、苄氧基、苯乙基氧基或萘基甲氧基，(ⅶ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅸ)氟、氯或溴原子，(ⅹ)苄基，(ⅹⅰ)苯基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅱ)苯氧基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅲ)苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、N-甲基苯磺酰基氨基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺酰基、吡啶磺酰基氨基或N-甲基吡啶磺酰基氨基和/或(ⅹⅳ)咪唑基(氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)。(16)其中在(1)中描述的Xe表示苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基而这些基团任意带有1至3个取代基α的基团的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至3个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲酰氧基、乙酰氧基，(ⅲ)含1至3个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅳ)亚甲基二氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基或乙磺酰基，(ⅴ)氟、氯或溴原子，以及(ⅵ)苄基、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、N-甲基苯磺酰基氨基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺酰基、吡啶磺酰基氨基和/或N-甲基吡啶磺酰基氨基。(17)其中在(1)中描述的X6表示苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基而这些基团任意带有1至3个取代基α的基团的化合物。
取代基α表示甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、亚甲基二氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、氯原子，或苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、N-甲基苯磺酰基氨基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺酰基、吡啶磺酰基氨基和/或N-甲基吡啶磺酰基氨基。(18)其中在(1)中描述的X6表示可带有1至3个取代基α的苯基的化合物。
取代基α表示甲基、羟基或乙酰氧基、氯原子，或苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、N-甲基苯磺酰基氨基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基和/或吡啶磺酰基。(19)其中在(1)中描述的Xe表示可带有1至3个取代基α的吡啶基的化合物。
取代基α表示甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基和/或N-甲基苯磺酰基氨基。(20)其中在(1)中描述的Ye表示氧或硫原子或基团＞N-R4e(其中R4e表示氢原子、含1至3个碳原子的直链或支链烷基或含2至5个碳原子的直链或支链烷酰基)的化合物，(21)其中在(1)中描述的Ye表示氧原子的化合物，(22)其中在(1)中描述的Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基的化合物，(23)其中在(1)中描述的Ze表示2,4-二-氧代噻唑烷-5-基甲基、2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(24)其中在(1)中描述的Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(25)其中在(1)中描述的R1e表示氢原子或含1至4个碳原子的直链或支链烷基，R2e表示含2至5个碳原子的直链或支链亚烷基，R3e表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基或卤原子，Xe表示带有1至3个取代基α的含6至10个碳原子的芳基或带有1至3个取代基α的的含1至3个氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至10-元芳族杂环基团(包含1或2个环)。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅹ)卤原子，(ⅹⅰ)含7至12个碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)可带有取代基β的苯基，(ⅹⅲ)可带有取代基β的苯氧基，(ⅹⅳ)可带有取代基β的苯硫基，(ⅹⅴ)可带有取代基β的苯磺酰基，(ⅹⅵ)可带有取代基β的苯磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺酰基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)。
取代基β表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基，含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，卤原子或含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基；Ye表示氧原子或硫原子或基团＞N-R4e(其中R4e表示氢原子、含1至3个碳原子的直链或支链烷基或含2至5个碳原子的直链或支链酰基)，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基的化合物，(26)其中在(1)中描述的化合物R1e表示氢原子或含1至4个碳原子的直链或支链烷基，R2e表示含2至5个碳原子的直链或支链亚烷基，R3e表示氢原子，Xe表示带有1至3个取代基α的含6至10个碳原子的芳基或带有1至3个取代基α的的含1至3个氮原子、氧原子和/或硫原子的5-至10-元芳族杂环基团(包含1或2个环)。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链烷酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅹ)氟原子、氯原子或溴原子，(ⅹⅰ)含7至12个碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)可带有取代基β的苯基，(ⅹⅲ)可带有取代基β的苯氧基，(ⅹⅳ)可带有取代基β的苯硫基，(ⅹⅴ)可带有取代基β的苯磺酰基，(ⅹⅵ)可带有取代基β的苯磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺酰基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)。
取代基β表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基，含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，卤原子或含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(27)其中在(1)中描述的R1e表示氢原子或含1至3个碳原子的直链或支链烷基，R2e表示含2至3个碳原子的直链或支链亚烷基，R3e表示氢原子，Xe表示苯基、萘基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基而这些基团任意带有1至3个取代基α的基团的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链烷酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)亚甲基二氧基，(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅹ)氟、氯或溴原子，(ⅹⅰ)含7至12个碳原子的芳烷基，(ⅹⅱ)苯基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅲ)苯氧基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅳ)苯硫基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅴ)苯磺酰基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅵ)苯磺酰基氨基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代，以及氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，(ⅹⅶ)呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺酰基，(ⅹⅷ)咪唑基(氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)和/或(ⅹⅸ)吡啶基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(28)其中在(1)中描述的R1e表示氢原子、甲基或乙基，R2e表示亚乙基、三亚甲基或甲基亚乙基，R3e表示氢原子，Xe表示苯基、萘基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基而这些基团任意带有1至3个取代基α的基团的化合物。
取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链烷酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)亚甲基二氧基、苄氧基、苯乙基氧基或萘基甲氧基，(ⅶ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅸ)氟、氯或溴原子，(ⅹ)苄基，(ⅹⅰ)苯基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅱ)苯氧基(苯基基团可被甲基、三氟甲基、甲氧基、氟或亚甲基二氧基取代)，(ⅹⅲ)苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、N-甲基苯磺酰基氨基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺酰基、吡啶磺酰基氨基或N-甲基吡啶磺酰基氨基和/或(ⅹⅳ)咪唑基(氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(29)其中在(1)中描述的R1e表示氢原子、甲基或乙基，R2e表示亚乙基、三亚甲基或甲基亚乙基，R3e表示氢原子，Xe表示苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基而这些基团任意带有1至3个取代基α的基团的化合物。
该取代基α表示(ⅰ)含1至3个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羟基、甲酰氧基、乙酰氧基，(ⅲ)含1至3个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅳ)亚甲基二氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基或乙磺酰基，(ⅴ)氟、氯或溴原子，以及(ⅵ)苄基、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、N-甲基苯磺酰基氨基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺酰基、吡啶磺酰基氨基和/或N-甲基吡啶磺酰基氨基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(30)其中在(1)中描述的R1e表示氢原子、甲基或乙基，R2e表示亚乙基，R3e表示氢原子，Xe表示苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基而这些基团任意带有1至3个取代基α的基团的化合物。
取代基α表示甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、亚甲基二氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基或乙磺酰基、氯原子，或苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、N-甲基苯磺酰基氨基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶磺酰基、吡啶磺酰基氨基和/或N-甲基吡啶磺酰基氨基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(31)其中在(1)中描述的R1e表示甲基或乙基，R2e表示亚乙基，R3e表示氢原子，Xe表示可带有1至3个取代基α的苯基的化合物。
取代基α表示甲基、羟基或乙酰氧基、氯原子，或苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、N-甲基苯磺酰基氨基、吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基或吡啶磺酰基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(32)其中在(1)中描述的R1e表示甲基或乙基，R2e表示亚乙基，R3e表示氢原子，Xe表示可带有1至3个取代基α的吡啶基的化合物。
取代基α表示甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基和/或N-甲基苯磺酰基氨基；Ye表示氧原子，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，和(33)其中在(1)中描述的选自下列的化合物ⅰ)5-[4-[2-[[[1-(4-联苯基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅱ)5-[4-[2-[[[1-(4-苯磺酰基苯基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-[4-[2-[[[1-[4-(2-吡啶基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(下文被称为“化合物A”)，ⅳ)5-[4-[2-[[[1-[4-(3-吡啶基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-[2-[[[1-[4-(4-吡啶基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅵ)5-[4-[2-[[[1-(2-苯基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅶ)5-[4-[2-[[[1-(2-甲氧基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅷ)5-[4-[2-[[[1-(2-乙氧基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅸ)5-[4-[2-[[[1-(2-异丙氧基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，和ⅹ)5-[4-[2-[[[1-(2-苄基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅵ)WO 95/18125公开了(1)式(Ⅵ)异噁唑烷二酮衍生物或其可药用盐
其中Rf表示任意取代的芳烃基团，任意取代的环脂烃基团，任意取代的杂环基团，任意取代的稠合杂环基团或下式基团
其中R1f表示任意取代的芳烃基团、任意取代的环脂烃基团、任意取代的杂环基团或任意取代的稠合杂环基团，R2f和R3f可相同或不同且各自独立地表示氢原子或低级烷基，以及Xf表示氧原子、硫原子或仲氨基，R4f表示氢原子或低级烷基，R5f表示低级烷基，及Pf和Qf各自表示氢原子或Pf和Qf结合在一起表示键。
在式(Ⅵ)化合物中，Rf、R1f、R2f、R3f、R4f、R5f、Pf和Qf定义、可药用盐种类、式(Ⅵ)化合物制备方法、化合物实例、实施例等的详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅵ)化合物中，优选下列化合物。(2)其中在(1)中描述的R4f为氢原子和R5f为低级烷基的化合物，(3)其中在(2)中描述的Rf为任意取代苯基，含1或2个选自硫、氧和氮杂原子的任意取代5-或6-元芳族杂环基或其中所述芳族杂环与苯环稠合的任意取代稠合芳族杂环基团的化合物，(4)其中在(3)中描述的Rf为苯基，含1或2个选自硫、氧和氮杂原子的5-或6-元芳族杂环基或其中所述芳族杂环与苯环稠合的稠合芳族杂环基团的化合物，(5)其中在(3)中描述的Rf为苯基或其中含硫原子的5-或6-元芳族杂环基与苯环稠合的稠合芳族杂环基团的化合物，(6)其中在(2)中描述的Rf为苯基、苯并噻吩基或1-甲基-1-(2-吡啶硫基)甲基的化合物，(7)其中在(2)中描述的Rf为苯基的化合物，(8)其中在(2)中描述的Rf为下式基团的化合物
(9)其中在(8)中描述的R1f为任意取代苯基或含1或2个选自硫、氧和氮杂原子的任意取代5-或6-元芳族杂环的化合物，(10)其中在(8)中描述的R1f为含1或2个选自硫、氧和氮杂原子的5-或6-元芳族杂环的化合物，(11)其中在(8)中描述的R1f为含1个氮原子的5-或6-元芳族杂环的化合物，(12)其中在(8)中描述的R1f为吡啶基的化合物，(13)其中在(1)中描述的下列化合物(ⅰ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基1-3,5-异噁唑烷二酮，(ⅱ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]亚苄基]-3,5-异噁唑烷二酮，(ⅲ)4-[4-[2-(2-苯并噻吩基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-异噁唑烷二酮，和(ⅳ)4-[4-[2-[5-甲基-[2-(2-吡啶硫基)乙基]-4-噁唑基]乙氧基]苄基]-3,5-异噁唑烷二酮。(Ⅶ)日本专利申请(公开)平7-330728和欧洲专利676398A公开了(1)式(Ⅶ)杂环化合物或其可药用盐
其中Xg表示吲哚环基团、二氢吲哚环基团、氮杂吲哚环基团、氮杂二氢吲哚环基团、咪唑并吡啶环基团或咪唑并嘧啶环基团，且这些环基团可带有1至3个下述取代基部分(a)，Yg表示氧或硫原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、2,4-二-氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羟脲甲基，Rg表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)或含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基，mg为1至5的整数。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基。
在式(Ⅶ)化合物中，Rg、Xg、Yg、Zg、取代基(a)、取代基(b)、取代基(c)和ng定义，可药用盐种类、式(Ⅶ)化合物制备方法、该化合物的实施例、实施例等的详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅶ)化合物中，优选下列化合物(2)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚环、二氢吲哚环、氮杂吲哚环、咪唑并吡啶环或咪唑并嘧啶环且这些环可带有1至3个下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有至少一个取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或带有至少1个取代基(c)的含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基。(3)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚环、二氢吲哚环、咪唑并吡啶环或咪唑并嘧啶环且这些环可带有1至3个下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有至少一个取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或带有至少1个取代基(c)的含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基。(4)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚环、二氢吲哚环或咪唑并吡啶环且这些环可带有1至3个下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有至少一个取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或带有1至3个取代基(c)的含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基。(5)其中在(1)中描述的Xg表示二氢吲哚环或咪唑并吡啶环基团且这些环可带有1至3个下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基或苯基，(6)其中在(1)中描述的Xg表示咪唑并吡啶环基团且该环可带有1至3个下述取代基(a)的化合物。
取代基(a)表示甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或苄氧基，氟或氯原子或苯硫基、甲硫基、乙硫基或苯基，(7)其中在(1)中描述的Rg表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基或卤原子的化合物，(8)其中在(1)中描述的Rg表示氢原子、甲氧基、乙氧基、氟原子或氯原子的化合物，(9)其中在(1)中描述的Rg表示氢原子或甲氧基的化合物，(10)其中在(1)中描述的Rg表示氢原子的化合物，(11)其中在(1)中描述的Yg表示氧原子的化合物，(12)其中在(1)中描述的Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(13)其中在(1)中描述的Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(14)其中在(1)中描述的Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(15)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚环、二氢吲哚环、氮杂吲哚环、咪唑并吡啶环或咪唑并嘧啶环基团且这些环可带有1至3个下述取代基(a)，Yg表示氧或硫原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羟脲甲基，Rg表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基或卤原子，mg为1至5的整数的化合物。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有至少一个取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)，或带有至少一个取代基(c)的含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基，(16)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚环、二氢吲哚环、咪唑并吡啶环或咪唑并嘧啶环基团且这些环可带有1至3个下述取代基(a)，Yg表示氧原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基，Rg表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基或卤原子，mg为1至5的整数的化合物。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有至少一个取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或带有至少一个取代基(c)的含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基，(17)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚环、二氢吲哚环或咪唑并吡啶环基团且这些环可带有1至3个下述取代基(a)，Yg表示氧原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rg表示氢原子、甲氧基、乙氧基、氟原子或氯原子，mg为1至5的整数的化合物。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有至少一个取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或带有1至3个取代基(c)的含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基，(18)其中在(1)中描述的Xg表示吲哚环或咪唑并吡啶环基团且这些环可带有1至3个下述取代基(a)，Yg表示氧原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rg表示氢原子或甲氧基，mg为1至5的整数的化合物。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基或苯基，(19)其中在(1)中描述的Xg表示咪唑并吡啶环基团且该环可带有1至3个下述取代基(a)，Yg表示氧原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rg表示氢原子，mg为1至5的整数的化合物。
取代基(a)表示甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或苄氧基，氟或氯原子或苯硫基、甲硫基、乙硫基或苯基，(20)其中在(1)中描述的下列化合物ⅰ)5-{4-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅱ)5-[4-(5-氯-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-[4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-[4-(5-羟基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-(5-乙氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅵ)5-[4-(5-异丙氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，和ⅶ)5-[4-(1-甲基二氢吲哚-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅷ)欧洲专利745600A公开了(1)式(Ⅷ)稠合杂环化合物或其可药用盐
其中Xh表示苯并咪唑环且该环可带有1至5个下述取代基(a)，Yh表示氧或硫原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羟脲甲基，Rh表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)或含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基，mh为1至5的整数。
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、或1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或含7至11个碳原子的可带有取代基(c)直链或支链芳烷基。
在式(Ⅷ)化合物中，Rh、Xh、Yh、Zh、取代基(a)、取代基(b)、取代基(c)和mh定义，可药用盐种类、式(Ⅷ)化合物制备方法、该化合物的实施例，实施例等的详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅷ)化合物中，优选下列化合物(2)其中在(1)中描述的Rh表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基或卤原子的化合物，(3)其中在(1)中描述的Yh表示氧原子的化合物，(4)其中在(1)中描述的Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(5)其中在(1)中描述的Rh表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基或卤原子，Yh表示氧原子，和Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基或2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(6)其中在(1)中描述的Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的化合物，(7)其中在(1)中描述的Rh表示氢原子、甲基、甲氧基、乙氧基、氟或氯原子的化合物，(8)其中在(1)中描述的mh表示1至3的整数的化合物，(9)其中在(1)中描述的Yh为氧原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基，Rh表示氢原子、甲基、甲氧基、乙氧基、氟或氯原子，和mh表示1至3的整数的化合物，(10)其中在(1)中描述的Xh表示可带有1至5个下述取代基(a)的苯并咪唑环基团的化合物，
取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、羟基、乙酰氧基、苄基或苯基，(11)其中在(1)中描述的Zh表示2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的化合物，(12)其中在(1)中描述的Rh表示氢原子、甲基或甲氧基的化合物，(13)其中在(1)中描述的Xh表示可带有1至5个下述取代基(a)的苯并咪唑环基团，取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、羟基、乙酰氧基、苄基或苯基，Yh为氧原子，Zh表示2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基，Rh表示氢原子或甲基或甲氧基，和mh表示1至3的整数的化合物，(14)其中在(1)中描述的Xh表示可带有1至5个下述取代基(a)的苯并咪唑环基团的化合物，取代基(a)表示甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或苄氧基、氟或氯原子或苯硫基、甲硫基、乙硫基、羟基、乙酰氧基、苄基或苯基，(15)其中在(1)中描述的Rh表示氢原子的化合物，(16)其中在(1)中描述的mh为1或2的化合物，(17)其中在(1)中描述的Xh表示可带有1至5个下述取代基(a)的苯并咪唑环基团，取代基(a)表示甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或苄氧基、氟或氯原子或苯硫基、甲硫基、乙硫基、羟基、乙酰氧基、苄基或苯基，Yh为氧原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rh表示氢原子，和
mh表示1或2的化合物，(18)其中在(1)中描述的Xh表示可带有1至5个下述取代基(a)的苯并咪唑环基团的化合物，取代基(a)表示甲基、甲氧基、羟基、乙酰氧基或苄基，(19)其中在(1)中描述的mh为1的化合物，(20)其中在(1)中描述的Xh表示可带有1至5个下述取代基(a)的苯并咪唑环基团，取代基(a)表示甲基、甲氧基、羟基、乙酰氧基或苄基，Yh为氧原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，Rh表示氢原子，和mh表示1的化合物，(21)选自下述的化合物ⅰ)5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅱ)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(下文被称为“化合物B”)，ⅲ)5-[4-(5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，ⅳ)5-[4-(1-苄基苯并咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-(5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，和ⅵ)5-[4-(5-乙酰氧基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅸ)日本专利申请(公开)平1-272574和欧洲专利332332A公开了(1)式(Ⅸ)化合物或其可药用盐
其中间断线表示键或非键，Vi为-CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-或S，Wi为CH2、CHOH、CO、C=NORi或CH=CH，Xi为S、O、NR1i、-CH=N-或-N=CH-，Yi为CH或N，Zi为氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、三氟甲基和(C1-C3)烷氧基及氟、氯、溴原子，其中取代基可相同或不同，Z1i为氢或(C1-C3)烷基，Ri和R1i各自独立地表示氢或甲基，和ni为1、2或3。
在式(Ⅸ)化合物中，Vi、Wi、Xi、Yi、Zi、Z1i、Ri和ni定义、可药用盐种类、式(Ⅸ)化合物制备方法、化合物实例、实施例等的详细内容描述在上述出版物中。
在式(Ⅸ)化合物中，优选下列化合物(2)其中在(1)中描述的间断线表示非键且Wi为CO或CHOH的化合物，(3)其中在(2)中描述的Vi为-CH=CH-、-CH=N-或S和ni为2的化合物，(4)其中在(3)中描述的Xi为O和Yi为N，形成噁唑-4-基，Zi为(2-噻吩基)、(2-呋喃基)、苯基、取代苯基或萘基和Z1i为5-甲基的化合物，(5)其中在(4)中描述的Vi为-CH=N-或S和Zi为2-苯基的化合物，(6)其中在(1)中描述的Vi为-CH=CH-，Wi为CO和Zi为2-(2-呋喃基)、2-苯基、2-(4-甲基苯基)或2-(2-萘基)的化合物，(7)其中在(3)中描述的Xi为O或S及Yi为N，形成噁唑-5-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基的化合物，(8)其中在(3)中描述的Xi为-CH=N-和Yi为CH，形成吡啶-2-基，或Xi为O和Yf为CH，形成呋喃-2-基的化合物，(9)其中在(1)中描述的化合物5-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙酰基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮。(Ⅹ)日本专利申请(公开)平6-247945和欧洲专利604983A公开了(1)式(X)萘衍生物或其可药用盐，
其中
-Xj-表示-O-或-S-，=Yj-表示=N-或=CR5j-，R1j、R2j、R3j、R4j和R5j各自独立地表示氢原子、卤原子、烷基、芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、烷酰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、氨基、烷氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、亚乙基二氧基甲基、甲酰基、氰基、硝基或三卤甲基，R6j表示氢原子、任意取代烷基或任意取代芳基，nj为0至3的整数，和间断线表示可为双键的键。
在式(X)化合物中，Xj、Yj、R1j、R2j、R3j、R4j、R5j、R6j和nj定义、可药用盐种类、式(X)化合物制备方法、化合物实例、实施例等的详细内容描述在上述出版物中。
在式(X)化合物中，优选下列化合物(2)其中在(1)描述的R1j、R2j、R3j、R4j和R5j各自独立地表示氢原子、卤原子、或C1-C8烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C6-C12芳氧基、C2-C9烷酰氧基、C7-C13芳基羰氧基、羧基、C2-C9烷氧基羰基、C7-C13芳氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C9烷氨基羰基、C7-C13芳氨基羰基、氨基、C1-C8烷氨基、C2-C9烷酰基氨基、C7-C13芳基羰基氨基、亚乙基二氧基甲基、甲酰基、氰基、硝基或三卤甲基，和R5j表示氢原子、可带有一个或多个选自苯基、卤原子、硝基和氰基的取代基的C1-C8烷基，或带有一个或多个选自C1-C8烷基、卤原子、硝基和氰基的取代基的C6-C12芳基的化合物，(3)其中在(1)描述的R1j、R2j、R3j、R4j和R5j各自独立地表示氢原子、卤原子、或C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C6烷氧基烷氧基、C2-C9烷酰氧基、C7-C13芳基羰氧基、羧基、C2-C9烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C9烷氨基羰基、C7-C13芳氨基羰基、氨基、C1-C8烷氨基、C2-C9烷酰基氨基、C7-C13芳基羰基氨基、亚乙基二氧基甲基、甲酰基、氰基、硝基或三卤甲基，和R6j表示氢原子、C1-C8烷基、或被卤原子取代的C6-C12芳基的化合物，(4)在(1)描述的，其中-Xj表示-O-，Yj表示=CR5j，R1j、R2j,R3j,R4j和R5j各自独立地表示氢原子、卤原子、或C1-C5烷基，C1-C5烷氧基、C2-C6烷氧基烷氨基、C2-C6烷酰氧基、羧基，C2-C6烷氧羰基，C7-C13芳氨基羰基、氨基、C2-C6烷酰基氨基，亚乙基二氧基甲基、甲酰基、氰基、硝基或三卤甲基、而R6j表示氢原子、C1-C5烷基，或可被卤原子取代的C6-C12芳基的化合物，(5)其中在(1)描述的
-Xj表示-O-，Yj表示=CR5j-，R1j、R2j、R3j和R4j各自独立地表示氢原子或卤原子，R5j表示氢原子，R6j表示氢原子，nj为1，和间断线表示单键的化合物，或(6)其中在(1)中描述的化合物5-[6-(2-氟苄氧基)-2-萘甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
人们应当可以理解，在式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可药用盐中，当存在各种异构体时，如存在由非对称碳原子得到的立体异构体(如苯并二氢吡喃环的2-位和式(Ⅰ)化合物的噻唑烷环的5-位碳原子是非对称碳原子)，由这些非对称碳原子得到的立体异构体和含有相等或不相等量这些异构体的混合物可全部由单个的式(Ⅰ)至(Ⅹ)表示。由此，本发明的活性成分也可包括全部异构体及这些异构体的混合物。
进一步地，在式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可药用盐中，如在2,4-二氧代噻唑烷-5-基环中，也注视到了所存在的各种互变异构体。在式(Ⅰ)至(Ⅹ)中，全部互变异构体及含有相等或不相同量异构体的混合物均可由单个的结构式表示。因此本发明包括全部异构体及这些异构体的混合物。
进一步地，在本发明中，当式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可药用盐形成溶剂化物(如水合物)时，这类溶剂化物也包括在本发明中。例如当将式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可药用盐放置在大气中或重结晶时，它们会吸收水分，从而带有吸附水或形成溶剂化物。种类溶剂化物也包括在本发明中。
进一步地，本发明包括可通过活体代谢转变成式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可药用盐的全部化合物(即药物前体)。
优选下列本发明式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可药用盐ⅰ)5-[4-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，ⅱ)5-[4-(6-羟基-2-甲基-7-叔丁基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，
ⅲ)5-[4-(6-羟基-2-乙基-5,7,8-三甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-[4-(6-羟基-2-异丁基-5,7,8-三甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅴ)5-[4-(6-乙酰基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅵ)5-[4-(6-乙氧基羰基氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅶ)5-{4-[2-(3-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅷ)5-{4-[2-(4-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅸ)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮(吡格列硐)，ⅹ)5-{4-[2-(6-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮，ⅹⅰ)5-[(2-苄基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅱ)5-[(2-苄基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮(恩格列硐)，ⅹⅲ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-苯并噻唑基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅳ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅴ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4,5-二甲基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅵ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-噻唑基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅶ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-苯基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅷ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-苯基-5-甲基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，
ⅹⅸ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4-甲基-5-苯基噻唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹ)5-｛4-[2-(N-甲基-N-(2-[5-苯基噁唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅰ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-[4,5-二甲基噁唑基])氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅱ)5-｛4-[2-(2-嘧啶基氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅲ)5-｛4-[2-(N-乙酰基-N-(2-嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅳ)5-{4-[2-(N-(2-苯并噻唑基)-N-苄基氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅴ)5-{4-[3-(N-甲基-N-(2-苯并噁唑基)氨基)丙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅵ)5-｛4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮(BRL-49653)，ⅹⅹⅶ)5-[4-[2-[[[1-(4-联苯基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅷ)5-[4-[2-[[[1-(4-苯磺酰基苯基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅸ)5-[4-[2-[[[1-[4-(2-吡啶基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)，ⅹⅹⅹ)5-[4-[2-[[[1-[4-(3-吡啶基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅰ)5-[4-[2-[[[1-[4-(4-吡啶基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅱ)5-[4-[2-[[[1-(2-苯基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅲ)5-[4-[2-[[[1-(2-甲氧基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅳ)5-[4-[2-[[[1-(2-乙氧基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，
ⅹⅹⅹⅴ)5-[4-[2-[[[1-(2-异丙氧基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅵ)5-[4-[2-[[[1-(2-苄基-5-吡啶基)亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅹⅹⅶ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-异噁唑烷二酮，ⅹⅹⅹⅷ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]亚苄基]-3,5-异噁唑烷二酮，ⅹⅹⅹⅸ)4-[4-[2-(2-苯并噻吩基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-异噁唑烷二酮，ⅹl)4-[4-[2-[5-甲基-[2-(2-吡啶硫基)乙基]-4-噁唑基]乙氧基]苄基]-3,5-异噁唑烷二酮，ⅹlⅰ)5-{4-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅱ)5-[4-(5-氯-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅲ)5-[4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅳ)5-[4-(5-羟基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅴ)5-[4-(5-乙氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅵ)5-[4-(5-异丙氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅶ)5-[4-(1-甲基二氢吲哚-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅷ)5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹlⅸ)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)，1)5-[4-(5-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，
lⅰ)5-[4-(1-苄基苯并咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，lⅱ)5-[4-(5-羟基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，lⅲ)5-[4-(5-乙酰氧基-1,4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，lⅳ)5-｛4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙酰基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，和lⅴ)5-[6-(2-氟苄氧基)-2-萘甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
更优选下列本发明式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可药用盐ⅰ)5-[4-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，ⅱ)5-[4-(6-乙酰基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅲ)5-[4-(6-乙氧基羰基氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅳ)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮(吡格列硐)，ⅴ)5-[(2-苄基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)甲基]噻唑烷-2,4-二酮(恩格列硐)，ⅵ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2,4-二酮(BRL-49653)，ⅶ)5-[4-[2-[[[1-[4-(2-吡啶基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)，ⅷ)4-[4-[2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-异噁唑烷二酮，ⅸ)5-{4-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，ⅹ)5-[4-(1-甲基二氢吲哚-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅰ)5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，
ⅹⅱ)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)，ⅹⅲ)5-[4-(5-羟基-1，4,6,7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮，ⅹⅳ)5-｛4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙酰基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮，和ⅹⅴ)5-[6-(2-氟苄氧基)-2-萘甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
最优选下列本发明式(Ⅰ)至(Ⅹ)化合物或其可药用盐ⅰ)5-[4-(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，ⅱ)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基｝-2,4-噻唑烷二酮(吡格列硐)，ⅲ)5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基｝噻唑烷-2,4-二酮(BRL-49653)，ⅳ)5-[4-[2-[[[1-[4-(2-吡啶基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物A)，和ⅴ)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物B)。完成本发明的最佳方式用于本发明的改进抗胰岛素性化合物可以多种形式给药。给药方式没有特别的限制，取决于制剂的各种类型、患者的年龄和性别及其它条件、疾病程度等。例如，化合物可以片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、乳液和胶囊形式经口服给药。另外，在注射情况下，化合物可单独进行静内给药或与常用的助溶液(如葡萄糖和氨基酸)混合给药；再者，化合物可单独地通过肌内、皮内、皮下或腹膜内给药。在栓剂情况下，化合物可通过直肠内给药。优选口服给药。
各种类型的这些制剂可根据常规方法，将常用于公知药物制剂领域中的已知辅剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂和包衣剂与本发明活性化合物混合制得。
当将本发明化合物压制成片剂时，可广泛地使用作为载体的本领域公知物质。实例包括赋形剂，如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，如无水淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、甘油单酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，如蔗糖、硬脂酸、可可脂和氢化油；吸收加速剂，如季铵碱和月桂基硫酸钠；湿润剂，如甘油和淀粉；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸；以及润滑剂，如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。另外，如果必要的话，片剂可通过在片上涂敷包衣层而制成，如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠衣片剂、膜包衣片剂、双层片剂或多层片剂。
当将本发明化合物压制成丸剂时，可广泛地使用作为载体的本领域公知物质。实例包括赋形剂，如乳糖、蔗糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂，如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇；以及崩解剂，如昆布糖琼脂。
当将本发明化合物压制成栓剂时，可广泛地使用作为载体的本领域公知物质。实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶和半合成甘油酯。
在将本发明化合物制备成注射剂的情况下，优选溶液和悬浮液为无菌且与血液等渗。当将本发明化合物制备成这类溶液、乳液和悬浮液时，可使用本领域常用的物质。实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化异硬脂基醇、聚氧化异硬脂基醇和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。顺便地，在这种情况下，药物制剂中可包含制备等渗乳液的足够量NaCl、葡萄糖或甘油酯。另外，也可加入常规的溶解度改进剂、缓冲液和安慰剂。
进一步地，如果必要的话，可包含着色剂、保存剂、香料、矫味剂、甜味剂和其它药物。
上述药物制剂中所包含的活性成分量没有特别的限制，可在很宽的范围内选择，其含量可适当地为全部组合物重量的1至70％，优选1至30％。
此外，自身免疫疾病包括系统性自身免疫疾病和器官特异性自身免疫疾病。所述系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合症、系统性睑硬结、混合结缔组织疾病和皮肤性肌炎；所述器官特异性自身免疫疾病包括桥本氏疾病、原发性粘液水肿、甲状腺毒症、恶性贫血、溃疡性结肠炎、自免疫萎缩性胃炎、自发性阿狭森氏疾病、雄性不育症、古德帕斯彻氏综合症、急性进行性肾小球性肾炎、重症肌无力、多发性肌炎、寻常性天疱疮、大疱性天疱疮、交感性眼炎、多发性硬化症、自免疫溶血性贫血、自发性血小板减少紫癜、后壁心肌梗塞综合症、风湿热、类狼疮性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、贝切特氏综合症和CREST氏综合症。
在本发明中，改进抗胰岛素性的化合物的剂量将取决于疾病症状、患者年龄、给药方法等。例如在口服给药情况下，对于成年人而言，需要服用化合物每日剂量的低限为0.1mg(优选1mg)，高限为1000mg(优选500mg)，分一至数次给药。在静内给药情况下，对于成年人而言，根据疾病的症状，需要服用化合物每日剂量的低限为0.01mg(优选0.1mg)，高限为500mg(优选200mg)，分一至数次给药。
本发明将通过下列实施例、试验实施例和制剂得到更详细的描述。实施例实施例1对淋巴细胞侵袭的抑制作用经腹膜内对5天至8-周龄DBA/2小鼠给用40mg/kg链脲霉素引起对胰岛β细胞的自身免疫。通过在F2粉状饲料中混合的方法，从使用链脲霉素第一天起以0.2％浓度经口给用Troglitazone 38天，其中在第一天给用链脲霉素(240mg/kg/天)。对照组小鼠在相同时期内仅喂粉状饲料。
分别在开始给用链脲霉素之前、给药期间和给药最后一天，从尾巴静脉中采集血样。离心分离血样，利用葡萄糖分析仪(Sino-TestCo.,Ltd.)测定采集血浆中的葡萄糖水平，结果示于
图1。在该图中，纵轴表示葡萄糖水平(mg/dl)，横轴表示时间(天)。
值为平均值±SE***相对于对照组，p＜0.001，**相对于对照组，p＜0.01，*相对于对照组，p＜0.05在给药曲格列酮最后一天测定葡萄糖水平之后处死用于研究的小鼠。切除每个动物的胰腺，利用bouian溶液固定。由胰腺制备薄组织切片，利用光学显微镜观察淋巴细胞侵袭胰岛细胞的程度。将相对于胰岛细胞总数的显示淋巴细胞侵袭的胰岛细胞数量的百分数(％)计算成淋巴细胞侵袭的程度。另外，淋巴细胞侵袭的程度可分为0至40％或40至60％。分在各个范围内的小鼠数量在表1中表示成了曲格列酮给药组和对照组中的相对于小鼠总数的百分数(％)。表1淋巴细胞侵袭程度研究组 0至40％ 40至60％对照组 37.562.5曲格列酮给药组 100 0
如上述表1所示，在对照组中，当淋巴细胞侵入到胰岛细胞中的程度达到40至60％时，小鼠数量为62.5％；与此相反，在曲格列酮组中，所有小鼠中淋巴细胞侵入到胰岛细胞中的程度为40％或更小。据此结果，曲格列酮可抑制淋巴细胞向靶细胞中的侵入。
另外，基于上述图1和表1，可以看出曲格列酮可抑制淋巴细胞向靶细胞中的侵入，也能抑制自身免疫疾病的发作。
实施例2对由估剂性关节炎引起的骨破坏的抑制作用根据类似于Winder等人(Arthritis Rheum.,vol.12,p.472,1969)的方法，测定抑制作用。利用每组5只Lewis大鼠(雌性，8-10周龄，体重160-200g，日本Charles River)，向每只大鼠右后爪中经皮内注射100μg/0.05ml/爪估剂(热灭活的丁酸分枝杆菌)，从而引入关节炎。通过在粉状饲料中混合的方法，分别经口对大鼠给用0.2％曲格列酮、0.05％吡格列硐和0.005％BRL-49653 20天，其中以注射辅药的那一天为第0天。对照组大鼠在相同时期内仅喂入粉状饲料。在第21天处死大鼠。在切除右后爪(注射爪)后，利用柔和X射线照射，观察并记录骨破坏的状态。通过评估，将骨破坏划分成5个等级分0、1、2、3和4，指定没有骨破坏(正常)时为0分，分值依据关节破坏、骨破坏、变形和骨赘形成而增加。这类骨疾病最坏的状态指定为4分。在两个位置评价骨疾病，即跟骨和由眼睑软骨延伸至跖骨的位置。由此，每个动物的分值由两个位置的总分计算而得，最高分值为8分。
结果示于表2。表2研究组骨破坏计分(分) 骨破坏抑制率(％)对照组7.4±0.4曲格列酮给药组5.4±0.2* 27.0吡格列硐给药组4.4±1.0 40.5BRL-49653给药组 4.8±1.2 35.1*相对于对照组，p＜0.05
正如表2所清楚地看出，与对照组相比，曲格列酮给药组显示出了显著的骨破坏抑制。吡格列硐和BRL-49653给药组也显示出了骨破坏抑制。
实施例3对淋巴细胞侵袭的抑制作用经腹膜内对5天至8-周龄DBA/2小鼠给用40mg/kg链脲霉素引起对胰岛β细胞的自身免疫。通过在F2粉状饲料中混合的方法，第一天给用链脲霉素起以0.2％浓度(236mg/kg/天)经口给用Pioglitazone 38天。对照组小鼠在相同时期内仅喂入粉状饲料。
分别在开始给用链脲霉素之前、给药期间和给药最后一天，从尾巴静脉中采集血样。离心分离血样，得到血浆。利用葡萄糖分析仪(Sino-Test Co.,Ltd.)测定采集血浆中的葡萄糖水平，结果示于图2。在该图中，纵轴表示葡萄糖水平(mg/dl)，横轴表示时间(天)。
平均值±SE处理STZ 40mg/kg/天，i.p.(-4～0天)***相对于对照组，p＜0.001，**相对于对照组，p＜0.01
在给药吡格列硐最后一天测定葡萄糖水平之后处死用于研究的小鼠。切除每个动物的胰腺，利用bouian溶液固定。由胰腺制备薄组织切片，利用光学显微镜观察淋巴细胞侵袭胰岛细胞的程度。将相对于胰岛细胞总数的显示淋巴细胞侵袭的胰岛细胞数量的百分数(％)计算成淋巴细胞侵袭的程度。另外，淋巴细胞侵袭的程度可分为0至40％或40至60％。分在各个范围内的小鼠数量在表3中表示成了吡格列硐给药组和对照组中的相对于小鼠总数的百分数(％)。表3淋巴细胞侵袭程度研究组 0至40％ 40至60％对照组 37.5 62.5吡格列硐给药组 100 0如上述表3所示，在对照组中，当淋巴细胞侵入到胰岛细胞中的程度达到40至60％时，小鼠数量为62.5％；与此相反，在吡格列硐组中，所有小鼠中淋巴细胞侵入到胰岛细胞中的程度为40％或更小。据此结果，吡格列硐可抑制淋巴细胞向靶细胞中的侵入。
另外，基于上述图2和表3，可以看出吡格列硐可抑制淋巴细胞向靶细胞中的侵入，也能抑制自身免疫疾病的发作。
实施例4对淋巴细胞侵袭的抑制作用经腹膜内对5天至8-周龄DBA/2小鼠给用40mg/kg链脲霉素引起对胰岛β细胞的自身免疫。通过在F2粉状饲料中混合的方法，从使用链脲霉素第一天起以0.1％浓度(BRL-49653:125mg/kg/天，化合物A:94mg/kg/天)分别经口给用BRL-49653和化合物A31天。对照组小鼠在相同时期内仅喂入粉状饲料。
分别在开始给用链脲霉素之前、给药期间和给药最后一天，从尾巴静脉中采集血样。离心分离血样，得到血浆。利用葡萄糖分析仪(Sinotest)测定采集血浆中的葡萄糖水平，结果示于图3。在该图中，纵轴表示葡萄糖水平(mg/dl)，横轴表示时间(天)。
平均值±SE处理STZ 40mg/kg/天，i.p.(-4～0天)***相对于对照组，p＜0.001，**相对于对照组，p＜0.01在给药最后一天测定葡萄糖水平之后处死用于实验的小鼠。切除每个动物的胰腺，利用bouian溶液固定。由胰腺制备薄组织切片，利用光学显微镜观察淋巴细胞侵袭胰岛细胞的程度。将相对于胰岛细胞总数的显示淋巴细胞侵袭的胰岛细胞数量的百分数(％)计算成淋巴细胞侵袭的程度。另外，淋巴细胞侵袭的程度可分为0至40％或40至60％。分在各个范围内的小鼠数量在表4中表示成了BRL-49653或化合物A给药组和对照组中的相对于小鼠总数的百分数(％)。表4淋巴细胞侵袭程度研究组0至40％ 40至60％对照组 55.6 44.4BRL-49653给药组 1000化合物A 1000
如上述表4所示，在对照组中，当淋巴细胞侵入到胰岛细胞中的程度达到40至60％时，小鼠数量为44.4％；与此相反，在BRL-49653或化合物A组中，所有小鼠中淋巴细胞侵入到胰岛细胞中的程度为40％或更小。据此结果，BRL-49653和化合物A可抑制淋巴细胞向靶细胞中的侵入。
另外，基于上述图3和表4，可以看出BRL-49653和化合物A可抑制淋巴细胞向靶细胞中的侵入，也能抑制自身免疫疾病的发作。
实施例5对由佐剂性关节炎引起的骨破坏的抑制作用根据类似于Winder等人(Arthritis Rheum.,vol.12,p.472,1969)的方法，测定抑制作用。利用每组5只Lewis大鼠(雌性，8-10周龄，体重160-200g，日本Charles River)，向每只大鼠右后爪足底中经皮内注射100μg/0.05ml/爪佐剂(热灭活丁酸分枝杆菌)，从而引入关节炎。通过在粉状饲料中混合的方法，分别经口对大鼠给用0.1％化合物A和0.1％化合物B20天，其中以注射佐剂的那一天为第0天。对照组大鼠在相同时期内仅喂入粉状饲料。在第21天处死大鼠。在切除右后爪(注射爪)后，利用柔和X射线照射，观察并记录骨破坏的状态。通过评估，将骨破坏划分成5个等级分0、1、2、3和4，指定没有骨破坏(正常)时为0分，分值依据关节破坏、骨破坏、变形和骨赘形成而增加。这类骨疾病最坏的状态指定为4分。在两个位置评价骨疾病，即跟骨和由眼睑软骨延伸至跖骨的位置。由此，每个动物的分值由两个位置的总分计算而得，最高分值为8分。
结果示于表5。表5研究组 骨破坏计分(分) 骨破坏抑制率(％)对照组 8.0±0.0化合物A给药组6.6±0.7 17.5化合物B给药组6.6±0.8 17.5正如表5所清楚地看出，与对照组(Wilcoxon试验)相比，化合物A和化合物B给药组显示出了显著的骨破坏抑制。
试验实施例1急性毒性根据常规方法测定急性毒性。换句话说，对三只ddY小鼠(雄生)口服给用曲格列酮300mg/kg后观察动物5天。在此时间内，所有的动物均生存下来。对例证性化合物2、3、4和10进行类似的急性毒性实验结果表明，口服这些化合物的所有急性毒性均被确定为300mg/kg或更大。制剂实施例含有本发明改进抗胰岛素性物质或其可药用盐作为活性成分的制剂可通过如下述方法制得。
制剂实施例1粉剂将5g曲格列酮、895g乳糖和100g玉米淀粉在掺合器中混合，得到粉剂。
制剂实施例2颗粒剂混合5g曲格列酮、865g乳糖和100g低级取代羟丙基纤维素，再加入300g 10％羟丙基纤维素水溶液，捏制。然后挤出混合物，利用成粒机制成颗粒，再干燥得到颗粒剂。
制剂实施例3 胶囊剂利用V形混合器，将5g曲格列酮、115g乳糖、58g玉米淀粉和2g硬脂酸镁混合，然后将180mg混合物装填入3号胶囊中，得到胶囊剂。
制剂实施例4片剂在掺合器中混合5g曲格列酮、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁，利用制片机制成片，得到片剂。
制剂实施例5粉剂将5g吡格列硐、895g乳糖和100g玉米淀粉在掺合器中混合，得到粉剂。
制剂实施例6颗粒剂混合5g BRL-49653、865g乳糖和100g低级取代羟丙基纤维素，再加入300g 10％羟丙基纤维素水溶液，捏制。然后挤出混合物，利用成粒机制成颗粒，再干燥得到颗粒剂。
制剂实施例7胶囊剂利用V形混合器，将5g化合物A、115g乳糖、58g玉米淀粉和2g硬脂酸镁混合，然后将180mg混合物装填入3号胶囊中，得到胶囊剂。
制剂实施例8片剂在掺合器中混合5g化合物A、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁，利用制片机制成片，得到片剂。工业适用性本发明改进抗胰岛素性化合物可用作自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的预防或治疗剂。
权利要求
1．自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，包含作为活性成分的改进抗胰岛素性的化合物。
2．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物选自噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物，异噁唑烷二酮化合物和噁二唑烷二酮化合物。
3．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物选自噻唑烷二酮化合物。
4．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅰ)化合物或其可药用盐
其中R1a和R2a可相同或不同，各自表示氢原子或C1-C5烷基，R3a表示氢原子、C1-C6脂族酰基、C6-C8环烷基羰基、带有取代基(取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基、卤原子或氨基、氨基、一-C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基或硝基)的苯甲酰基或萘甲酰基、含1至3个选自氮、氧或硫杂原子的4-至7-元杂环酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、被至少一个卤原子取代的苯乙酰基、或苯丙酰基肉桂酰基、C2-C7烷氧羰基或苄氧基羰基，R4a和R5a相同或不同，各自表示氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或R4a和R5a一起表示C1-C4亚烷基二氧基基团，Ya和Za相同或不同，各自表示氧原子或亚氨基，和na为1至3的整数。
5．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅱ)化合物或其可药用盐
6．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅲ)化合物或其可药用盐
其中间断线为单键或非键，nc为0、1或2,Xc为O、S、S=O或S(=O)(=O),Rc为H、CH3或C2H5,R1c独立地为H、C5-C7环烷基、C6-C8甲基环烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、萘基、对-联苯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、C6H4W2c[其中W2c为H、OH、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基]或alk-W1c[其中alk为C1-C6亚烷基、1,1-亚乙基或异亚丙基，W1c为H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、萘基、C5-C7环烷基或C6H4W2c],R2c为H或CH3,R3c为H、C1-C6烷基、C6H4W2c或苄基，R4c为H，在R1c和R2c结合在一起的情况下，它们形成C4-C6亚烷基，R3c和R4c各自为H，在R3c和R4c结合在一起的情况下，它们形成C4-C6亚烷基，R1c和R2c各自为H。在R2c和R3c结合在一起的情况下，它们形成C3-C4亚烷基，R1c和R4c各自为H。
7．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅳ)化合物或其可药用盐
其中A1d表示任意取代的芳族杂环基团，R1d表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可取代或未取代)或任意取代的芳基；R2d和R3d各自表示氢原子或R2d和R3d结合在一起形成键；A2d表示取代基总数小于5个的苯环；和nd为整数2至6。
8．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅴ)化合物或其可药用盐
其中R1e表示氢原子或含1至6个碳原子的直链或支链烷基，R2e表示含2至6个碳原子的直链或支链亚烷基，R3e表示氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、卤原子、硝基、氨基、含1至4个碳原子的直链或支链单-烷氨基、其中烷基部分相同或不同且各自具有1至4个碳原子的直链或支链二烷氨基、含6至10个碳原子的芳基或含7至12个碳原子的芳烷基，Xe表示带有1至3个取代基α的含6至10个碳原子的芳基或带有1至3个取代基α的芳族杂环基团，取代基α表示(ⅰ)含1至6个碳原子的直链或支链烷基，(ⅱ)含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)含1至4个碳原子的直链或支链酰氧基，(ⅴ)含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，(ⅵ)含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，(ⅶ)含7至12个碳原子的芳烷氧基，(ⅷ)含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，(ⅸ)含1至4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，(ⅹ)卤原子，(ⅹⅰ)硝基，(ⅹⅱ)氨基，(ⅹⅲ)含1至4个碳原子的直链或支链单-烷氨基，(ⅹⅳ)其中烷基部分相同或不同且各自含1至4个碳原子的直链或支链二烷氨基，(ⅹⅴ)含7至12个碳原子的芳烷基，(ⅹⅵ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基，(ⅹⅶ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳氧基，(ⅹⅷ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳硫基，(ⅹⅸ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基磺酰基，(ⅹⅹ)可带有取代基β的含6至10个碳原子的芳基磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，(ⅹⅹⅰ)芳族杂环基，(ⅹⅹⅱ)芳族杂环氧基，(ⅹⅹⅲ)芳族杂环硫基，(ⅹⅹⅳ)芳族杂环磺酰基，或(ⅹⅹⅴ)芳族杂环磺酰基氨基(氨基部分的氮原子可被含1至6个碳原子的直链或支链烷基取代)，取代基β表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基，含1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，卤原子或含1至4个碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，Ye表示氧原子、硫原子或基团＞N-R4e(其中R4e表示氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基或含1至8个碳原子的直链或支链酰基)，和Ze表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基，2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基或3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基。
9．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅵ)化合物或其可药用盐
其中Rf表示任意取代的芳烃基团，任意取代的环脂烃基团，任意取代的杂环基团，任意取代的稠合杂环基团或下式基团
其中R1f表示任意取代的芳烃基团、任意取代的环脂烃基团、任意取代的杂环基团或任意取代的稠合杂环基团，R2f和R3f可相同或不同且各自独立地表示氢原子或低级烷基，以及Xf表示氧原子、硫原子或仲氨基，R4f表示氢原子或低级烷基，R5f表示低级烷基，及Pf和Qf各自表示氢原子或Pf和Qf结合在一起表示键。
10．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅶ)化合物或其可药用盐
其中Xg表示吲哚环基团、二氢吲哚环基团、氮杂吲哚环基团、氮杂二氢吲哚环基团、咪唑并吡啶环基团或咪唑并嘧啶环基团，且这些环基团可带有1至3个下述取代基部分(a)，Yg表示氧或硫原子，Zg表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羟脲甲基，Rg表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)或含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基，mg为1至5的整数，取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、带有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或带有取代基(c)含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基。
11．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅷ)化合物或其可药用盐
其中Xh表示苯并咪唑环且该环可带有1至5个下述取代基(a)，Yh表示氧或硫原子，Zh表示2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基，2,4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、3,5-二氧代噁唑烷-2-基甲基或N-羟脲甲基，Rh表示氢原子、含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子、羟基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)或含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基，mh为1至5的整数，取代基(a)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基、苄氧基、卤原子、羟基、乙酰氧基、苯硫基、含1至4个碳原子的直链或支链烷硫基、三氟甲基、硝基、带有取代基(b)的氨基(取代基(b)表示含1至8个碳原子的直链或支链烷基、含7至11个碳原子的直链或支链芳烷基、含6至10个碳原子的芳基、含1至11个碳原子的直链或支链的脂酰基、含8至12个碳原子的芳族-脂酰基或含7至11个碳原子的芳族酰基)、带有取代基(c)的含6至10个碳原子的芳基(取代基(c)表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基、带有1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、苯基、三氟甲基或带有取代基(b)的氨基)或含7至11个碳原子的可带有取代基(c)直链或支链芳烷基。
12．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅸ)化合物或其可药用盐
其中间断线表示键或非键，Vi为-CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-或S，Wi为CH2、CHOH、CO、C=NORi或CH=CH，Xi为S、O、NR1i、-CH=N-或-N=CH-，Yi为CH或N，Zi为氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、三氟甲基和(C1-C3)烷氧基及氟、氯、或溴原子，其中取代基可相同或不同，Z1i为氢或(C1-C3)烷基，Ri和R1i各自独立地表示氢或甲基，和ni为1、2或3。
13．根据权利要求1的自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，其中改进抗胰岛素性化合物为式(Ⅹ)的萘的衍生物或其可药用盐
其中
-Xj-表示-O-或-S-，=Yj-表示=N-或=CR5j-，R1j、R2j、R3j、R4j和R5j各自独立地表示氢原子、卤原子、烷基、芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、氨基、烷氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、亚乙基二氧基甲基、甲酰基、氰基、硝基或三卤甲基，R6j表示氢原子、任意取代烷基或任意取代芳基，nj为0至3的整数，和间断线表示可为双键的键。
14．可通过抑制淋巴细胞侵袭作用治疗自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)的预防或治疗剂，包含作为活性成分的权利要求1至13任一项的改进抗胰岛素性化合物。
15．系统性自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，包含作为活性成分的权利要求1至13任一项的改进抗胰岛素性化合物。
16．器官特异性自身免疫疾病(Ⅰ型糖尿病除外)预防或治疗剂，包含作为活性成分的权利要求1至13任一项的改进抗胰岛素性化合物。
17．慢性类风湿性关节炎预防或治疗剂，包含作为活性成分的权利要求1至13任一项的改进抗胰岛素性化合物。
18．青少年类风湿性关节炎预防或治疗剂，包含作为活性成分的权利要求1至13任一项的改进抗胰岛素性化合物。
19．系统性红斑狼疮预防或治疗剂，包含作为活性成分的权利要求1至13任一项的改进抗胰岛素性化合物。
20．桥本氏疾病预防或治疗剂，包含作为活性成分的权利要求1至13任一项的改进抗胰岛素性化合物。
全文摘要
本发明涉及Ⅰ型糖尿病除外的自身免疫疾病预防或治疗剂,包含作为活性成分的抗胰岛素性改进物质。
文档编号C07D413/12GK1226833SQ97196912
公开日1999年8月25日 申请日期1997年5月29日 优先权日1996年5月31日
发明者藤原俊彦, 蔵方慎一, 藤田岳, 细川常通, 福重润一郎, 掘越大能 申请人:三共株式会社